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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO MONOKET RETARD 50 mg Comprimido de libertação prolongada 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 comprimido de libertação prolongada de MONOKET RETARD contém 50 mg de 5- mononitrato de isossorbida. Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose - 38,55 mg (sob a forma de Lactose mono-hidratada) Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido de libertação prolongada Comprimido de libertação prolongada branco e redondo, liso de um dos lados e com ranhura na parte superior e arredondado na parte inferior. A ranhura não se destina à divisão do comprimido de libertação prolongada. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas - Tratamento prolongado da cardiopatia coronária; - Profilaxia da angina pectoris; - Tratamento pós-enfarte de miocárdio, com sintomas anginosos persistentes; - Tratamento prolongado da insuficiência cardíaca congestiva crónica, em associação com glicosidos cardíacos, diuréticos, inibidores ECA ou vasodilatadores arteriais. 4.2 Posologia e modo de administração A dose pode aumentar para dois comprimidos de manhã, mediante indicação do médico. Idosos:Não se considera necessário qualquer ajuste da posologia em doentes idosos ( 65 anos de idade). População pediátrica:a segurança e eficácia de Monoket Retard em crianças não foram ainda estabelecidas. Modo de administraçãosalvo prescrição médica em contrário, recomenda-se tomar um comprimido de MONOKET RETARD de manhã, sem mastigar e com um pouco de líquido. 4.3 Contraindicações

2 - Hipersensibilidade à substância ativa, aos compostos azotados ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; - Choque cardiogénico (a menos que seja mantida, através de medidas apropriadas, a tensão diastólica ventricular esquerda suficientemente elevada); - Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva; - Pericardite constritiva; - Tamponamento cardíaco; - Enfarte agudo do miocárdio (choque, colapso); - Hipotensão grave (tensão arterial sistólica inferior a 90 mmhg); - Hipovolémia grave; - Durante a terapêutica com nitratos não deverão ser usados inibidores da fosfodiesterase (p.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ver secções 4.4 e 4.5; - Anemia grave 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Monoket Retard deve ser usado com precaução especial e sob vigilância médica em: - Diminuição das pressões de enchimento, isto é, enfarte agudo do miocárdio ou insuficiência ventricular esquerda. A redução da pressão sistólica abaixo de 90 mmhg deve ser evitada - Estenose aórtica e/ou mitral - Patologias associadas com um aumento da pressão intracraniana (no entanto, até agora, apenas foi observado um aumento da pressão intracraniana após a administração de doses elevadas de nitroglicerina i.v.) - Hipotensão ortostática O início de ação de Monoket Retard não é suficientemente rápido para que seja utilizado no tratamento de um enfarte agudo do miocárdio. Foi igualmente descrito o desenvolvimento de tolerância (redução na eficácia), assim como a ocorrência de tolerância cruzada a outros compostos de nitratos (redução do efeito no caso de uma terapêutica anterior com outro nitrato). A fim de evitar uma atenuação do efeito do fármaco, ou mesmo a perda total do efeito deste, há que evitar doses elevadas em tratamento prolongado. Doentes submetidos a terapêutica de manutenção com Monoket Retard devem ser informados para a não utilização de inibidores da fofodiesterase (p.ex: sildenafil, taladafil, vardenafil). A terapêutica com Monoket Retard não deve ser interrompida para a utilização de inibidores das fosfodiesterases (p.ex: sildenafil, taladafil, vardenafil) devido ao aumento do risco de indução de um ataque de angina pectoris (ver secções 4.3 e 4.5). Devido à presença de lactose, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glusose-galactose não devem tomar este medicamento. A porção insolúvel remanescente do comprimido de libertação prolongada de mononitrato de issosorbida pode ser excretada intata nas fezes. Em doentes com uma diminuição do tempo de trânsito gastrointestinal e que tomem comprimidos de libertação prolongada de mononitrato de isossorbida, pode ocorrer uma diminuição da libertação da substância ativa. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

