CONTROLE DA CALEMIA* 1

Transcrição

1 CONTROLE DA CALEMIA* 1 Introdução A concentração sérica de potássio (calemia) nem sempre reflete seu equilíbrio, mas é influenciada por fatores que alteram o balanço interno (como a distribuição do potássio através das membranas celulares entre os compartimentos intra e extracelular), assim como o balanço externo (como a ingesta e excreção de potássio). O ajuste efetivo dos balanços interno e externo em indivíduos normais em resposta à aporte ou perdas excessivas de potássio geralmente mantêm a calemia dentro de valores normais. Contudo, alterações na concentração de potássio podem ocorrer em uma grande variedade de circunstâncias clínicas e tem graves efeitos neuromusculares, principalmente devido a alterações no potencial de membrana. A interpretação correta da concentração sérica de potássio requer conhecimento de ingesta e fontes de perda excessiva possíveis, assim como o estado da função renal e equilíbrio ácidobásico. O elemento químico O potássio é o elemento químico representado pelo símbolo K, com número atômico 19, e massa atômica 39,0983. Foi inicialmente isolado da potassa. O potássio elementar é um metal alcalino maleável prateado-esbranquiçado que oxida rapidamente em contato com o ar e é altamente reativo com a água, gerando calor suficiente para incandescer o hidrogênio circulante. Este elemento ocorre na natureza como um sal iônico, encontrado dissolvido na água marinha, e como parte de diversos minerais. O potássio é um íon necessário para o funcionamento de todas as células vivas, e portanto, presente em todos os tecidos vegetais e animais. * Seminário apresentado pelo aluno FRANCISCO DE OLIVEIRA CONRADO na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de Professor responsável pela disciplina: Félix H. D. González.

2 Composição corporal O potássio é o principal cátion intracelular em mamíferos, enquanto que o sódio é o principal cátion extracelular. Normalmente, a concentração de sódio no fluido extracelular (FEC) é de aproximadamente 140 meq/l, e a concentração de potássio no ECF de 4 meq/l. Esta relação é inversa no fluido intracelular (FIC), na qual a concentração de sódio é de aproximadamente 10 meq/l e a de potássio 140 meq/l. Em estudos experimentais com em cães, valores de referência encontrados para as concentrações de sódio e potássio no músculo esquelético foram 8,4 a 13,7 e 139 a 142 meq/l, respectivamente. Figura 1. Esquema percentual das concentrações de potássio e sódio no meio intracelular. O conteúdo corporal total de potássio em humanos é de aproximadamente 50 a 55 meq/kg de peso corporal, e quase todo o potássio é prontamente intercambiável. Em um estúdo com depleção de potássio em cães, o valor de potássio intercambiável encontrado foi de 47,1 meq/kg de peso corporal. Quase 95% do potássio corporal está localizado no interior das células, sendo sua maior parte (de 60 a 75%) localizada no músculo. O conteúdo de potássio em cães e gatos normais é de aproximadamente 400 meq/kg. Os 5% restantes do potássio corporal estão localizados no FEC. A distribuição do potássio é associada com a remoção ativa de sódio do interior das células, mantida por uma bomba sódio-potássio dependente de energia (Na +, K + -ATPase) presente nas membranas celulares. 2

3 Importância no organismo O potássio é um elemento, e um eletrólito, essencial para o crescimento e manutenção corporal. Ele é necessário para a manutenção do equiíbrio hídrico entre as células e os fluídos corporais, e também desempenha papel fundamental na resposta nervosa a estímulos na contração muscular. Além disso, algumas enzimas celulares requerem potássio para que funcionem adequadamente, como a piruvato quinase, que transfere o grupo fosfato do fosfoenolpiruvado para o ATP, na fosforilação durante a glicólise. Como soluto, o potássio intracelular é crucial para a manutenção do volume celular normal. A concentração de potássio intracelular também é importante para o crescimento celular normal, já que é necessário para o funcionamento de enzimas responsáveis pela síntese de proteínas, ácidos nucléicos e glicogênio. Nos ruminantes, participa do sistema de tamponamento ruminal, favorecendo a proliferação de microorganismos ruminais, principalmente bactérias celulolíticas. A manutenção da concentração de potássio extracelular entre limites estreitos é crítica para evitar os efeitos deletérios e possivelmente fatais da hipercalemia na condução cardíaca. Em humanos, a concentração sérica de potássio é inversamente correlacionada com o déficit de potássio corporal total. Do mesmo modo, em cães com depleção de potássio induzida por restrição na dieta, o conteúdo de potássio muscular mostrou forte correlação com a sua concentração sérica. Durante a translocação do potássio entre o FEC e o FIC, contudo, a concentração sérica pode se alterar sem que haja mudança no conteúdo total de potássio corporal. Uma das mais importantes funções do potássio no organismo é seu papel na geração e manutenção do potencial de membrana celular. O potencial de membrana celular em repouso A relação normal entre as concentrações de potássio no FEC e no FIC é mantida por uma Sódio-Potássio-Adenosina-Trifosfatase (Na +, K + -ATPase) presente nas membranas celulares. Esta enzima bombeia íons sódio para fora e íons potássio para dentra da célula em uma proporção 3:2 Na/K, fazendo com que a concentração intracelular de potássios seja muito maior do que a extracelular. Como resultado, íons potássio difundem para fora da célula seguindo seu gradiente de concentração. Contudo, a membrana celular é impermeável para a maior parte dos ânions intracelulares (proteínas e fosfatos orgânicos, por exemplo). Portanto, desenvolve-se carga negativa no interior das células enquanto o potássio é difundido para o exterior, e cargas positivas se acumulam fora da célula. Consequentemente, uma diferença potencial é gerada através da membrana celular. 3

