COMO INVESTIGAR UMA ANEMIA? DESCUBRA O DIAGNÓSTICO, SE PUDER...

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1 COMO INVESTIGAR UMA ANEMIA? DESCUBRA O DIAGNÓSTICO, SE PUDER... Uma das desordens clínico-laboratoriais mais comuns da medicina interna é a anemia. Mesmo assim, ainda é uma das campeãs entre os erros diagnósticos na prática médica, dado o grande número e diversidade de doenças que podem se apresentar com redução dos níveis sanguíneos de hemoglobina. Os concursos de Residência são repletos de questões sobre anemia. Infelizmente, os textos sobre anemia nos livros de referência são extensos, prolixos e não salientam os aspectos mais importantes sobre como descobrir a verdadeira etiologia das síndromes anêmicas. Vamos apresentar um exemplo real. Um paciente que realmente existiu (e ainda existe!). Neste exemplo, fica bastante clara a importância de se realizar uma estratégia clínica criteriosa para encontrar a causa da anemia. E isto não deve ser desprezado!! Aprenda com este caso clínico alguns conceitos básicos sobre a etiologia e a investigação diagnóstica da síndrome anêmica. Uma mulher de 20 anos, parda, estudante, há duas semanas queixando-se de odinofagia, tosse não-produtiva, dispnéia, cefaléia moderada e febre intermitente de 38 o C. Foi admitida do serviço de emergência, onde foi realizada radiografia de tórax, evidenciando opacidades reticulares em base pulmonar direita. Ao exame físico, apresentava acentuada palidez cutâneo-mucosa, PA = 110/72 mmhg, FC = 96 bpm, FR = 20 ipm, supro mesossistólico +2/+6 na borda esternal esquerda alta crepitações na base do hemitórax direito. Exames laboratoriais da admissão: Hb = 3,9g/dl, Ht =15%, VCM = 78 fl, RDW = 15,3%, leucograma = 3.500/mcL (0/1/0/0/4/65/27/3), plaquetas = /mcL, Uréia = 42 mg/dl, Creatinina = 0,9 mg/dl, Glicemia = 98 mg/dl, Sódio = 134 meq/l, Potássio = 3,6 meq/l, TGO (AST) = 32 mg/dl, TGP (ALT) = 29 mg/dl, exame de escarro induzido negativo para B.A.A.R. Foi iniciado tratamento com levofloxacina venosa 400 mg/dia. A anemia é uma definição laboratorial. Em adultos, pela OMS, considera-se anemia Hb < 13 g/dl (homens), < 12 g/dl (mulheres), < 11 g/dl (gestantes). O hematócrito (Hct) é aproximadamente três vezes o valor da Hb. Por si só anemia não é um diagnóstico, mas a sua presença indica a existência de uma doença séria. Não adianta somente corrigir a anemia (p.ex. com hemotransfusão), pois se o diagnóstico etiológico for omitido, isto poderá trazer consequências drásticas ao paciente. É importante separar quais são os sinais e sintomas atribuídos à própria anemia (fadiga, cansaço, fraqueza muscular, dispnéia, dificuldade de concentração, palidez cutâneo-mucosa) daqueles decorrentes da doença de base que está causando a anemia. Dados essenciais da anamnese e exame físico que auxiliam na formulação de hipóteses diagnósticas são: icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, glossite atrófica (anemias carenciais), padrão da febre e sangramentos cutâneo-mucosos (p.ex. petéquias, equimoses, hematomas etc.). Contudo, na grande maioria das vezes, a anamnese e o exame físico não são suficientes para a identificação correta do diagnóstico etiológico. Portanto, precisamos lançar mão de uma criteriosa semiologia laboratorial. A bioquímica e a dosagem do TSH podem trazer pistas importantes para a etiologia anêmica (ex. insuficiência renal ou adrenal, doença hepática, distúrbios da função tireoideana). Mesmo assim, praticamente todos os casos de anemia requerem, no mínimo, os seguintes exames: - Hemograma completo - Contagem de reticulócitos - Esfregaço do sangue periférico - Laboratório do ferro (ferro, TIBC, ferritina). Pensando na possibilidade de anemia ferropriva, por conta da microcitose (VCM < 80 fl), o médico solicitou pesquisa sérica de ferro, TIBC e ferritina. Os resultados foram: Fe = 16 mcg/dl (N = mcg/dl), TIBC = 340 mg/dl (N = mcg/dl), ferritina = 8,7 mg/dl (N = ng/ml). Dividindo ferro/tibc, calculamos a saturação de transferrina, que foi de 4,7% (N = 20-50%). Como a paciente apresentava-se dispnéica e com Hb muito baixa, optou-se por hemotransfundir dois concentrados de hemácia e iniciou-se a reposição de sulfato ferroso, por via oral, na dose de 60 mg de ferro elementar 3x/dia. Houve melhora da dispnéia, da febre e dos demais sintomas respiratórios. Microcitose sempre indica anemia ferropriva? Não. Há outras causas de microcitose (VCM < 80 fl) além da ferropenia: talassemias, anemia de doença crônica, anemia sideroblástica hereditária, saturnismo, doença da HbE. Entretanto, é correto começarmos a investigar uma anemia microcítica com a pesquisa do laboratório do ferro que, neste, caso confirmou anemia ferropriva (ferritina < 20 ng/ml e saturação de transferrina < 10%).

2 *Lembre-se: microcitose não é sinônimo de anemia ferropriva! O diagnóstico desta anemia sempre exige a pesquisa do laboratório do ferro. Como o VCM ajuda na investigação etiológica da anemia? O VCM mede o volume ( tamanho ) médio das hemácias circulantes. Valor de referência: fl (fentolitros). De acordo com o padrão do VCM, podemos classificar as anemias em - Normocíticas: VCM fl - Microcíticas: VCM < 80 fl - Macrocíticas: VCM > 100 fl. Quando a anemia é normocítica, o VCM não ajuda muito na busca da etiologia, já que as possibilidades são inúmeras. Entre as macrocíticas, destacam-se: megaloblástica, hemolíticas, mielodisplásicas, mieloftísicas, sideroblástica adquirida, aplásica, alcoolismo, hipotireoidismo. Entre microcíticas, as mais comuns são: ferropriva, talassemias, anemia de doença crônica, sideroblástica hereditária, saturnismo, doença da HbE. Contudo, existe uma grande interseção entre as diversas anemias quanto ao VCM. Por exemplo: a anemia ferropriva pode ser microcítica ou normocítica; a anemia de doença crônica geralmente é normocítica, sendo levemente microcítica em 25% dos casos; a maioria das anemias macrocíticas também podem ser normocíticas. De qualquer forma, existem algumas regras raramente violadas: (1) anemias acentuadamente microcíticas (VCM < 70 fl): quase sempre são ferroprivas ou talassêmicas; (2) anemias acentuadamente macrocíticas (VCM > 120 fl): quase sempre são megaloblásticas. A paciente recebeu alta no 7º dia de internação, com o diagnóstico de pneumonia tratada e anemia ferropriva, sendo prescrita para o ambulatório a mesma dose de sulfato ferroso. O hemograma na véspera da alta demonstrou Hb = 7,5 g/dl, Hct = 22%, VCM = 84 fl, leucograma = 2.500/mcL (0/0/0/0/75/21/4), plaquetas = /mcL. Na terceira consulta no ambulatório de clínica, quatro meses após a alta, o hemograma ainda evidenciava anemia importante, bem como leucopenia e trombocitopenia discretas. A paciente referiu uma crise de dor abdominal, que durou cerca de 3 h, e quase a levou a procurar o serviço de emergência. Você está satisfeito com o diagnóstico de anemia ferropriva? Nunca fique totalmente satisfeito com a confirmação de uma anemia ferropriva. É fundamental investigar algum sítio de perda crônica de ferro, geralmente sangue oculto. As anemias ferroprivas exclusivamente carenciais são vistas apenas em crianças ou em multíparas. Este não parece ser o caso da nossa paciente, não é mesmo? Quais são os dados novos que poderiam modificar o seu diagnóstico etiológico? Em primeiro lugar, não houve uma resposta adequada à reposição de ferro oral. Isto pode significar três coisas: (1) a perda de ferro é mais rápida do que a reposição, (2) existe uma síndrome intestinal disabsortiva