JOSÉ RAIMUNDO ARAUJO DE AZEVEDO AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA DA SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO: CLEARANCE DE PROCALCITONINA VERSUS DELTA SOFA

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1 0 SOCIEDADE EVANGÉLICA BENEFICENTE DE CURITIBA FACULDADE EVANGÉLICA DO PARANÁ HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EVANGÉLICO DE CURITIBA INSTITUTO DE PESQUISAS MÉDICAS JOSÉ RAIMUNDO ARAUJO DE AZEVEDO AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA DA SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO: CLEARANCE DE PROCALCITONINA VERSUS DELTA SOFA Curitiba 2014

2 1 JOSÉ RAIMUNDO ARAUJO DE AZEVEDO AVALIAÇÃO PROGNÓSTICA DA SEPSE GRAVE E CHOQUE SÉPTICO: CLEARANCE DE PROCALCITONINA VERSUS DELTA SOFA Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná / Hospital Evangélico de Curitiba para obtenção do título de Doutor Orientador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia Coorientador: Prof. Dr. Orlando Jorge Martins Torres Curitiba 2014

3 2 Azevedo, José Raimundo Araujo de Avaliação prognóstica da sepse grave e choque séptico: Clearance de procalcitonina versus delta SOFA / José Raimundo Araujo de Azevedo Curitiba, Orientador: Osvaldo Malafaia Coorientador: Orlando Jorge Martins Torres Tese (Doutorado em Princípios da Cirurgia) Instituto de Pesquisas Médicas. Faculdade Evangélica do Paraná. 1. Procalcitonina. 2 SOFA. 3. Prognóstico. 4. Sepse grave 5 Choque séptico

4 3 DEDICATÓRIA À minha esposa Benedita, mulher e companheira, que em momento decisivo da minha formação profissional, sacrificou-se para que eu pudesse dedicar-me exclusivamente aos estudos médicos. Aos meus filhos, Fábio, Rodrigo, Daniel e Renato, que nos enchem de orgulho com trajetórias profissionais absolutamente admiráveis. Aos meus pais, Carlos Alberto e Maria de Jesus, pela infância feliz e o estímulo e apoio decisivos para que eu conseguisse chegar até onde cheguei.

5 4 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Dr. Osvaldo Malafaia, que tive a sorte de conhecer e a honra de ter como orientador. Ao Prof. Dr. Orlando Jorge Martins Torres, meu coorientador, admirável trajetória acadêmica e profissional, sempre com palavras de estímulo para que eu pudesse concluir com êxito essa tarefa. Aos diretores do Hospital São Domingos, Dr. Helio Mendes da Silva e Maria Antônia A. Silva, pela oportunidade, apoio e confiança para que pudéssemos construir um serviço reconhecido hoje em todo o Brasil. Ao Programa de Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná, pela oportunidade de realização da pós-graduação (mestrado e doutorado). Ao Prof. Dr. Silvio Gomes Monteiro, da Universidade Federal do Maranhão, pela orientação e realização dos cálculos estatísticos. Ao Time da Sepse do Hospital São Domingos, que me propiciou dados fidedignos para a realização deste estudo. Aos médicos, enfermeiros e demais profissionais da UTI do Hospital São Domingos pela ajuda recebida durante a realização deste estudo.

6 5 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO OBJETIVO REVISÃO DE LITERATURA Escore SOFA e prognóstico da sepse grave e choque séptico Biomarcadores e prognósticos da sepse Procalcitonina e prognóstico da sepse Influência da disfunção renal sobre a acurácia da determinação da procalcitonina MATERIAL E MÉTODO Coleta de dados Coleta de amostras sanguíneas e análise Análise estatística RESULTADOS População estudada PCT-c 24 horas, PCT-c 48 horas e SOFA DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS APÊNDICE APÊNDICE ANEXO A ANEXO B... 42

7 6 LISTA DE TABELAS E FIGURA TABELA 1. Características da população estudada (n= 130) TABELA 2. Resultados de determinações do Δ SOFA e PCT-c em sobreviventes e não sobreviventes TABELA 3. Área sob a curva ROC das variáveis PCT-c 24 e 48 horas e Δ SOFA TABELA 4. Coordenadas da curva ROC e ponto de corte das variáveis Δ SOFA 48h, PCT-c 24h e PCT-c 48h FIGURA. Curva ROC do Δ SOFA 48h, PCT-c 24h e PCT-c 48 h... 24

