Artigo Original. Resumo

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1 Artigo Original Tratamento cirúrgico do carcinoma epidermoide da cavidade oral e orofaringe no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP): perfil dos pacientes tratados e resultados oncológicos iniciais Surgical treatment of oral cavity and oropharynx squamous cell carcinoma at São Paulo State Cancer Institute (ICESP): profile of treated patients and initial oncological results Resumo Summary Fabio Roberto Pinto 1 Leandro Luongo de Matos 2 Filipe Cavalcanti Palermo 3 Jéssica Kipper Martinez 3 Marco Aurélio Vamondes Kulcsar 4 Beatriz Godói Cavalheiro 1 Evandro Sobroza de Mello 5 Venâncio Avancini Ferreira Alves 6 Cláudio Roberto Cernea 7 Lenine Garcia Brandão 8 Introdução: As neoplasias malignas da cavidade oral e da orofaringe constituem uma parcela significativa dos tumores da cabeça e pescoço. Em uma instituição oncológica terciária é mister avaliar o perfil dos pacientes tratados a fim de traçar estratégias terapêuticas e definir linhas de pesquisa científica. Objetivo: Determinar o perfil dos pacientes submetidos a tratamento cirúrgico por carcinoma epidermoide de cavidade oral e orofaringe no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), e os resultados oncológicos iniciais deste tratamento. Casuística e Método: Prontuários eletrônicos dos pacientes operados no Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do ICESP com diagnóstico de câncer de cavidade oral (incluindo lábio) e orofaringe no período de abril de 2009 a dezembro de 2010 (primeiros 20 meses de atividade do serviço). Foram analisados retrospectivamente nesses prontuários dados demográficos, histopatológicos e tratamentos adjuvantes e prévios desses pacientes. Determinaram-se também as curvas de sobrevida global, específica e livre de progressão de doença em um período inicial de seguimento. Resultados: Foram obtidos 66 casos passíveis de análise. Os sítios mais frequentes do tumor primário foram língua oral, soalho da boca e loja tonsilar, os quais somados corresponderam a 57,5% dos casos. A maioria dos pacientes (83,3%) era virgem de tratamento, sendo o restante, cirurgias de resgate. A maioria dos pacientes foi classificada como estadio III e IV (77,8%). Observou-se invasão perineural e angiolinfática em 62,3% e 29,5% dos casos, respectivamente. A espessura dos tumores primários variou de 0,04cm até 6,8cm, com espessura média de 2,18 ± 1,54 cm. Dos 56 casos submetidos a algum tipo de esvaziamento cervical, 38 casos foram pn+ (67,9%) com 1 até 50 linfonodos comprometidos. Em 37 casos foi possível avaliar extensão extracapsular nos linfonodos metastáticos, a qual ocorreu Introduction: Malignant neoplasms of the oral cavity and oropharynx represent a significant portion of the head and neck tumors. In a tertiary cancer institution it is necessary to evaluate the profile of patients being treated in order to devise therapeutic strategies and define lines of scientific inquiry. Objective: To determine the profile of patients surgically treated for squamous cell carcinoma of oral cavity and oropharynx at São Paulo State Cancer Institute (ICESP) and the initial oncological results of this treatment. Casuistics and Method: Medical records of patients operated at ICESP with the diagnosis of squamous cell carcinoma of oral cavity (including lip) and oropharynx from April 2009 to December 2010 (first 20 months of activity of the service). We retrospectively analyzed demographic and histologic data, as well as previous and adjuvant treatments employed. Besides, the global survival, specific survival and disease-free survival in the period of analysis was determined using the Kaplan Meier method. Results: Sixty six cases were available for analysis. The most common sites of primary tumor were oral tongue, floor of mouth and tonsil, which together accounted for 57.5% of the cases. Most patients (83.3%) had not been submitted to previous oncological treatment before surgery, and the remaining were salvage operations. Most patients were classified as stage III and IV (77.8%). Perineural and angiolymphatic invasion was observed in 62.3% and 29.5% of the cases. The thickness of the primary tumors ranged from 0.04 cm to 6.80 cm, with an average of 2.18 ± 1.54 cm. Among the 56 patients who underwent some type of neck dissection, 38 were pn+ (67.9%), with 1 to 50 metastatic lymph nodes. In 37 cases it was possible to evaluate the extracapsular extension in metastatic lymph nodes, which occurred in 17 patients (45.9%). After surgery, 59.1% of the patients were submitted to radiotherapy and 37.9% to chemotherapy. After a mean follow up of 15 ± 7 months, there 1) Doutor (a) em Ciências pela FMUSP. Médico (a) Assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP); Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMUSP. 2) Mestre em Ciências da Saúde pela FMABC. Médico Assistente do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP); Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMUSP. 3) Acadêmico (a) de Medicina da FMUSP. Aluno (a) de Iniciação Científica - Disciplina de Pesquisa Científica em Medicina da FMUSP. 