4 O sódio é o principal cátion extracelular, e ele penetra na célula de forma relativamente lenta seguindo os gradientes de concentração e elétrico, já que a permeabilidade da membrana para o potássio é cem vezes maior do que para o sódio. A difusão de íons potássio continua até que o FEC adquira carga positiva suficiente para impedir o efluxo de potássio. A proporção das concentrações de potássio intra e extracelular é o principal determinante do potencial de membrana celular em repouso. O potencial de ação de membrana O limiar do potencial de membrana celular é atingido quando a permeabilidade pelo sódio se eleva ao ponto em que o influxo de sódio excede a saída de potássio, mantendo um estado de despolarização e desenvolvendo um potencial de ação. A habilidade de células especializadas em desenvolver um potencial de ação é crucial para condução cardíaca normal, contração muscular, e transmissão do impulso nervoso. A excitabilidade de um tecido é determinada pela diferença entre os potenciais em repouso e o limiar de ação (quanto menor a diferença, maior a excitabilidade). Figura 2. Efeitos das variações da concentração de potássio no plasma sobre o potencial de membrana em repouso do músculo esquelétco. A hipercalemia faz com que o potencial de membrana se torne menos negativo, o que diminui a excitabilidade pela inativação dos canais rápidos de Na +. A hipocalemia hiperpolariza o potencial de membrana, reduzindo, assim, a excitabilidade. 4

5 A hipocalemia eleva o potencial em repouso e hiperpolariza a célula, enquanto a hipercalemia diminui o potencial de ação, tornando-o menos negativo, e inicialmente torna a célula hiperexcitável. Se o potencial de membrana de repouso diminuir pra níveis abaixo do limiar de ação, ocorre despolarização, não podendo ocorrer repolarização, e a célula deixa de ser excitável. A translocação do potássio entre os compartimentos corporais resulta em uma maior alteração na proporção entre as concentrações intra e extracelular do que alterações no conteúdo total de potássio no organismo. Participação no equilíbrio ácido-básico O efeito de alterações agudas no ph na translocação do potássio entre os compartimentos intra e extracelular é complexo. Em geral, a acidose é associada ao movimento de íons potássio do FIC para o FEC, e a alcalose do FEC para o FIC. Alguns estudos com animais, e observacionais em pacientes humanos, apontam para a previsão de que a acidose metabólica aguda possa estar associada com um aumento de 0,6 meq/l na concentração de potásio sérico para cada queda de 0,1 no ph. Contudo, estudos mais aprofundados demonstraram que as alterações na concentração sérica de potássio durante distúrbios ácido-básicos agudos eram bastante variáveis. As mudanças eram mais significativas durante a acidose mineral aguda. Em cães, o aumento na concentração sérica de potássio parece ser muito menor durante acidoses respiratórias do que após administração de ácidos minerais. Um aumento na calemia não parece ocorrer em acidoses metabólicas agudas causadas por ácidos orgânicos (ácido láctico e cetoácidos, por exemplo). A infusão aguda de ácido β-hidroxibutírico em cães normais causou um aumento na concentração de insulina no sangue portal venoso e hipocalemia, provavelmente como resultado do influxo de potássio para o interior das células. De modo contrário, a infusão aguda de ácido clorídrico levou a um aumento da concentração de glucagon e à hipercalemia. Em resumo, apenas espera-se alterações clinicamente relevantes na calemia quando ocorre acidose mineral. Muitos fatores provavelmente contribuem para as diferentes alterações que ocorrem na concentração sérica de potássio durante distúrbios acido-básicos agudos, incluindo ph sanguíneo e concentração de HCO - 3, natureza do ácido aniônico (mineral ou orgânico), osmolalidade, atividade hormonal (catecolaminas, insulina, glucagon, e aldosterona), e as funções excretória e metabólica dos rins e fígado. A hiperosmolalidade e a insuficiência de insulina são provavelmente as responsáveis pela hipercalemia observada em pacientes com diabetes cetoacidótica do que a acidose em si. A hipercalemia associada com acidose metabólica aguda induzida por ácidos minerais é transitória. Em um estudo sobre acidose metabólica aguda e crônica induzidas em cães pela 5