8 7 RESUMO Objetivo: Comparar o clearance de procalcitonina (PCT-c) nas primeiras 24 e 48 horas de tratamento da sepse grave e choque séptico com um outro marcador precoce de prognóstico representado pelo Δ SOFA 48 horas. Método: Estudo de coorte prospectivo observacional realizado em uma unidade de terapia intensiva geral. Foram incluídos pacientes com sepse grave e choque séptico. O clearance de procalcitonina foi determinado após 24 e 48 horas de tratamento. O escore SOFA foi determinado no momento da chegada à UTI e após 48 horas. Resultados: Cento e trinta adultos com sepse grave e choque séptico foram estudados em um período de 18 meses. A concentração de PCT inicial não foi significantemente diferente entre os sobreviventes e os não sobreviventes, mas o PCT-c 24horas e 48 horas foram significativamente maiores em pacientes sobreviventes (p <0,0001). O escore SOFA inicial foi significantemente maior e o Δ SOFA 48 horas significantemente menor nos não sobreviventes (p = 0,01). A área sob a curva ROC foi de 0,68 ( 95% CI, 0,56-0,79, p = 0,004) para o Δ SOFA; 0,76 ( 95% CI, 0,66-0,86, p <0,0001) para PCT-c 24 horas e 0,76 ( 95% CI, 0,66-0,86, p < 0,0001 ) para o PCT-c 48 horas. Conclusões: Tanto o Δ SOFA 48 horas quanto o clearance de PCT de 24 e 48 horas são marcadores úteis de prognóstico em pacientes com sepse grave e choque séptico. Uma diminuição no PCT-c nas primeiras 24 h de tratamento deve alertar para reavaliação da conduta e adequação do tratamento. Descritores: Marcadores biológicos, prognóstico, sepse, choque séptico.

9 8 ABSTRACT Objective: To compare the clearance of procalcitonin (PCT-c) in the first 24 and 48 hours of treatment of severe sepsis and septic shock with another early prognostic marker represented by the Δ SOFA 48 hours. Methods: Prospective, observational cohort study conducted in a general intensive care unit including patients with severe sepsis and septic shock. The clearance of procalcitonin was determined at diagnosis of sepsis and after 24 and 48 hours. The SOFA score was determined at the time of ICU admission and after 48 hours. Results: One hundred and thirty adult patients with severe sepsis and septic shock were studied in an 18 months period. The initial PCT concentration was not significantly different between survivors and non-survivors groups, but the PCT-c 24 hours and 48 hours were significantly higher in survivors (p< ). The initial SOFA was significantly higher and the Δ SOFA 48hours significantly smaller in non-survivors (p=0.01). The AUROC was 0.68 (95% CI, , p = 0.004) for Δ SOFA; 0.76 (95% CI, , p < ) for PCT-c 24 hours and 0.76 (95% CI, , p < ) for PCT-c 48 hours. Conclusions: This study showed that both the Δ SOFA score 48 hours and the clearance of PCT 24 and 48 hours are useful markers of prognosis in patients with severe sepsis and septic shock. A decrease in PCT-c in the first 24 hours of treatment should alert to reassessment of the appropriateness and adequacy of treatment. Keywords: Procalcitonin, SOFA score, prognosis, severe sepsis, septic shock.