duodeno-jejunal (área de absorção do ferro), (3) a paciente tem mais de um tipo de anemia, além da ferropriva. Os itens (2) e (3) devem ser avaliados primeiro... Por exemplo, uma causa clássica de anemia ferropriva nãoresponsiva à ferro oral é a doença celíaca esta doença costuma positiva para auto-anticorpos antitransglutaminase (anti-ttg). Para verificar o item três, voltemos aos fundamentos da investigação de uma anemia: Lembre-se que já mencionamos que praticamente todos os casos de anemia requerem, no mínimo, os seguintes exames: - Hemograma completo - Contagem de reticulócitos - Esfregaço do sangue periférico - Laboratório do ferro (ferro, TIBC, ferritina). Dentre os quatro acima, foram esquecidos os dois do meio. Além disso, um dado novo no hemograma apareceu: uma pancitopenia (anemia + leucopenia + trombocitopenia). Anemia com pancitopenia sugere doença hematológica medular, ou hiperesplenismo (comum na esquistossomose), ou ainda hemólise associada à destruição periférica de leucócitos e plaquetas. Então, o que devemos fazer agora? Que tal seguir o protocolo de investigação inicial? Vamos pedir uma contagem de reticulócitos e o esfregaço do sangue periférico? Um segundo clínico assumiu o caso da paciente e resolveu solicitar os exames que estavam faltando na avaliação diagnóstica: contagem de reticulócitos, esfregaço periférico e sorologia para doença celíaca. Qual foi a sua surpresa: contagem de reticulócitos = 12% (corrigida para a anemia: 5,46%). O esfregaço do sangue periférico evidenciou apenas policromasia. Um novo hemograma revelou: Hb = 6,5 g/dl, Hct = 18,2%, VCM = 88 fl, leucograma = 3.200/mcL, plaquetas = /mcL. O anticorpo antittg foi negativo.

3 Reticulócitos são hemácias jovens, que acabaram de ser lançadas no sangue periférico pela medula óssea. O seu número, corrigido pelo grau de anemia, reflete a resposta medular aos níveis de eritropoietina circulante (hormônio regulador da massa eritrocitária). A contagem destas células não vem no hemograma completo; precisa ser solicitada como um exame à parte, pois exige outro tipo de coloração. Valor normal (corrigido): 0,5-2,5%. Para corrigir os reticulócitos é só multiplicar o valor encontrado pela razão Hct(paciente)/Hct(ideal). Nas mulheres, se considerarmos um Hct ideal de 40%, para corrigir a sua contagem reticulocitária usaremos a fórmula: 12% x 18,2/40 = 5,46%. Conclusão: a paciente apresenta anemia com reticulocitose!! Observe duas lâminas demonstrando os reticulócitos: Só existem duas explicações para anemia com reticulocitose: - Anemia pós-hemorragia aguda - Anemia hemolítica. Afastando-se hemorragia aguda, devemos pesquisar uma das diversas causas de anemia hemolítica. Ou seja, a presença de reticulocitose muda tudo!! O mecanismo da anemia deve-se á destruição de hemácias na periferia, que significa hemólise. Além da reticulocitose, existem outros parâmetros laboratoriais frequentemente presentes nas síndromes hemolíticas: - Aumento da bilirrubina indireta - Aumento da LDH (desidrogenase lática) - Redução da haptoglobina - Exame de urina contendo hemoglobinúria (hemólise intravascular). A paciente foi novamente internada, em franca anemia: Hb = 4,6 g/dl, Hct = 25,3%, VCM = 82 fl, leucograma = 2.600/mcL, plaquetas = /mcL, reticulócitos (corrigidos) = 6,2%. Novos exames foram solicitados: bilirrubina indireta = 3,7 mg/dl (elevada), LDH = UI/L (elevado), haptoglobina = indetectável. Foi confirmado o diagnóstico de anemia hemolítica. Perceba que a paciente tinha, na verdade, duas anemias: ferropriva (já corrigida) e hemolítica (a ser investigada). Esta situação não é rara em hematologia! Há muitos casos de anemias duplas ou triplas, reforçando a importância do protocolo inicial de investigação