Uso do GH em baixos normais Prós e contras.

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1 Uso do GH em baixos normais Prós e contras. ENDOCRINOLOGIA & METABOLOGIA FCMSCSP Santa Casa - SP Osmar Monte

2 Crescimento normal genes crescimento ambiente previsão estatura da estatura final (?) final (?) hormônios receptores eventos pós-r outros (?) nutrição saúde outros (?)

3 Crescimento normal Previsão da estatura final é válida? Falhas metodológicas Por que prever a estatura final? Necessidade do médico Necessidade dos pais Será que o tratamento está sendo eficaz? Qual será a estatura final do meu filho?

4 Crescimento normal Estatura normal = dado estatístico - 2DP + 2DP 95% população normal < - 2DP > + 2DP 2,5% = normais Baixa estatura Alta estatura

5 Crescimento normal desvio padrão Percentis p2,5 p16,7 média p83,5 p97,5 Percentis D P -1, ,96 D P

6 Crescimento normal percentis sou mais alta que 10 p 10? sou mais baixa que 90

7 Crescimento normal Z = n o DP abaixo da média e s t a t u r a Z = est. atual - est. média desvio padrão da IC + 2,5 DP X - 2,5 DP Z entre -2 e - 3 DP 80% são normais Z abaixo de - 3 DP 30 a 40% são normais idade cronológica

8 Crescimento normal e s t a t u r a estatura alvo p pai p mãe 5 cm 5 cm IC (est. pai ) + ( est. mãe + 13 cm) ( est. mãe ) + ( est. pai - 13 cm ) THh = THm = 2 2

9 Baixa estatura Ansiedade dos pais? Estatura dos pais. Ansiedade da criança? Idade comparação. Estatura problemas? Estatura problemas? Emocionais Profissionais Emocionais Profissionais

10 Baixa estatura Queixa de baixa estatura Doença sistêmica? Cromossomopatia? Hipotireoidismo? Eixo GH/IGF1 Teste secreção de GH Medida IGF1 DGH / não DGH

11 Baixa estatura DGH 10% origem orgânica 90% origem idiopática Não DGH Crianças sem outros diagnósticos Baixa estatura idiopática

12 Baixa estatura DGH idiopática X Baixa estatura idiopática Teste de secreção de GH Valor de corte = 10ng/mL Valor de corte = 5ng/mL Valor > 5ng/mL < 10 ng/ml? Baixa estatura idiopática

13 Baixa estatura Limites aos testes de estímulo Responde ao estímulo secreção endógena Valor > 5ng/mL < 10 ng/ml? Baixa estatura idiopática

14 Baixa estatura Sexo/idade dependente Intervalo normal largo Medida da IGF1 DGH idiopática X BE idiopática IGF1 secreção GH ação GH 50% IGF1

15 Baixa estatura GH GH - secreção R GH BEI IGF1 N GH IGF1 GH IGF1 N DGH GH IGF1 GH - sensibilidade (?)

16 Baixa estatura Grupo heterogêneo GH - secreção R GH N Resposta terapêutica variada. BEI DGH GH IGF1 GH - sensibilidade (?)

17 BEI aspectos moleculares Teste secreção (?) GH - secreção R GH BEI N Mutação secretagogo Teste secreção DGH GH - sensibilidade Pantel J et al J Clin Invest 2006;116:760-8

18 BEI aspectos moleculares Teste secreção (?) GH - secreção R GH N GH bioinativo BEI DGH GH - sensibilidade Besson A et al JCEM 2005;90(5):2493-9

19 BEI aspectos moleculares Mutações cascata sinalização GH GH - secreção R GH N R-GH BEI DGH GH - sensibilidade Tiulpakov A et al JCEM 2005;90:542-7

20 BEI aspectos moleculares Mutações cascata sinalização GH GH - secreção R GH N Via efetora do R-GH (Stat-5b) BEI DGH GH - sensibilidade Kofoed EM et al N Engl J Med 2003;349:

21 BEI aspectos moleculares Mutações cascata sinalização GH GH - secreção R GH N Mutação gene IGF1 BEI DGH GH - sensibilidade Woods HA et al N Engl J Med 1996;335:1363-7

22 BEI aspectos moleculares Mutações cascata sinalização GH GH - secreção R GH N Mutação R-IGF1 BEI DGH GH - sensibilidade Abuzzab MJ et al N Engl J Med 2003;349:

23 BEI aspectos moleculares Mutações cascata sinalização GH Mutação secretagogo GH bioinativo GH - secreção R GH BEI N R-GH Via efetora do R-GH (Stat-5b) Mutação gene IGF1 Mutação R-IGF1 DGH GH - sensibilidade IGF1 Cohen P Horm Res 2006;65(suppl 1):3-8

24 BEI aspectos moleculares IGF1 = normal GH - secreção R GH N Mutação e Haploinsuficência Gene SHOX BEI DGH GH - sensibilidade Rappold GA et al JCEM 2002;87:1402-6

25 BEI aspectos moleculares < 2% BEI pelo diagnóstico clínico GH - secreção R GH BEI N DGH Defeito molecular demonstrável (SHOX mais comum) Combinação de polimorfismos vários genes que regulam o crescimento GH - sensibilidade Rappold GA et al JCEM 2002;87:1402-6

26 Baixa estatura idiopática Única modalidade terapêutica = GH Outros agentes Retardar maturação óssea IGF1 Análogos do GnRH Insensibilidade ao GH Inibidor da aromatase Deficiência de GH

27 Baixa estatura idiopática Única modalidade terapêutica = GH Resposta terapêutica? GH - secreção R GH C BEI A N A B > > C B DGH Terapêutica individualizada? GH - sensibilidade Otimização da dose?