4) Doutor em Ciências pela FMUSP. Coordenador do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP); Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMUSP. 5) Doutor em Ciências pela FMUSP. Coordenador do Serviço de Anatomia Patológica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP); Disciplina de Patologia da FMUSP. 6) Professor Titular do Departamento de Anatomia Patológica da FMUSP / Disciplina de Patologia da FMUSP. Chefe do Serviço de Anatomia Patológica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/FMUSP). 7) Professor Livre Docente da FMUSP. Professor Associado do Departamento de Cirurgia da FMUSP. Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMUSP. 8) Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FMUSP. Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCFMUSP / ICESP-FMUSP. Instituição: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) - Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Departamento de Anatomia Patológica / Disciplina de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo / SP - Brasil Correspondência: Fábio Roberto Pinto - Rua Carlos Tiago Pereira 915, apto São Paulo / SP - Brasil - CEP: Tel/FAX: (+55 11) / pintofr@uol.com.br Recebido em 06/05/2012; aceito para publicação em 27/05/2012; publicado on line em 27/06/2012. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p , abril / maio / junho

2 em 17 pacientes (45,9%). Após a cirurgia, 59,1% dos pacientes foram submetidos à radioterapia e 37,9% à quimioterapia. Em um tempo de seguimento médio de 15 ± 7 meses, não houve perda de seguimento e as sobrevidas global, específica e livre de progressão de doença acumuladas em 30 meses foram, respectivamente, 54,2%, 59,1% e 52%. Aproximadamente 93% das recidivas ocorreram nos primeiros 12 meses póstratamento cirúrgico. Conclusão: O perfil dos pacientes tratados cirurgicamente por câncer de boca e orofaringe nos primeiros 20 meses de atividade do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do ICESP revela um número expressivo de casos avançados (estadios III e IV) com características anatomopatológicas de mau prognóstico, o que implica nos resultados oncológicos pobres observados em um período inicial de seguimento. Descritores: Boca; Orofaringe; Neoplasias de Cabeça e Pescoço; Resultado de Tratamento. was no loss of follow up, and the global survival, specific survival and disease free survival accumulated in 30 months (also called progression free survival) were 54.2%, 59.1% and 52%. Almost 93% of the recurrences occurred during the first 12 months after surgical treatment. Conclusions: The profile of patients surgically treated for cancer of the mouth and oropharynx in the first 20 months of activity of Head and Neck Surgery Service of ICESP discloses a noteworthy number of advanced cases (stages III and IV) with anatomopathological features of poor prognosis, which implies in the poor oncological results observed in this initial period of follow up. Key words: Mouth; Oropharynx; Head and Neck Neoplasms; Treatment Outcome. INTRODUÇÃO Os tumores malignos da cavidade oral e orofaringe constituem uma parcela significativa dos tumores sólidos humanos 1. Em cabeça e pescoço, os tumores da boca correspondem a 30% das neoplasias malignas da região 2 e quase a totalidade dos casos é representada por carcinomas epidermoides (CEC) 2. Na realidade brasileira, a maioria dos pacientes é diagnosticada em estadios avançados (III e IV) o que confere prognóstico sombrio para uma parcela significativa dos doentes 3. No entanto, vários trabalhos mostraram que apenas o estadiamento TNM mostra-se insuficiente para determinar o prognóstico da doença em muitos casos 2,4. Assim, outras características clínicas, anatomopatológicas e moleculares tem mostrado associação com o prognóstico em diversos trabalhos É bem estabelecido, por exemplo, que a espessura do tumor primário apresenta relação positiva com presença de metástases linfonodais ocultas e com recidiva locorregional 2,6,7 e que a presença de extravasamento capsular no linfonodo metastático constitui um