3 A administração concomitante de fármacos com a propriedade de reduzir a tensão arterial, p. ex. beta-bloqueadores, antagonistas do cálcio, outros vasodilatadores, neurolépticos ou antidepressivos tricíclicos, assim como o consumo de bebidas alcoólicas, podem intensificar o efeito hipotensor do MONOKET RETARD. A administração concomitante de inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, sidenafil, taladafil, vardenafil) com Monoket Retard potencia a diminuição da pressão arterial (ver secções 4.3 e 4.4). Esta poderá levar a complicações cardiovasculares que ponham em risco a vida. Doentes que realizem tratamento com Monoket Retard não devem, por isso, utilizar inibidores da fosfodiesterase (sildenafil, taladafil, vardenafil). Estudos sugerem que a administração concomitante de Monoket Retard pode aumentar os níveis sanguíneos de dihidroergotamina e o seu efeito hipertensor. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Os estudos de reprodução efetuados em ratos e coelhos com doses até à dose tóxica maternal não revelaram qualquer evidência de dano para o feto devido ao Monoket Retard. No entanto, não existem estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Uma vez que os estudos em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, Monoket Retard apenas deve ser utilizado na gravidez se for estritamente necessário, somente por prescrição e sob vigilância contínua de um médico. Amamentação As evidências disponíveis são inconclusivas ou inadequadas para a determinação do risco infantil quando utilizado durante a amamentação. Existem dados que demonstram que os nitratos são excretados no leite materno e podem causar metahemoglobinémia em crianças. A extensão de excreção de mononitrato de isossorbida e seus metabolitos no leite materno não foi determinada. Deste modo, deverão ser tomadas precauções especiais quando este agente for administrado em mulheres a amamentar. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de MONOKET RETARD sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados. Este efeito é aumentado com a combinação com o álcool. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis são definidos como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100, <1/10), pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), raros ( 1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Durante a administração de Monoket Retard, foram observados os seguintes efeitos indesejáveis: Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: cefaleias;

4 Frequentes: tonturas (incluindo tonturas posturais), sonolência. Cardiopatias: Frequentes: taquicardia; Pouco frequentes: agravamento da angina pectoris. Vasculopatias: Frequentes: hipotensão ortostática; Pouco frequentes: colapso circulatório (por vezes acompanhado por bradiarritmia e síncope); Desconhecido: hipotensão. Doenças gastrointestinais: Pouco frequentes: náuseas, vómitos; Muito raros: azia. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Pouco frequentes: reações cutâneas de etiologia alérgica (p.ex rash), rubor; Desconhecidos: dermatite esfoliativa. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: astenia Têm sido descritas respostas hipotensoras graves a nitratos orgânicos incluindo náuseas, vómitos, agitação, palidez e transpiração excessiva. Durante o tratamento com Monoket Retard pode ocorrer hipoxémia temporária devida a uma redistribuição relativa do fluxo sanguíneo nas áreas alvoelares hipoventiladas. Particularmente nos doentes com doença arterial coronária isto pode levar a hipóxia do miocárdio. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefíciorisco do medicamento. Pede-se aos profissionai de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Sintomas de sobredosagem:: - Hipotensão (Tensão arterial sistólica 90 mmhg)