6 administração de HCl ou NH 4 Cl, ocorreu hipercalemia imediatamente após a infusão de HCl, mas hipocalemia só foi observada três a cinco dias após a administração de NH 4 Cl. A hipocalemia observada foi relacionada com excreção renal inadequada de potássio e um aumento na concentração plasmática de aldosterona. Achados similares foram descritos em ratos com acidose metabólica crônica induzida por NH 4 Cl. Apesar de déficit no conteúdo corporal total de potássio, ratos com acidose metabólica crônica não mantiveram a calemia adequadamente. Esse efeito pode ser causado por uma diminuição na filtração de HCO - 3, aumento na passagem distal de sódio, e aumento no fluxo tubular distal. O potássio nos eritrócitos A hipercalemia pode se desenvolver in vitro devido à hemólise ou armazenamento prolongado de amostras sanguíneas previamente à separação do soro ou plasma dos eritrócitos. O vazamento de potássio intraeritrocitário pode resultar em erros em algumas espécies nas quais sua concentração é elevada nessas células, tais como equinos, suínos e a maioria dos bovinos. Os eritrócitos de felinos e a maioria dos caninos apresentam alta concentração de sódio e relativamente pouco potássio. Hemólises discretas vão interferir muito pouco na concentração de potássio no soro ou plasma dessas espécies. Existem, contudo, polimorfismos no conteúdo de cátions intracelulares em certas raças de ovinos, bovinos e cães, que estão relacionados à atividade da Na +, K + -ATPase na membrana dos eritrócitos maduros. Como nos humanos, aquelas espécies que presentam altas concentrações intraeritrocitárias de potássio (fenótipo HK), tem uma Na +, K + -ATPase ativa que troca sódio intracelular por potássio extracelular mediante hidrólise do ATP. Outros animais apresentam fenótipo LK, com baixas concentrações de potássio nos eritrócitos, como algumas raças de ovinos, caprinos, búfalos e a maioria dos bovinos. Seus eritrócitos possuem baixa atividade da Na +, K + -ATPase e alta permeabilidade passiva para o potássio. Os eritrócitos de felinos, ferrets, e a maioria dos cães não possuem atividade da Na +, K + - ATPase, e apresentam concentrações de sódio e potássio semelhantes ao plasma. Estudos relataram que o fenótipo canino HK é herdado de modo autossômico recessivo e que pode ser controlado pelo mecanismo que regula o desaparecimento da Na +, K + -ATPase durante a maturação celular. Em algumas raças de cães japoneses, como Akitas e Shibas, o fenótipo HK foi encontrado em 10 de 13 raças ou populações. A população de cães Akitas mostrou uma prevalência de 26,3% de cães HK em um estudo. O grupo de cães HK encontrado resultou de cruzamentos entre pais ambos LK, ou ambos HK, ou entre LK e HK. Quando ambos os pais eram HK, todos 6

7 os filhotes apresentavam fenótipo HK. Os eritrócitos com alta concentração de potássio exibem características diferentes das células LK em vários aspectos, há um aumento do consumo de aminoácidos utilizando o gradiente de sódio, o que resulta em acúmulo anormal de aspartato, glutamato, glutamina e glutationa. Tabela 1. Valores de referência para concentrações de potássio sérico e intraeritrocitário nas diferentes espécies animais. Espécie Sódio (meq/l) Potássio (meq/l) Humanos Caninos LK Caninos HK Felinos Equinos Bovinos LK Bovinos HK Ovinos LK Ovinos HK Suínos (DiBartola & Morais, 2008) O volume das células HK é maior do que o das células LK e possuem maior tendência à hemólise devido ao estresse oxidativo ou osmótico, exibindo maior sensibilidade aos extratos de cebola e sulfetos aromáticos, mas não estão diretamente envolvidas com doenças graves. Além disso, as células HK podem apresentar diminuição de sua vida-média quando em comparação com eritrócitos LK. Homeostase O equilíbrio do potássio no organismo envolve regulação do balanço interno (distribuição entre os compartimentos intra e exracelular), assim como balanço externo (a relação entre entrada e saída de potássio do organismo). O balanço interno é influenciado pelas alterações no equilíbrio ácido-básico, glicemia e administração de insulina, exercício e liberação de catecolaminas. 7

8 Hipocalemia Hipercalemia Aldosterona Insulina Atividade α-adrenérgica Atividade β-adrenérgica Insulina Aldosterona Influxo celular de K + Influxo celular de K + Excreção renal e fecal de K + Excreção renal e fecal de K + Normocalemia Figura 3. Diagrama esquemático da homeostase do potássio. Os principais mecanismos para correção dediminuição ou elevação na calemia e suas formas de ação. Homeostase externa O equilíbrio externo do potássio é mantido pelo balanço entre excreção (principalmente através da urina) e ingestão pela dieta. Em animas normais, o potássio entra no corpo apenas através do trato gastrintestinal, e praticamente todo potássio ingerido é absorvido no estômago e intestino delgado. O transporte do potássio no intestino delgado se dá de forma passiva, enquanto que o transporte ativo (responsivo à aldosterona) ocorre no cólon. A secreção colônica do potássio pode representar função importante na homeostase extra-renal do potássio em algumas doenças, como na insuficiência renal crônica. O potássio derivado da dieta é quase que inteiramente absorvido no intestino delgado. A absorção através da mucosa intestinal ocorre seguindo um gradiente de concentação (alta concentração luminal para a baixa concentração no plasma). O fluido intestinal na região entre jejuno e íleo já apresenta concentração de potássio e proporção Na + /K + semelhante ao plasma. No íleo e no cólon, a taxa de absorção de Na + é muitas vezes maior do que a de K +, portanto, em condições normais, a proporção Na + /K + nas fezes é muito menor do que no plasma, aproximando-se de 1. O principal mecanismo de absorção do potássio é a difusão passiva paracelular, que ocorre em função do gradiente de concentração no lúmen intestinal. O potássio da dieta é concentrado por causa da absorção de outros nutrientes, eletrólitos e água, que ocorre desacompanhada da absoção ativa de potássio. Uma consequência clínica deste mecanismo absortivo é que a absorção de potássio é diretamente relacionada à absorção de água. 8