dos fatores prognósticos mais adversos para sobrevida para esses pacientes Assim, em um serviço em que é tratado um grande número de indivíduos portadores de tumores malignos da cavidade oral e orofaringe, é importante determinar as características dos pacientes e dos tumores tratados a fim de se obter informações acerca de fatores prognósticos que possam direcionar a terapias mais individualizadas e efetivas. Desta forma, este trabalho tem por objetivo estabelecer o perfil dos pacientes portadores de CEC de cavidade oral e determinar os resultados oncológicos iniciais obtidos pós-tratamento em instituição terciária. CASUÍSTICA E MÉTODO Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da FMUSP sob o número 507/11, foram analisados os prontuários eletrônicos do sistema TASY e HCMED de todos os pacientes operados com intenção curativa por carcinoma epidermoide de cavidade oral (incluindo lábio) e orofaringe no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) entre abril de 2009 (início do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço no ICESP) até dezembro de Foram anotados os seguintes dados: 1. Dados demográficos: sexo e idade; 2. Dados clínicos: localização do tumor primário; 3. Tratamentos oncológicos realizados para o mesmo tumor antes da cirurgia; 4. Dados anatomopatológicos: estadio pt, espessura do tumor primário (em cm), presença ou ausência de invasão perineural e angiolinfática, estádio pn, número de linfonodos comprometidos nos casos pn+, presença ou ausência de extravasamento capsular nos linfonodos metastáticos, estadio anatomopatológico por grupos (I a IV) segundo a classificação da UICC/ AJCC, 7ª edição, 2010; 5. Tratamentos adjuvantes realizados: radioterapia e/ou quimioterapia; 6. Desenvolvimento de recidiva locorregional, metástase à distância e segundo tumor primário e tempo de ocorrência desses eventos, se ocorridos; 7. Tempo total de seguimento em meses; 8. Status oncológico mais recente (vivo sem doença, vivo com doença, morto assintomático e morto pelo câncer). A partir dos dados coletados realizou-se a estatística descritiva das variáveis e determinaram-se as curvas de sobrevida global, específica e livre de progressão de doença pelo método de Kaplan-Meier da casuística analisada. Não foram realizadas análises estatísticas comparativas dos resultados oncológicos obtidos com as variáveis demográficas, clínicas e anatomopatológicas em função do pequeno tempo de seguimento desses pacientes. RESULTADOS A casuística foi composta por 66 pacientes: 47 homens e 19 mulheres, com idade entre 44 e 91 anos (média de 62,7 ± 11,5 anos). Os sítios mais frequentes dos 54 R Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p , abril / maio / junho 2012

3 tumores primários foram língua oral, soalho da boca e loja tonsilar, os quais, somados, correspondem a 57,5% dos casos operados. A descrição detalhada da casuística quanto aos sítios primários encontra-se na Tabela 1. Cinquenta e cinco pacientes (83,3%) eram virgens de tratamento, ou seja, não haviam sido submetidos a tratamentos oncológicos prévios para o mesmo tumor. O restante das cirurgias (16,7%) foram operações de resgate após tratamentos oncológicos prévios pela mesma neoplasia. Em três casos de cirurgia de resgate, o estadiamento anatomopatológico não foi aplicável ou não estava disponível. Os 63 casos restantes estão descritos na Tabela 2. Quanto ao estadio pt, em 4 casos o estadiamento foi ptx (4 tumores de orofaringe submetidos a resgate cervical pós tratamento com radioterapia e quimioterapia com resposta completa no sítio primário). Nos demais casos (n=62), observou-se 1 ptis (1,6%), 14 pt1 (22,6%), 12 pt2 (19,3%), 8 pt3 (13%), 27 pt4 (43,5%). A avaliação de invasão perineural e angiolinfática foi possível em 61 casos, sendo que em 38 (62,3%) havia invasão perineural e em 18 (29,5%) havia invasão angiolinfática. A espessura dos tumores primários variou de 0,04 cm até 6,8 cm, com espessura média de 2,18 ± 1,54 cm. Dos 56 casos submetidos a algum tipo de esvaziamento cervical, 18 foram pn0 (32,1%). Dos 38 casos pn+ (67,9%) observou-se de 1 até 50 linfonodos comprometidos, sendo 12 casos pn1, 1 pn2a, 19 pn2b e 6 pn2c. Em 37 casos foi possível avaliar extensão extracapsular nos linfonodos metastáticos, a qual ocorreu em 17 pacientes (45,9%). Trinta e nove pacientes (59,1%) receberam radioterapia e vinte e cinco (37,9%) receberam quimioterapia adjuvante ao tratamento cirúrgico. Em um tempo de seguimento médio de 15 ± 7 meses (mínimo de 0 e máximo de 33 meses), não houve perda de seguimento e as sobrevidas global, específica e livre de progressão de doença