5 - Palidez - Sudação - - Taquicardia - Cefaleia - Astenia - Tonturas - Náuseas - Vómitos - Diarreia - Foi descrita metahemoglobinémia em doentes a receberem outros nitratos orgânicos. Durante a biotransformação do mononitrado e isossorbida são libertos iões nitrito, os quais podem conduzir a metahemoglobinémia e cianose com subsequente taquipneia, ansiedade, perda de consciência e paragem cardíaca. Não pode ser excluído que uma sobredosagem com mononitrato de isossorbida possa causar esta reação adversa. - Em doses muito elevadas a pressão intracraniana pode ser aumentada, o que pode levar a sintomas "cerebrais" ou neurológicos, nomeadamente convulsões, confusão e défices neurológicos. Tratamento: Procedimentos gerais: - Lavagem gástrica e administração de carvão activado (se ingestão menos de 1 hora antes) - Suspensão da administração do fármaco - Monitorização de parâmetros vitais Medidas gerais em caso de hipotensão relacionada com a administração de nitratos: - Manter o doente em posição horizontal e com a cabeça para baixo e as pernas levantadas - Fornecimento de oxigénio - Expansão do volume plasmático (fluidos intravenosos) - Tratamento específico em casos de choque (admissão do doente na Unidade de Cuidados Intensivos). Procedimentos específicos: - Medidas de reanimação em caso de falência respiratória ou circulatória - Devem ser utilizados vasopressores apenas em doentes que não respondam a reanimação adequada com reposição de volume. - Tratamento da metahemoglobinémia Segundo a gravidade da metahemoglobinémia, dispomos dos seguintes antídotos: - vitamina C: 1g per os ou como sal sódico i.v. - azul de metileno: até 50ml de uma solução de azul de metileno a 1% i.v. - azul de toluidina: inicialmente, 2-4 mg/kg de peso, exclusivamente por via intravenosa; se necessário, é possível repetir as administrações de hora a hora com doses de 2mg/kg de peso. Tratamento com oxigénio, hemodiálise e exsanguinotransfusão. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

6 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular. Vasodilatadores. Antianginosos, código ATC: C01DA14. Mecanismo de ação O mononitrato de isossorbida causa um relaxamento da musculatura lisa vascular induzindo uma vasodilatação, tanto das artérias como das veias periféricas. Essa ação promove um aumento do pooling venoso e uma redução do retorno venoso e das pressões de enchimento, o que resulta numa diminuição da pré-carga cardíaca. A ação nos vasos arteriais, e em dose superior nos vasos arteriolares reduz a resistência vascular sistémica (pós-carga), o que por sua vez reduz o trabalho cardíaco. Os efeitos tanto sobre a pré-carga como sob a pós-carga conduz subsequentemente a uma redução no consumo de oxigénio pelo coração. Além disso, quando a circulação coronária está parcialmente obstruída devido a arteriosclerose o mononitrato de isossorbida provoca a redistribuição do fluxo sanguíneo às regiões subendocardiais do coração. Este último efeito é muito provavelmente devido a uma dilatação seletiva das artérias coronárias de maior calibre. A dilatação das artérias colaterais induzida pelos nitratos pode melhorar a perfusão dos territórios do miocárdio pós-estenose. Os nitratos também dilatam as estenoses excêntricas e deste modo podem contrariar a ação dos possíveis fatores constritores sobre o músculo liso intacto no local da estenose coronária. Além disso, os espasmos coronários podem ser atenuados pelos nitratos. Em doentes que sofrem de insuficiência cardíaca congestiva os nitratos demonstraram melhorar as condições hemodinâmicas em repouso e em resposta ao exercício. Neste efeito benéfico estão envolvidos vários efeitos incluindo uma melhoria da regurgitação valvular (devido à redução da dilatação ventricular) e a redução da necessidade de oxigénio ao nível do miocárdio. Com a diminuição da necessidade de oxigénio e o aumento do fornecimento de oxigénio é reduzida a área de miocárdio lesada. Consequentemente, o mononitrato de isossorbida pode ser útil em doentes selecionados que sofrem de enfarte do miocárdio. Os efeitos sobre outros sistemas de órgãos incluem o relaxamento do músculo brônquico, dos músculos do sistema gastrointestinal, do trato urinário e biliar. Também foi descrito o relaxamento do músculo liso uterino. Tal como todos os nitratos orgânicos, o mononitrato de isossorbida age como um dador de óxido nítrico (NO). O NO provoca um relaxamento do músculo liso vascular via a estimulação da guanil ciclase e o subsequente aumento da concentração de guanosina monofosfato cíclica (cgmp). A proteína cinase dependente da cgmp é então estimulada, resultando a alteração da fosforilação de várias proteínas nas células do músculo liso, o que eventualmente conduz à desfosforilação da cadeia curta de miosina e à redução da contractilidade. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