9 Figura 4. Representação esquemática da absorção do potássio por difusão simples através da via paracelular. A absorção de água na parte proximal do intestino aumenta a concentração de potássio no intestino distal, criando um gradiente favorável à difusão de potássio. A água (círculos pretos), removida na parte superior do intestino resulta em um aumento relativo no número de íons potássio na parte inferior. O potássio derivado da dieta e de lise celular endógena, é removido do corpo principalmente pelos rins e, em uma menor quantidade, pelo trato gastrintestinal. Em equilíbrio, 90 a 95% do potássio é excretado na urina e 5 a 10% nas fezes. Ocorre adaptação quando há ingestão excessiva crônica de potássio, para que o animal fique protegido de hipercalemia que possa ocorrer quando há elevação aguda na sua concentração. Este efeito resulta de um incremento na excreção renal e colônica, assim como na absorção de potássio pelo fígado e pelo músculo, mediada pelos efeitos da insulina e das catecolaminas. A deprivação de potássio está associada com diminuição da secreção de aldosterona, supressão da secreção de potássio no néfron distal, e aumento na reabsorção de potássio nos ductos coletores medulares internos. A concentração de potássio no músculo esquelético diminui, mas as concentraçãos no cérebro e coração são minimamente afetadas durante a depleção do potássio. O cólon se adapta à deprivação de potássio diminuindo a sua secreção. Como o potássio está presente em concentrações relativamente altas na maioria das dietas animais a deficiência estritamente dietética deste mineral não é comum. Contudo, fatores dietéticos já foram associados à hipocalemia em felinos hospitalizados, particularmente quando associados com enfermidades ligadas à aumento da perda de potássio. Herbívoros, como os equinos, quando recebem dieta de forragem exclusivamente, ingerem cerca de 3500 meq de potássio diariamente. Esses animais são altamente adaptados à excreção de altas concentrações de potássio. Contudo, a compensação renal para dietas deficientes em potássio não é eficiente, e a conservação renal de potássio pode ser adiada por diversos dias quando animais param de 9

10 receber dietas ricas em potássio subitamente ou desenvolvem anorexia. Bovinos alimentados com pastagens de inverno, contendo baixas concentrações de potássio, promovem reaproveitamento de potássio endógeno presente, principalmente, na saliva e no suco gástrico. Homeostase interna O equilíbrio interno do potássio é mantido através da translocação entre o FEC e o FIC. Mais da metade de um aporte excessivo agudo de potássio aparece na urina dentro das primeiras 4 a 6 horas, e a translocação do potássio do meio extracelular para o intracelular é crucial na prevenção da possível fatal hipercalemia até que os rins tenham tempo suficiente para excretar o restante do potássio. A secreção endógena de insulina e a estimulação de receptores β 2 -adrenérgicos pela adrenalina promovem influxo celular de potássio no fígado e no músculo, através do aumento da atividade da Na +, K + -ATPase de membrana. O efeito principal desses hormônios é facilitar a distribuição de um aporte agudo de potássio e não mediar pequenos ajustes na sua concentração sérica. As catecolaminas afetam a distribuição de K + através das membranas celulares, pela ativação de receptores adrenérgicos α e β 2. A estimulação de receptores α libera potássio das células, especialmente do fígado, ao passo que a estimulação de receptores β 2 causa a captação de potásio pelas células. A insulina também estimula a captação de potássio pelas células. A importância desse hormônio na estimulação do K + é observado em duas situações, quando a elevação da calemia após refeição rica em potássio, que é maior em indivíduos com diabetes melito, e em quando é administrada clinicamente para correção de hipercalemias (a insulina é o hormônio mais importante no deslocamento do potássio para o interior das células após ingestão). A concentração extracelular do potássio tem função importante na translocação já que o seu influxo é facilitado pela diferença no gradiente de concentração químico resultante da adição de potássio ao FEC. A fração de um aporte agudo de potássio recebida pelo corpo é elevada durante depleção crônica e diminuída quando o conteúdo total de potássio é excessivo. Resumindo, qualquer alteração na concentração sérica de potássio deve ocorrer obrigatoriamente em função da ingesta, distribuição ou excreção. Pseudohipocalemia pode ocorrer em pacientes com leucemia mielocítica crônica que apresentem leucometria maior do que 10 5 /µl, quando a amostra é mantida em temperatura ambiente antes do processamento, devido ao influxo de potássio sérico para os leucócitos anormais da amostra. Pseudohipercalemia pode ocorrer em pacientes que apresentem contagem absoluta de plaquetas maior do que /µL, devido à liberação de potássio das plaquetas 10