10 9 1. INTRODUÇÃO Sepse, definida como a resposta inflamatória sistêmica à infecção, representa hoje um dos maiores desafios da medicina. É a principal causa de morte entre os pacientes gravemente doentes (ANGUS et al., 2001). A incidência tem aumentado substancialmente nas últimas três décadas, atribuída ao aumento do envelhecimento da população, aumento do uso de drogas imunossupressoras e ao crescimento das infecções por bactérias multirresistentes (ESPER; MARTIN, 2009). O diagnóstico de sepse não é simples uma vez que as manifestações da síndrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS) não são diferentes das manifestações de condições não infecciosas (MARTIN et al., 2003; WARREN, 1997). Na maioria dos casos, o tratamento da sepse é estabelecido com base em dados clínicos, que apontam para uma fonte de infecção. Além da instituição precoce de intervenções terapêuticas, é importante que após 24 a 48 horas do inicio do tratamento se possa avaliar o resultado. A identificação precoce dos pacientes com resultado possivelmente desfavorável poderia permitir, com a revisão do plano de tratamento e abordagem das fontes de perpetuação da gravidade, modificar o prognóstico do paciente. Disfunções orgânicas estão associadas com alta mortalidade e aumento dos custos da internação. O escore SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) desenvolvido por VINCENT et al. (1996), avalia sequencialmente a presença e gravidade das disfunções orgânicas em pacientes graves. Moreno et al.(1999) já haviam avaliado as medidas evolutivas do escore SOFA e correlacionado essas medidas com o resultado. Os estudos que analisaram o Δ SOFA (diferença entre o escore SOFA no segundo ou terceiro dia de evolução e o SOFA na chegada) mostraram correlação com a mortalidade (FERREIRA et al., 2001; JONES et al., 2009). Procalcitonina (PCT) é o pro-hormônio da calcitonina, o hormônio envolvido na homeostase do cálcio. Normalmente toda a PCT é clivada e os níveis séricos são indetectáveis em indivíduos saudáveis. Durante quadros

11 10 infecciosos graves, com manifestações sistêmicas, a concentração sérica de PCT pode elevar-se acima de 100 nanogramas / ml. Sob estas condições ela é, provavelmente, produzida por tecidos extra-tireoidianos e o seu papel na resposta inflamatória inclui funções quimiotáxicas, modulação da óxido nítrico sintetase induzível, indução de citocinas entre outros (HOFFMANN et al., 2001; SEXTON et al., 2008). Recentemente, a PCT tem sido utilizada como um marcador biológico de prognóstico. Na sepse grave e choque séptico determinações isoladas de PCT sérica têm mostrado resultados variáveis. A maioria dos estudos indica que o valor preditivo de determinações individuais de PCT sobre a mortalidade é pequeno (JENSEN et al., 2006; MENG et al., 2009). Resultados encorajadores foram obtidos em estudos envolvendo pacientes com sepse grave e choque séptico, mostrando que dosagens seriadas PCT correlacionam-se com o desfecho (CLAEYS et al., 2002; GUAN et al., 2011; AZEVEDO et al., 2012). Recentemente RUIZ-RODRIGUEZ et al. (2012) e SUBERVIOLA et al. (2012) introduziram o conceito de clearance de procalcitonina (PCT- c). Ambos os estudos mostraram melhora expressiva no PCT-c em sobreviventes e redução nos não sobreviventes após 24 a 72 horas. A identificação de um marcador de prognóstico que, após 24 a 48 horas de tratamento da sepse grave e choque séptico, possa predizer o desfecho seria útil, a fim de reavaliar o paciente, identificar fontes perpetuadores da gravidade, permitindo intervenções e mudanças na conduta. A inclusão desse marcador na avaliação de rotina dos pacientes tratados de acordo com as estratégias da Surviving Sepsis Campaign (DELLINGER et al., 2013) poderia trazer contribuição adicional para a redução da morbidade e mortalidade.

12 11 2. OBJETIVO Comparar o clearance de procalcitonina nas primeiras 24 e 48 horas de tratamento da sepse grave e choque séptico com outro marcador precoce de prognóstico representado pelo Δ SOFA 48 horas. 3. REVISÃO DA LITERATURA