28 Baixa estatura idiopática Única modalidade terapêutica = GH Resposta terapêutica? GH - secreção R GH BEI N Teste geração IGF1 Painel diagnóstico genético eixo GH/IGF1 DGH Paradigma avaliação resposta terapêutica GH - sensibilidade Park P et al Growth Horm IGF1 Res 2005;15(suppl A):S13-20

29 Baixa estatura idiopática Única modalidade terapêutica = GH Dose de GH? X Valor da IGF1? Correlação positiva significante Alteração do DP do crescimento Valor da IGF1 Independente da dose do GH Alvo? Cohen P et al JCEM 2002;87(1):90-8

30 Baixa estatura idiopática Idade média=7,53 anos n=170 DGH e BEI (pré-púberes) 24 meses de tratamento DP médio altura= -2,64 IGF1 (-3,56DP da média) Dose de GH = 40 mg/kg/dia (início) IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional 20% ajuste por DP até alvo 40 mg/kg/dia Cohen P et al JCEM Epub March 13, 2007

31 Baixa estatura idiopática IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional Pré-TT DP= -2,67 Pós-TT DP= -1,09 ± ½ DP IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional 1,08 DP 1,58 DP 1,00 DP Cohen P et al JCEM Epub March 13, 2007

32 Baixa estatura idiopática IGF1 = média (0DP) IGF1 = LSN (+2DP) Grupo convencional Dose média 33 µg/kg/dia Dose média 110 µg/kg/dia B E I Dose média 40 µg/kg/dia Dose calculada (algoritmo) Dose calculada (kg/dia) Dose calculada (valor IGF1) Dose calculada (VC)

33 Baixa estatura idiopática Variabilidade do GH Variabilidade da sensibilidade à IGF1 Dose inicial Absorção Distribuição Metabolismo Excreção Ação VC Estatura adulto Dose ajustada por kg Dose ajustada valor IGF1 Dose ajustada VC Cohen P Highlights 2007;15(1):14-19

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35 Baixa estatura idiopática Prós? X Contras? Sua definição não é aceita por unanimidade. Não existem testes laboratoriais de confirmação diagnóstica. Deve-se suspeitar desse problema em todas as crianças com crescimento subnormal ou inapropriado para o padrão familiar. Terapêutica nem sempre garante ganho de estatura pretendido.

36 Baixa estatura idiopática Prós Como grupo Resposta ao GH Alguns pacientes Sem resposta satisfatória Estudo dos polimorfismos (eixo GH/IGF1) Farmacogenética Ferramenta preditiva de resposta Risco/benefício Custo/efetividade Contras Cohen P Highlights 2007;15(1):14-19

37 Baixa estatura idiopática Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapy for Idiopathic Short Stature Joyce M. Lee, MD; Matthew M. Davis, MD, MAPP; Sarah J. Clark, MPH; Timothy P. Hofer, MD; Alex R. Kemper, MD, MPH, MS Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160:

38 Table 1. Base Case Scenario of the Hypothetical Cohort With Idiopathic Short Stature*

39 Table 2. Growth Assumptions for Sensitivity Analyses*

40 Table 3. Estimated Incremental Cost per Child and Incremental Growth per Child for the Base Case

41 Figure. Estimated incremental cost per inch of growth (dashed line) based on the drug price of growth hormone (GH). The solid line represents the current range of GH prices. To convert inches to centimeters, multiply by 2.54.

42 Table 4. Estimated Incremental Cost per Child, Incremental Growth per Child, and Cost per Inch for Deterministic Sensitivity Analyses

43 Table 5. Estimated Incremental Cost per Inch for Probabilistic Sensitivity Analyses

44 Baixa estatura idiopática Estimated Cost-effectiveness of Growth Hormone Therapy for Idiopathic Short Stature ± crianças com BEI elegíveis para tratamento. Custo ± U$.000/crianças = 40 bilhões de dólares Dúvidas: GH na BEI = tratamento médico ou encarecimento da terapia? Alguns autores: GH = medicação para estilo de vida (lifestyle drug) que melhora a qualidade de vida ao invés de aliviar doenças.

45 Baixa estatura Baixa estatura Parada do crescimento VC N D SS/SI N N A N IO N D D N N sintomas específicos /- +/- exames gerais de triagem + - causas mais comuns BEI RCC doenças sist. crôn. doenças endócr. displ. óssea doenças genéticas

46 ENDOCRINOLOGIA & METABOLOGIA Santa Casa - SP Obrigado Santa Casa de São Paulo Osmar Monte Carlos A Longui Luis Eduardo Calliari Cristiane Kochi Claudia DC Faria Renata Noronha Mauro Borghi