11 durante a coagulação. Nesses casos, a concentração de potássio no plasma (sangue não coagulado) é normal, em oposição à concentração no soro. A osmolalidade do plasma também influencia a distribuição de potássio através das membranas celulares. Um aumento na osmolalidade do FEC intensifica a liberação de potássio pelas células, elevando sua concentração no compartimento extracelular. A calemia pode aumentar de 0,4 a 0,8 meq/l para uma elevação de 10 mosm/kg H 2 0 na osmolalidade do plasma, em humanos. A hiposmolalidade tem ação oposta. As alterações na calemia, associadas a mudanças na osmolalidade, estão relacionadas com mudanças no volume celular. Por exemplo, à medida que a osmolalidade do plasma aumenta, a água sairá das células, por causa do gradiente osmótico, através da membrana plasmática. Haverá efluxo de água até que a osmolalidade intracelular se iguale à do FEC. Essa perda de água encolhe a célula e faz com que a concentração intracelular se eleve. Essa elevação fornece força propulsora para que o potássio saia da célula, aumentando a calemia. Metabolismo renal do potássio Os rins são os principais reguladores da calemia. O potássio é filtrado no glomérulo, e aproximadamente 70% do volume filtrado é reabsorvido isosmoticamente com água e sódio no túbulo proximal. Dez a vinte por cento adicionais são reabsorvidos no ramo ascendente da alça de Henle. Por fim, outros 10 a 20% do volume filtrado passam ao néfron distal, onde ocorrem ajustes finais na reabsorção e secreção de potássio. Pode ocorrer ainda reabsorção ou secreção no túbulo conector, no ducto coletor cortical, e na primeira porção do ducto coletor medular externo, dependendo das necessidades do organismo. O movimento do potássio por esses segmentos no néfron determina a sua excreção urinária. Além disso, ainda ocorre reabsorção nas porções finais dos ductos coletores medulares externo e interno, independente das necessidades do organismo. Mecanismos de transporte tubular renal de potássio A diferença elétrica potencial transepitelial é negativa no lúmen do túbulo proximal inicial, mas não foi descrito mecanismo de transporte ativo do potássio neste segmento do néfron. No túbulo proximal, o potássio é reabsorvido juntamente com a água através da rota paracelular. Aparentemente, a reabosrção de água eleva a concentração luminal de potássio o suficiente para superar o potencial transepitelial desfavorável. Já na porção final do túbulo proximal, este potencial torna-se positivo, o que facilita a reabsorção de potássio através da rota paracelular. O 11

12 transporte transcelular do potássio nas célular tubulares proximais ocorre através de canais de potássio em ambas membranas luminais e basolaterais, e através de um cotransportador K + -Cl - nas membranas basolaterais. No lúmen do ramo ascendente espesso da alça de Henle, o potencial elétrico transepitelial é fortemente positivo, e quase toda a reabsorção de potássio ocorre através da via paracelular. Os canais de potássio nas membranas luminais permitem o efluxo do potássio a favor do seu gradiente de concentração e facilitam o gradiente eletroquímico para reabsorção via rota paracelular. A reabsorção transcelular de potássio é facilitada pelo cotransportador luminal Na + - K + -2Cl -, além dos canais de potássio e do cotransportador K + -Cl - nas membranas basolaterais. O cotransportador Na + -K + -2Cl - é inibido por diuréticos de alça, tais como a bumetanida e a furosemida, frequentemente utilizados em medicina veterinária. Os mecanismos de controle renal de potássio no túbulo contorcido distal dependem de um cotransportador Na + -Cl - sensível à tiazida e do cotransportador K + -Cl - nas membranas luminais dessas células tubulares, que promovem secreção do potássio e reabsorção de sódio enquando o cloro é reciclado através da membrana luminal. A Na +, K + -ATPase de membrana basolateral mantém a baixa concentração intracelular de potássio que facilita a reabsorção de sódio e a secreção de potássio através das membranas luminais. As chamadas células principais no túbulo conector e do ducto coletor são as responsáveis pela secreção do potássio. As membranas basolaterais das células principais são ricas em Na +, K + -ATPase, que mantém a alta concentração de potássio intracelular. As membranas luminais das células principais contem um canal de sódio eletrogênico. Este canal é diretamente bloqueado por alguns diuréticos (como a amilorida e o triamtereno), enquanto que a espironolactona antagoniza o efeito da aldosterona no mesmo. O movimento do sódio através deste canal torna o lúmen tubular negativo, e, consequentemente, eleva a eletronegatividade do lúmen, facilitando a secreção de íons K + através dos canais de potássio. Existem dois tipos de células intercaladas no néfron distal. As células do tipo A ou α contem H + -ATPase e H +,K + -ATPase nas suas membranas luminais, e cotransportadores Cl - -HCO3 - e canais de cloro e potássio nas suas membranas basolaterais. Elas também contem anidrase carbônica. Este arranjo permite que as células intercaladas α secretem íons H + e reabsorvam K + e HCO3 -. O potássio é transportado ativamente através das membranas luminais dessas células através da H +,K + -ATPase e então se difunde seguindo seu gradiente de concentração através dos canais de potássio nas membranas basolaterais. Células tipo α são encontradas no túbulo conector, ducto coletor cortical, e ducto coletor medular externo. As células intercaladas do tipo B ou β são encontradas apenas nos ductos coletores corticais e secretam íons HCO3 -, pois sua polaridade é inversa às células tipo α. O potássio é reabsorvido na porção final do ducto coletor medular externo a através do ducto coletor medular interno. Nesses segmentos do néfron, o potássio é reabsorvido através da via 12