13 12 A sepse, definida como a resposta inflamatória sistêmica à infecção representa hoje um dos grandes desafios da Medicina. É a principal causa de morte entre pacientes graves (ANGUS et al., 2001).A incidência aumentou de forma substancial nas últimas três décadas, atribuída ao aumento da população de idosos, uso crescente de drogas imunossupressoras e ao crescimento das infecções por bactérias multirresistentes (ESPER et al., 2009). Apesar dos avanços no conhecimento da patogenia e melhoria do tratamento, graças principalmente a iniciativas como o Surviving Sepsis Campaign, a mortalidade da sepse continua muito elevada. A presença de disfunções orgânicas (sepse grave) e de instabilidade hemodinâmica que não melhora com expansão volêmica, tornando necessário o uso de drogas vasoativas (choque séptico) associam-se a mortalidade de até 60%. O diagnóstico da sepse não é simples, uma vez que as manifestações da síndrome da resposta inflamatória sistêmica não são diferentes daquelas de inúmeras condições não infecciosas (WARREN, 1997; MARTIN et al., 2003). Na maioria dos casos o tratamento da sepse é instituído com base em dados clínicos que apontam para uma fonte de infecção. Além da instituição precoce das intervenções terapêuticas, é importante que se possa depois de algumas horas da instituição do tratamento, avaliar o possível desfecho. A identificação precoce do paciente com evolução desfavorável nos permitirá, revendo o plano de tratamento, abordando fontes perpetuadoras de gravidade, modificar a evolução do paciente. O Surviving Sepsis Campaign (SSC), um esforço mundial no sentido de reduzir os elevados índices de mortalidade na sepse grave e choque séptico, estabeleceu estratégias para as primeiras 24 horas de tratamento representadas por pacotes de intervenções a serem adotadas nas primeiras seis horas e nas primeiras 24 horas de tratamento (DELLINGER et al., 2008).Embora os estudos que analisaram casuísticas tratadas em conformidade com os pacotes do SSC tenham mostrado redução significativa da mortalidade (LEVY et al., 2010; LEVY et al., 2012), o protocolo não inclui indicadores que possam predizer desfecho. Vários modelos de predição de gravidade e desfecho são hoje disponíveis; dentre eles, o Escore APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) e o SAPS (Simplified Acute Physiology Score) são os mais

14 13 utilizados e validados para predizer desfecho quando calculados nas primeiras 24 horas de internação na UTI (KNAUS et al., 1985; LE GALL; LEMESHOW; SAULNIER, 1993). A possibilidade de identificar alterações no curso clínico do paciente, avaliando a gravidade ao longo da internação na UTI representa um avanço quando comparado aos indicadores das primeiras 24 horas (SUDHIR et al., 2011). Em estudo recente (AZEVEDO et al., 2012), no qual comparamos a tendência dos valores de procalcitonina plasmática com o número de critérios de SIRS no momento do diagnóstico da sepse grave e choque séptico não foi possível demonstrar correlação entre este último e o prognóstico. Esse resultado pode ter sofrido a influência do número de casos analisados, muito pequeno se comparado aos dos estudos citados acima Escore SOFA e Prognóstico da Sepse Grave e Choque Séptico Disfunções orgânicas associam-se à mortalidade elevada e aumento nos custos da hospitalização. O escore SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) desenvolvido por VINCENT et al. (1996) avalia sequencialmente a presença e gravidade de disfunções em seis sistemas orgânicos: respiratório, cardiovascular, coagulação, hepático, neurológico e renal (ANEXO B). Embora o escore SOFA tenha sido criado para quantificar disfunções orgânicas, a óbvia relação entre disfunções de órgãos e mortalidade já foi amplamente documentada. Mensurações dinâmicas do escore SOFA avaliam resposta ao tratamento. As variações do escore durante o tratamento podem ser utilizadas para tomada de decisões no sentido de pesquisar fontes perpetuadoras de gravidade e reavaliação do plano terapêutico. Redução do escore SOFA durante o tratamento traduz adequacidade da abordagem. Desde MORENO et al. (1999), vários estudos avaliaram mensurações sequenciais do SOFA e correlacionaram essas medidas com desfecho. O delta SOFA (diferença entre o SOFA do segundo ou terceiro dia de evolução e o SOFA da chegada) mostrou em estudos correlação com mortalidade. JONES et al. (2009) analisando 248 pacientes com sepse grave e choque séptico demonstraram que o delta SOFA (72 horas inicial) correlacionou-se fortemente com a mortalidade. Pacientes que apresentaram elevação do