7 Biodisponibilidade: após a administração de MONOKET RETARD, a biodisponibilidade do 5-mononitrato de isossorbida é de 80-90%, comparativamente com o comprimido de libertação imediata. O pico de feito pode ser esperado logo uma hora após a administração. Distribuição: O volume aparente de distribuição representa é cerca de 50 l, o que implica que o 5- mononitrato de isossorbida seja distribuído principalmente no teor de água total do organismo. Eliminação: A semivida de eliminação do 5-mononitrato de isossorbida situa-se entre 4 e 5 horas. O composto inicial, assim como todos os metabolitos, são excretados com a urina. Características em doentes: Dados demonstraram que os perfis de plasma em voluntários saudáveis e em doentes que sofrem de angina crónica estável são similares. O mononitrato de isossorbida é dialisável. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda: Estudos de toxicidade aguda em ratinhos e ratos com diferentes vias de administração indicaram uma toxicidade aguda baixa (LD50 oral cerca de mg/kg de peso corporal). Toxicidade crónica: A toxicidade a longo prazo foi estudada em ratos durante 78 semanas e em cães durante 52 semanas. As primeiras reações tóxicas ocorreram em doses de 90 mg/kg (cão) e 405 mg/kg (rato). Assim sendo, tendo em conta a dose recomendada de 20 a 30 mg/dia em humanos, a janela terapêutica pode ser considerada elevada. Estudos de reprodução: Os estudos efetuados incluíram estudos de fertilidade e reprodução, ao longo de duas gerações, no rato, estudos de teratologia no rato e no coelho, e ainda um estudo peri e pós-natal, igualmente no rato. As doses utilizadas foram geralmente muito elevadas, tendo-se observado efeitos tóxicos com as doses superiores. As doses mais baixas não provocaram, aparentemente qualquer efeito tóxico em qualquer dos 4 estudos considerados. Mutagenicidade: O mononitrato de isossorbida foi testado em diferentes estudos tanto in vitro como in vivo (teste de Ames, linfócitos periféricos humanos, medula óssea de ratos e hamsters, teste de V 79, teste de SCE) para a possibilidade de efeitos mutagénicos. Uma vez que todos os testes tiveram resultados negativos o risco mutagénico em humanos é considerado baixo. Carcinogenicidade: Nenhum dos estudos de toxicidade a longo prazo em ratos e cães nem estudos de carcinogenicidade especiais, realizados em ratos durante 125 semanas (machos) e

8 138 semanas (fêmeas) indicou propriedades neoplásicas do mononitrato de isossorbida. Assim, pode se concluir que o risco carcinogénico para os humanos é baixo. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose monohidratada, metil-hidroxi-propilcelulose, hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina, polividona, talco, glicéridos de cadeia alta parcial, estearato de magnésio, dióxido de silício de alta dispersão. 6.2 Incompatibilidades Não se demonstraram até à data incompatibilidades. 6.3 Prazo de validade 5 anos 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens de 10, 30 e 60 comprimidos de libertação prolongada, acondicionados em blister de PVC/alumínio ou de polipropileno/alumínio. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Neo-Farmacêutica, S.A. Avenida D. João II, Lote D-2º Lisboa 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de PVC/alumínio N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de PVC/alumínio N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de PVC/alumínio

9 N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de polipropileno/alumínio N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de polipropileno/alumínio N.º de registo: comprimidos de libertação prolongada, 50 mg, blisters de polipropileno/alumínio 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 5 janeiro 1990 Data da última renovação: 13 julho DATA DA REVISÃO DO TEXTO