13 paracelular apesar do potencial negativo transepitelial do lúmen devido ao aumento do gradiente químico de concentração gerado pela reabsorção de água. Determinantes da excreção urinária de potássio Existem três fatores que afetam a secreção de potássio no néfron distal: a magnitude da diferença do gradiente químico de concentração do potássio entre as células tubulares e o lúmen tubular, a taxa de fluxo tubular, e a diferença de potencial de membrana através das membranas das células tubulares. A absorção gastrintestinal de potássio aumenta sua concentração no FEC, o que resulta em um aumento no número de íons K + disponíveis para entrada nas membranas basolaterais das células tubulares distais pela Na +, K + -ATPase, e ocorre aumento resultante na concentração intracelular de potássio e no gradiente químico de concentração para difusão de íons K + para fora das células tubulares através de suas membranas luminais. A aldosterona é o principal hormônio que afeta a excreção urinária de potássio. Sua secreção pela zona glomerulosa das glândulas adrenais é estimulada diretamente pela hipercalemia e pela angiotensina II (produzida em resposta à baixa volemia), enquanto que o hormnônio adrenocorticotrópico, ou ACTH, a hiponatremia, e baixos níveis de ph extracelular atuam permitindo sua secreção. A liberação de aldosterona é inibida pela dopamina e pelo fator natriurético atrial, ambos secretados em resposta à alta volemia. A aldosterona eleva a reabsorção de Na + e a secreção de íons K + e H + no néfron distal. Seu efeito principal é aumentar o número de canais de Na + abertos nas membranas luminais das células principais. A reabsorção de sódio através desses canais é eletrogênica. A eletronegatividade gerada pode ser dissipada tanto pela secreção de íons K + ou H + quanto pela reabsorção de Cl - no néfron distal. A aldosterona também eleva a atividade e o número de bombas Na +, K + -ATPase nas membranas basolaterais das células principais, e este efeito pode ocorrer como resultado do influxo de íons Na + através das membranas luminais. O aumento na atividade da Na +, K + -ATPase eleva a concentração intracelular de potássio e facilita a sua secreção através das membranas luminais. A aldosterona também eleva o número de canais de potássio abertos na membrana luminal, facilitando sua saída para o fluido tubular. A aldosterona pode influenciar a secreção de H + de duas maneiras. Ela promove diretamente a secreção de íons H + nas células intercaladas tipo α, ou através da estimulação eletrogênica da reabsorção de sódio nas células principais. Um aumento no fluxo tubular distal eleva a secreção de potássio movendo rapidamente os íons K + secretados e fornecendo novo fluido para o néfron. Isto permite a manutenção de um alto gradiente químico de concentração para a secreção de potássio e o movimento desses íons para o fluido tubular. 13

14 A eletronegatividade do lúmen é gerada pela reabsorção de sódio através de canais nas membranas luminais das células principais. Normalmente, parte desta eletronegatividade é dissipada pela reabsorção passiva de Cl -. Se uma grande concentração de um ânion pouco absorvível estiver presente no fluido tubular, menor a dissipação dessa eletronegatividade, e a secreção de potássio é aumentada. Esse fator contribui para a patofisiologia da alcalose metabólica. O hormônio antidiurético (ADH) minimiza o desequilíbrio do potássio durante privação hídrica através de um aumento no número de canais K + abertos nas células principais, facilitando a excreção de potássio mesmo com a taxa de fluxo tubular diminuída. De maneira contrária, a excreção de potássio não é necessariamente elevada apesar do aumento no fluxo tubular distal durante diurese hídrica por que há supressão do ADH. Fatores que influenciam a calemia Ingestão de sódio Uma alta ingestão de sódio está associada com aumento na excreção urinária de potásssio como resultado de um aumento na sua secreção no túbulo conector e ducto coletor cortical. Um aporte excessivo de sódio no néfron distal resulta em passagem deste íon através das membranas luminais das células tubulares distais seguindo seu gradiente de concentração. Este influxo aumentado de sódio nas células tubulares leva ao aumento da atividade da Na +, K + - ATPase nas membranas basolaterais e remoção do sódio para o interstício peritubular, além de elevação no influxo celular de potássio. Este aumento na concentração intracelular de potássio leva a difusão através das membranas luminais das células tubulares para o fluido tubular seguindo um gradiente eletroquímico favorável. Um elevado aporte de sódio no néfron distal também eleva a taxa de fluxo tubular distal, o que incrementa o gradiente químico de concentração para o potássio entre o citoplasma das células tubulares e o fluido tubular. Uma baixa ingestão de sódio está associada com decréscimo na excreção renal de potássio através de mecanismos opostos. Além disso, ocorre aumento da reabsorção de potássio pelas células intercaladas tipo α no ducto coletor medular. Uma razão para este aumento na reabsorção pode ser a reciclagem de potássio para o interstício medular, relacionada ao mecanismo de concentração urinária quando há restrição de sódio. 14