inicial! Cuidado com uma armadilha! A anemia megaloblástica também aumenta a bilirrubina indireta e o LDH, mas não cursa com reticulocitose e nem com redução da haptoglobina! Agora precisamos descobrir qual é a anemia hemolítica que ela apresenta. Para começar, precisamos saber quais são as anemias hemolíticas a serem investigadas: CAUSAS DE ANEMIA HEMOLÍTICA HEREDITÁRIAS - Anemia falciforme (ou variantes) - Talassemias - Esferocitose hereditária (ou variantes) - Deficiência de G6PD - Deficiência de piruvato quinase ADQUIRIDAS - Anemia hemolítica auto-imune primária - Hemólise pós-transfusional (ex. incompatibilidade Rh) - Hemólise por fármacos (ex. metildopa, beta-lactâmicos)

4 - Hemólise por infecção (ex. micoplasma, HIV, malária) - Hemólise por doenças autoimunes (lúpus) - Hemólise por neoplasias (ex. LLC, linfomas) - Anemias hemolíticas microangiopáticas* - Coagulação intravascular disseminada - Hemoglobinúria paroxística ao frio - Hemoglobinúria paroxística noturna - Animais peçonhentos (ex. aranha marrom). *S. hemolítico-urêmica, P. trombocitopênica trombótica, S. HELLP, crise renal da esclerodermia. Para começar a investigação de uma anemia hemolítica, vamos às causas mais frequentes (hemoglobinopatias, esferocitose hereditária, deficiência de G6PD, anemias imuno-hemolíticas, anemias microangiopáticas). A primeira bateria de exames indicada é composta por: - Esfregaço do sangue periférico (analisado por especialista) - Eletroforese de hemoglobina - Teste da fragilidade osmótica - Teste de Coombs direto - Exame de urina. Um teste da fragilidade osmótica positivo indica a presença de microesferócitos no sangue periférico (microesferocitose). Este achado NÃO é patognomônico de esferocitose hereditária, pois também pode ser encontrado nas anemias imuno-hemolíticas! Portanto, precisamos do teste de Coombs direto. Este exame, quando positivo, nos informa que as hemácias do paciente estão circulando com anticorpos grudados em sua superfície. Diante de uma anemia hemolítica, um teste de Coombs positivo sela o diagnóstico de causa imunológica por ação de anticorpos neste caso pode ser uma doença idiopática (responsiva a corticóide), ou secundária a fármacos, agentes infecciosos, doenças autoimunes (particularmente o LES) e neoplasias (especialmente as linfoproliferativas). Um teste da fragilidade osmótica positivo, com um teste de Coombs direto negativo, confirma o diagnóstico de esferocitose hereditária, para cujo tratamento curativo é a esplenectomia. A eletroforese de hemoglobina é essencial para diagnosticar anemia falciforme, variantes falcêmicas (ex. hemoglobinopatia SC) e o grupo das talassemias (anemias de caráter SEMPRE microcíticas!). O esfregaço do sangue periférico, bem preparado e analisado por quem sabe, é uma ferramenta diagnóstica poderosa nas anemias, tanto as hemolíticas como as não-hemolíticas! Só para citar alguns exemplos clássicos... No esfregaço, a presença de blastos indica o diagnóstico de leucemia aguda; o encontro de neutrófilos hipersegmentados praticamente confirma o diagnóstico de anemia megaloblástica. Há também achados característicos no esfregaço da LMC, da LLC, da metaplasia mielóide agnogênica e de alguns linfomas. Mas o foco a ser dado aqui é a para as alterações morfológicas das hemácias. Algumas delas são elementos essenciais no diagnóstico; por exemplo: o encontro de múltiplos esquizócitos (hemácias fragmentadas) é um critério obrigatório para as anemias microangiopáticas (ex. púrpura trombocitopênica trombótica). Inclusões eritrocitárias também devem ser pesquisadas algumas delas são extremamente sugestivas de algumas desordens. Na FIGURA abaixo listamos os principais achados do esfregaço e a sua relação com o diagnóstico etiológico...