acumuladas em 30 meses foram, respectivamente, 54,2%, 59,1% e 52% (Figura 1). No período analisado, 28 pacientes (42,4%) apresentaram progressão de doença, sendo que todos eles (n=28; 42,4%) desenvolveram recidiva loco-regional e sete (10,6%) também Tabela 1. Sítios dos tumores primários dos 66 pacientes operados por CEC de cavidade oral e orofaringe (ICESP 2009/2010). Sítio Frequência Absoluta Frequência Relativa Cavidade Oral Língua 16 24,2% Soalho 13 19,7% Lábio 7 10,6% Área retromolar 5 7,6% Gengiva superior 4 6,1% Base de língua 3 4,5% Gengiva inferior 2 3,0% Mucosa jugal 2 3,0% Palato duro 2 3,0% Orofaringe Loja tonsilar 9 13,6% Palato mole 2 3,0% Úvula 1 1,5% Tabela 2. Estadio anatomopatológico dos 66 casos operados por CEC de cavidade oral e orofaringe (ICESP 2009/2010). ND/NA* I II III IV Frequência Absoluta Porcentagem dos casos avaliáveis - 15,9% 6,3% 12,7% 65,1% *ND: não disponível; NA: não se aplica. Figura 1. Curvas de sobrevida global (A), sobrevida específica (B) e sobrevida livre de doença (C) dos pacientes tratados no período analisado, pelo método de Kaplan Meier. Tempo médio de seguimento: 15 ± 7 meses; +: censurados (pacientes mortos assintomáticos ou última visita ambulatorial). Nota-se na curva C, o grande número de eventos (recidivas) ocorridos nos primeiros 12 meses pós-tratamento cirúrgico. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p , abril / maio / junho

4 Tabela 3. Recidiva da doença (em números absolutos e porcentagem) em relação ao tempo de seguimento após o tratamento cirúrgico (em meses) meses meses meses Total Numero de recidivas Porcentagem do total 92,8% 3,6% 3,6% 100% desenvolveram metástases à distância. Três pacientes (4,5%) cursaram com o desenvolvimento de outra neoplasia (2º tumor primário). Nos 28 pacientes em que houve progressão de doença, ou seja, recidiva loco-regional ou metástase à distância, em aproximadamente 93% dos casos a recidiva ocorreu nos primeiros 12 meses pós-tratamento cirúrgico (Tabela 3). Ao final desse período inicial de seguimento, 33 pacientes estavam vivos sem doença (50%), sete vivos com doença (10,6%), 21 mortos pelo câncer (31,8%) e cinco mortos assintomáticos (causa do óbito não relacionado ao câncer 7,6%). Assim, após um seguimento médio de 15 meses, 28 pacientes (42,4% da casuística) apresentavam-se com doença em atividade ou evoluído a óbito pela doença tratada. DISCUSSÃO O Brasil possui uma das mais altas incidências de câncer de boca e orofaringe do mundo. Dados publicados na literatura nacional apontam o câncer bucal como a sexta neoplasia maligna mais frequente nos homens e a oitava nas mulheres 12. Casuísticas brasileiras apontam para um predomínio dos estádios avançados (III e IV) sobre os estádios precoces nos pacientes tratados (I e II). Dedivitis et al. 12 em 68 casos de câncer de boca e orofaringe tratados entre 1997 e 2000 observaram 69% dos pacientes em estádios III e IV. De forma semelhante, Perez et al. 3 reportaram em uma casuística mais extensa tratada entre 2000 e 2004, a presença de 67,7% de pacientes em estadio avançado. Na casuística aqui apresentada, observa-se a manutenção desta tendência em um serviço de referência para o tratamento de câncer. Dos 66 pacientes tratados, 77,8% pertenciam aos estádios clínicos III e IV. Tal característica aponta para a manutenção e talvez agravamento no diagnóstico tardio dessa doença no Brasil. Além de um número expressivo de casos em estadios avançados, observou-se também outra característica alarmante na casuística analisada: a predominância de características anatomopatológicas de mau prognóstico nos pacientes tratados. Dos casos avaliáveis, 62,3% apresentavam invasão perineural e 29,5% invasão angiolinfática. Estes índices superam os normalmente reportados pela literatura inglesa. Fagan et al. 13, em um estudo que compreendeu 142 pacientes com CEC de boca, orofaringe, hipofaringe e laringe operados entre 1981 e 1991, observaram 52,2% de invasão perineural e apenas 6,3% de invasão vascular. Esses mesmos autores demonstraram uma associação entre a invasão perineural com recidiva local e mortalidade específica. Em outro estudo, Huang et al. 14 demonstraram que a invasão angiolinfática foi um dos fatores preditores independentes para recidiva (odds ratio=10,7) em 148 tumores precoces de boca submetidos a tratamento cirúrgico. Jones et al. 15 observaram na análise multivariada de sua casuística que a invasão angiolinfática mostrou ser, juntamente com a invasão óssea, um fator de impacto negativo para sobrevida em 72 pacientes portadores de tumores de boca submetidos à ressecção e esvaziamento cervical. Das