15 Ingestão de potássio Dietas ricas em potássio estão associadas com aumento na sua excreção urinária como resultado de elevada secreção tubular no túbulo conector, ducto coletor cortical, e ducto coletor medular externo. Isto ocorre devido ao aumento no número e na atividade das bombas Na +, K + - ATPase e amplificação das membranas basolaterais das células principais, resultante de um aumento na concentração de aldosterona. Portanto, uma maior quantidade de potássio é bombeada ativamente do interstício peritubular para dentro das células tubulares, saindo das mesmas seguindo um gradiente de concentração eletroquímico favorável e entrando no fluido tubular. Uma baixa ingestão de potássio resulta em diminuição de sua excreção urinária. Há diminuição ou ausência de secreção tubular pelas células principais no túbulo conector, e ductos coletores, e aumento na reabsorção pelas células intercaladas tipo α. A diminuição na secreção tubular resulta em menos potássio disponível para influxo nas células tubulares via bomba Na +, K + -ATPase e em um gradiente de concentração menos favorável para que o potássio deixe a células tubulares e entre no fluido tubular. A ingestão de potássio também tem efeito direto na função dos canais luminais das células principais. Uma alta ingestão eleva a atividade desses canais através da diminuição da fosforilação de um resíduo de tirosina específico no componente proteíco ROMK do canal, o que resulta em baixa remoção dos canais nas membranas luminais. A ingestão de dietas pobres em potássio tem o efeito oposto. Mineralocorticóides Um aumento na concentração de aldosterona resulta em elevada excreção urinária de potássio como resultado do aumento na sua secreção pelas células tubulares principalmente no ducto coletor cortical. Os efeitos da aldosterona nas células principais resultam na elevação do influxo de potássio para o insterstício peritubular e aumento na sua passagem para o fluido tubular através das membranas luminais das células principais. Uma diminuição na diferença de potencial transmembrana através da membrana luminal (devida à entrada de íons Na + no fluido tubular) permite uma saída mais fácil do potássio para o fluido tubular. A secreção de aldosterona é aumentada pela hipercalemia e pela angiontensina II (após ativação do sistema renina-angiotensina). Sua secreção é reduzida pela hipocalemia e pelo peptídeo natriurético atrial (PNA). A aldosterona, assim como as catecolaminas e a insulina, também promove a captação de potássio para as células. Aumento nos níveis de aldosterona (aldosteronismo primário, por 15

16 exemplo) causa hipocalemia, ao passo que a queda nos níveis desse hormônio (doença de Addison, por exemplo) causa hipercalemia. Equilíbrio ácido-básico Em casos de acidose metabólica mineral aguda, a excreção urinária de potássio estará diminuída. A acidose metabólica crônica pode inclusive elevar a excreção urinária de potássio. Se o fluxo tubular distal se mantiver constante, a acidose metabólica mineral aguda resulta em diminuição da excreção devido à entrada de íons H + no interior das células para serem tamponados por proteínas intracelulares em troca de íons K + que passam para o FEC. Quando essa troca ocorre através das membranas basolaterais das células do túbulo conector e ductos coletores corticais, a baixa concentração intracelular de potássio resultante é associada com diminuição da sua secreção tubular devido ao gradiente químico de concentração desfavorável. A troca entre os dois íons é determinada pela permeabilidade do ânion associado ao ácido. Se um ânion, como o lactato ou corpos cetônicos, penetra em uma célula juntamente com o H +, a eletroneutralidade é mantida e, portanto, não há necessidade de um efluxo de potássio. Durante a alcalose, íons H + deixam as células para contrabalancear a concentração de bicarbonato no FEC em troca de íons K +. O aumento na concentração de potássio nas células tubulares distais resulta em elevação na sua secreção devido ao gradiente químico de concentração favorável. A alcalose aparentemente também estimula diretamente a Na +, K + - ATPase nas membranas basolaterais das células principais do ducto coletor cortical. Hormônio antidiurético (ADH) O ADH aumenta a força propulsora eletroquímica para a saída de potássio através da membrana luminal das células principais a partir da estimulação da captação de sódio através da mesma. O aumento na captação de sódio reduz a diferença de potencial elétrico através da membrana luminal (resultando em um meio intracelular menos negativo). Apesar desse efeito, o ADH não altera a secreção de potássio por esses segmentos do néfron. A razão para isso está relacionada ao efeito do ADH sobre o fluxo do fluido tubular. O ADH diminui o fluxo, estimulando a reabsorção de água. A redução no fluxo tubular, por sua vez, diminui a secreção de potássio. O efeito inibidor do fluxo tubular reduzido compensa o efeito estimulador do ADH sobre o gradiente eletroquímico favorável à saída de potássio através da membrana luminal. Se o ADH não aumentasse o gradiente eletroquímico, favorecendo a secreção de potássio, a excreção urinária cairia à medida que os níveis de ADH aumentassem e a intensidade do fluxo diminuísse. Assim, o balanço do potássio mudaria, em resposta às alterações do equilíbrio 16