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6 O esfregaço do sangue periférico da paciente foi revisto por um hematologista, que não verificou nenhuma anormalidade digna de nota. A eletroforese de hemoglobina, o teste da fragilidade osmótica e o teste de Coombs direto foram todos negativos. Uma biópsia de medula óssea foi indicada. O resultado foi inespecífico: hiperplasia eritróide, ausência de blastos ou de células dismórficas. A paciente continuou piorando da anemia e da pancitopenia e desenvolveu outra crise abdominal. Os exames de radioimagem (radiografia e TC) foram inconclusivos. No 5º dia de internação hospitalar sugiram sinais de trombose venosa profunda no membro inferior esquerdo, confirmados pelo dupplex. Agora é com você: qual é o diagnóstico desta paciente? Releia o caso desde o começo e veja se consegue inferir algum diagnóstico... Bem... mais uma vez, foi esquecido um exame de rotina, na investigação das anemias hemolíticas. A saber, o exame de urina. Para que serve o exame de urina na investigação das anemias hemolíticas? Ele serve para identificar hemoglobinúria!! Se presente, o foco deve voltar-se para as anemias hemolíticas intravasculares, como as microangiopáticas e outras mais raras. Mas lembre-se: como não há esquizócitos no esfregaço periférico, as microangiopáticas já estão eliminadas... Finalmente, alguém se lembrou de pedir um exame de urinálise simples (urina tipo I), que revelou hemoglobinúria ++++, na ausência de hematúria. Reunindo todos os dados da evolução clínica (dor abdominal, TVP, ferropenia, hemoglobinúria), foi feia a suspeita de hemoglobinúria paroxística noturna e solicitada citometria de fluxo (para CD55 e CD59). O exame foi positivo (50% das hemácias eram deficientes em CD55 e CD59 células PNH. Foi iniciado tratamento com anticoagulantes, danazol, prednisona, sulfato ferroso, ácido fólico e eculizumab (anticorpo monoclonal anti-c5). Houve resposta dramática do quadro clínico laboratorial e a paciente voltou a uma vida praticamente isenta de sintomas, embora mantendo o uso dos fármacos e acompanhamento hematológico. O diagnóstico desta paciente foi de HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA. Trata-se de uma desordem clonal da medula óssea, na qual um clone da célula tronco sofre uma mutação somática e perde a proteína de ancoramento de membrana dos fatores inibidores do complemento CD55 e CD59. O resultado é a formação de hemácias, leucócitos e plaquetas propensas á destruição periférica pela atividade fisiológica do sistema complemento. O paciente se manifesta com anemia hemolítica crônica e perda de hemoglobina na urina (que explica a anemia ferropriva frequentemente associada). Alguns referem surtos de piora da anemia com coloração escura da urina, especialmente na madrugada, mas isso nem sempre é relatado na prática. O diagnóstico da doença exige avaliação criteriosa de uma anemia crônica, que revela reticulocitose e hemoglobinúria no exame de urina. A confirmação é feita pela citometria de fluxo. O teste de Ham tornou-se obsoleto. Sem tratamento, os pacientes evoluem com episódios de trombose venosa (de mecanismo pouco esclarecido) e costumam falecer de embolia pulmonar ou síndrome de Budd-Chiari. O tratamento com anticoagulantes, androgênios (danazol) e corticóides alivia a anemia, mas o grande avanço no tratamento da doença veio com o advento dos anticorpos monoclonais, como o eculizumab. Trata-se de um anticorpo monoclonal contra o fator C5 do complemento, que impede a formação do complexo de ataque à membrana (C5, C6, C7, C8, C9), impedindo a destruição das células hematológicas no compartimento intravascular. Alguns pacientes evoluem com aplasia de medula (anemia aplásica) e deve ser tratados com o transplante alogênico ou com imunossupressores (ciclosporina e globulina anti-timócito). Equipe Medicina 1.