características histopatológicas referentes aos tumores primários, aquela que mais chama a atenção nessa casuística é a espessura (profundidade de invasão). Observou-se uma espessura média de 2,18 ± 1,54 cm (espessura máxima de 6,8 cm) nos tumores tratados. Poucos trabalhos na literatura citam a média de espessura, assim como a variação de espessura dos tumores tratados. Fukano et al. 7 observaram uma variação de espessura entre 0 e 1,8 cm, com média de 0,64 cm em 34 pacientes operados por câncer de língua. Já Jerjes et al. 16 identificaram média de 0,57 ± 0,38 cm em 115 CEC orais. Assim, é notável que os tumores tratados apresentavam-se localmente mais avançados do que normalmente é relatado pela literatura. A espessura tumoral tem sido objeto de diversos estudos na literatura e vários autores a relacionam com envolvimento linfonodal, alta taxa de recidiva locorregional e pior sobrevida Huang et al. 17 determinaram que a espessura tumoral a partir de 4 mm é um forte fator preditor de envolvimento linfonodal em câncer da cavidade oral. Bonnardot et al. 19 concluíram que a espessura tumoral acima de 13 mm foi o pior fator de risco para óbito (odds ratio = 4,77; IC 95%: 2,37-9,59) em 70 pacientes tratados por CEC de língua T1 e T2. Em relação à disseminação regional, observou-se, no presente estudo, que aproximadamente 2/3 dos pacientes submetidos a esvaziamento cervical mostraramse com comprometimento linfonodal (pn+) no anatomopatológico definitivo. Nos 37 pacientes pn+ avaliáveis, houve extravasamento capsular em aproximadamente metade deles. A literatura é consensual quanto ao impacto negativo no prognóstico da disseminação linfonodal e do extravasamento capsular no CEC de boca. Muitos autores colocam o extravasamento capsular como o fator prognóstico mais adverso para o câncer oral Apesar de a maioria dos pacientes ter recebido tratamentos adjuvantes à cirurgia (radioterapia e/ou quimio- 56 R Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p , abril / maio / junho 2012

5 terapia), os resultados oncológicos iniciais refletiram a adversidade do estadiamento clínico avançado e da alta prevalência de fatores histopatológicos de mau prognóstico na casuística analisada. A sobrevida livre de progressão (ou livre de doença) foi de aproximadamente 50% em um tempo médio de seguimento de 15 meses, sendo que 21 dos 66 pacientes tratados (31,8%) morreram do câncer no período estudado. Outro dado que chama atenção nesta casuística, e possivelmente o resultado mais importante encontrado, é que, dos pacientes que apresentaram progressão de doença pós-tratamento (recidiva loco-regional ou metástase à distância), em mais de 90% dos casos tal evento clínico ocorreu no primeiro ano após a cirurgia. Assim, infere-se que poucos pacientes com CEC de boca e orofaringe apresentarão recidiva após 12 meses do tratamento cirúrgico, fato pouco comentado na literatura nacional e internacional. Este fato fica bem ilustrado pela curva de sobrevida livre de doença desta casuística (Figura 1C). De fato, Beserra Jr. 20 apresentou resultados semelhantes acerca do tempo da recidiva local em 116 pacientes tratados por câncer de língua e soalho de boca operados no Hospital Heliópolis entre 2000 e Este último dado, que reflete o comportamento biológico da doença, implica na necessidade de um seguimento mais rigoroso dos pacientes tratados nos primeiros 12 meses (se possível com retornos ambulatoriais mensais). Após o primeiro ano, é possível um acompanhamento menos rígido, com intervalo maior entre as consultas, uma vez que a parcela de pacientes que recidivam após esse período é pequena. Concluindo, foi apresentada uma casuística de pacientes operados por câncer de boca e orofaringe que possivelmente reflete o perfil da doença tratada no Brasil: um número significativo de casos em estadios avançados com características histopatológicas de mau prognóstico resultando em resultados oncológicos pobres em um tempo inicial de seguimento. Como um dos achados mais importantes, observou-se que mais de 90% das recidivas ocorrem no primeiro ano após a cirurgia, o que possibilita adotar uma estratégia mais adequada e efetiva no seguimento dos pacientes operados. Temos por objetivo, a partir dos dados aqui apresentados, determinar na nossa casuística os fatores que efetivamente estão associados a um pior prognóstico a fim de estabelecer estratégias terapêuticas individualizadas para cada caso, o que poderá resultar em melhores resultados oncológicos no futuro, além de melhor qualidade de vida para os pacientes tratados. REFERÊNCIAS 1. 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