17 hídrico. Dessa maneira, esses efeitos do ADH sobre o gradiente eletroquímico e sobre o fluxo tubular permitem que a excreção urinária de potásio seja mantida constante, apesar das grandes flutuações na excreção de água. Diuréticos Muitos diuréticos usados rotineiramente na clínica de pequenos animais (furosemida, tiazidas e manitol, por exemplo) causam elevação na excreção urinária de potássio e podem resultar em depleção do seu conteúdo corporal. Esses diuréticos aumentam o aporte de sódio aos túbulos distais e a taxa de fluxo tubular distal, tendo como resultado a alta excreção de potássio de forma similar à que ocorre em dietas ricas em sódio. A espironolactona, o triamtereno e a amilorida geralmente tem efeitos diuréticos leves, mas são utilizados como coadjuvantes no tratamento da insuficiência cardíaca. Eles reduzem a perda renal de potássio ocasionada pela furosemida e outros diuréticos. Calemia em outras espécies Pequenos mamíferos e répteis apresentam concentrações séricas de potássio semelhantes e mecanismos similares de homeostase. Em aves o potássio também é o principal cátion intracelular, inclusive os eritrócitos. Hipercalemia pode ocorrer devido à insuficiência renal com diminuição na secreção de potássio, acidose, e necrose tecidual severa. A hipocalemia pode estar associada com diarreias crônicas, anorexia prolongada, e alcalose. Desequilíbrios da calemia nesses animais podem resultar em fraqueza muscular, distúrbios cardíacos graves ou ambos. Em pombos, a concentração de potássio começa a decair imediatamente após a coleta da amostra de sangue. Para que não sejam obtidos valores falsamente diminuídos de potássio no soro destes animais, este deve ser separado o mais rapidamente possível após a coleta do sangue. Em peixes marinhos mais de 95% do potássio ingerido é absorvido nos intestinos, e o excesso é excretado de maneira extra-renal como parte da substância viscosa de revestimento cutâneo. A hipocalemia nesses animais pode estar associada com alcalose, perda de potássio gastrintestinal ou cutânea, ou toxicidade por nitritos. A hipercalemia pode estar associada com acidose e diminuição da secreção renal de potássio em teleósteos. 17

18 Considerações finais O potássio, sendo o cátion intracelular mais abundante no organismo, tem importância significativa na manutenção das funções vitais do organismo. Sua distribuição através das membranas celulares, entre os compartimentos intra e extracelulares, é o principal determinante do potencial de membrana de repouso. O influxo rápido de sódio nas células caracteriza as alterações no potencial elétrico necessárias para a realização da sinalização celular, mas a distribuição do potássio determina a facilidade com que ela ocorre. Além disso, a redistribuição do potássio repolariza a membrana após a ocorrência de um potencial de ação. O potássio é especialmente importante na manutenção do ritmo e frequência cardíacos normais, equilíbrio renal do sódio, metabolismo ácido-básico, e muitos outros processos do metabolismo intermediário. Por esses motivos torna-se importante o conhecimento de como as concentrações de potássio sérico são mantidas no organismo e os diversos pontos em que a calemia pode sofrer alterações. É imprescindível que um clínico de pequenos animais saiba detectar sinais clínicos de distúrbios na calemia, assim como um zootecnista deve compreender a importância desse mineral na dieta de animais de produção. Sua relação íntima com o funcionamento normal do organismo dita a maneira como diversas funções corporais atuam, desde a contração cardíaca, até a síntese de proteínas por enzimas especializadas. Além disso, por haver diferenças entre as concentrações intraeritrocitárias de potássio em diferentes espécies e até mesmo raças de animais, o estudo e conhecimento das possíveis alterações in vitro que podem ocorrer durante mensurações de potássio em laboratório são essenciais na interpretação dos dados obtidos nesses testes. Referências bibliográficas BROWN, R.S. Extrarenal potassium homeostasis. Sidney International, v.30, p , CUNNINGHAM, J.G. Tratado de fisiologia veterinária. Rio de Janeiro (BR): Guanabara Koogan, 3ª Edição, 2004, 579 p. DIBARTOLA, A.P., MORAIS, H.A. Disorders of potassium: hypokalemia and hyperkalemia. In: DIBARTOLA, S.P. Fluid, electrolyte and acid-base disorders in small animal practice. Missouri (EUA): Saunders, 3ª Edição, 2006, Cap. 5, p FUJISE, H., HISHIYAMA, N., OCHIAI H. Heredity of Red Blood Cells with High K and Low Glutathione (HK/LG) and High K and High Glutathione (HK/HG) in a Family of Japanese Shiba Dogs. Exp. Anim. 46(1):41-6, FUJISE, H., HIGA, K., NAKAYAMA, T., WADA, K., OCHIAI, H., TANABE, Y. Incidence of Dogs Possessing Red Blood Cells with High K in Japan and East Asia. J. Vet. Med. Sci. 56(6):495-7,

19 GONZÁLEZ, F.H.D., SILVA, S.C. Introdução à bioquímica clínica veterinária. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2ª Edição, 2006, 364 p. KANEKO, J.J, HARVEY, J.W., BRUSS, M.L. Clinical biochemistry of domestic animals. San Diego (EUA): Academic Press, 6ª Edição, 2008, 916 p. LUMEIJ, J.T., BRUIJNE, J.J. Blood chemistry reference values in racing pigeons (columba livia domestica). Avian Pathology, v. 14, n. 3, p , STANTON, B.A., KOEPPEN, B.M. Homeostasia do potássio, cálcio e fósforo. In: BERNE, R.M., LEVY, M.M. Fisiologia. Rio de Janeiro (BR): Guanabara Koogan, 4ª Edição, 2000, cap. 43, p STOCKHAM, S.L., SCOTT, M.A. Fundamentals of Veterinary Clinical Pathology. Ames (EUA): Blackwell Publishing, 2ª Edição, 2008, 908 p. THRALL, M.A. Veterinary hematology and clinical chemistry. Baltimore (EUA): Lippincott Williams & Wilkins, 1ª Edição, 2004, 518 p. 19