15 14 escore acima de 2 pontos nas primeiras 72 horas tiveram o dobro da mortalidade comparados aos que não apresentaram elevação do escore nesse intervalo de tempo. Em um estudo no qual compararam o impacto prognóstico do escore SOFA inicial com tendência evolutiva, LEVY et al. (2005), mostraram que mesmo quando o escore inicial era altamente preditivo de morte a redução do escore durante a evolução do paciente esteve associada a melhora da sobrevida. Analisando 1164 pacientes internados em um UTI de adultos, ANAMI et al. (2010) observaram que a mortalidade foi significantemente maior nos pacientes que cursavam com elevação do escore durante a evolução. Por outro lado, nos pacientes que evoluíram com redução do escore ao longo da internação, a redução da mortalidade foi influenciada pelo valor do escore na chegada (mortalidade maior naqueles com escore SOFA inicial mais elevado). FERREIRA et al. (2001)analisaram 352 pacientes internados em uma UTI médico cirúrgica e demonstraram que o SOFA médio e o delta SOFA correlacionaram-se fortemente com a mortalidade. Os autores sugerem que o delta SOFA poderia ser utilizado para avaliar resposta ao tratamento, propiciando reavaliação da conduta em pacientes que evoluem com piora das disfunções orgânicas após 48 a 72 horas de tratamento Biomarcadores e Prognóstico da Sepse Os biomarcadores, moléculas que caracterizam processos patogênicos e que podem ser medidas, têm sido sugeridos como forma de ajudar no diagnóstico, predizer gravidade e desfecho de doenças e monitorar resposta ao tratamento (MARSHALL et al., 2003). Quase 200 desses marcadores foram estudados para uso em pacientes com sepse (PIERRAKOS; VINCENT, 2010). Certamente o mais conhecido e amplamente utilizado na prática clinica é a proteína C reativa (PCR). Ela é sintetizada principalmente por hepatócitos em resposta a estimulação por interleucina-6. Em adultos sadios a concentração plasmática normal é de 0,8 mg/l. Durante processos inflamatórios e infecciosos a concentração pode aumentar em até 10 mil vezes (PEPYS; HIRSCHFIELD, 2003).. A proteína C reativa é, provavelmente, o biomarcador de infecção mais utilizado em pacientes graves. Analisando 112 pacientes graves, POVOA et al.

16 15 (2005) reportaram que uma concentração sérica de PCR maior que 8,7 mg/dl associou-se à infecção ativa com sensibilidade de 93,4% e especificidade de 86,1%. Alguns estudos analisaram a relação entre PCR, gravidade e desfecho da sepse. LOBO et al. (2003), em um estudo prospectivo reportaram que pacientes que na admissão à UTI apresentavam nível sérico de PCR acima de 10 mg/dl, comparados àqueles com PCR menor que 1 mg/dl apresentaram incidência maior de disfunção pulmonar, renal e da coagulação. HO et al, (2006), reportaram que níveis elevados de PCR quando da alta da UTI associaram-se a aumento do risco de readmissão e foi preditor independente de mortalidade após a alta. Um outro grupo de moléculas que tem sido amplamente investigadas como potenciais biomarcadores da sepse são as citocinas. Elas são importantes mediadores na fisiopatologia da sepse e são produzidos rapidamente após o inicio do quadro séptico. JEKARL et al. (2013), compararam a interleucina-6 (IL-6) com PCR e PCT em um grupo de pacientes com SIRS e sepse e encontraram que IL-6 e PCT são indicadores eficientes da presença de sepse, mas a IL-6 identificou mais rapidamente os sobreviventes. PIERRAKOS e VINCENT (2010), entretanto, sugerem que as concentrações sanguíneas das citocinas são erráticas e nem sempre guardam relação com o curso da sepse, dificultando a interpretação de resultados Procalcitonina e Prognóstico da Sepse A PCT é o pro-hormônio da calcitonina, hormônio envolvido na homeostase do cálcio. A calcitonina atua antagonizando os efeitos do paratormônio. Reduz os níveis séricos de cálcio por reduzir a absorção intestinal e a reabsorção tubular renal de cálcio. A procalcitonina é um polipeptídio com 116 aminoácidos e um peso molecular de 13 kda. É um dos peptídeos produzidos por transcrição do gene CALC-I (localizado no cromossoma 11), chamados coletivamente de precursores da calcitonina (LE MOULLEC et al., 1984). Na ausência de infecção, a transcrição extratiroidiana do gene CALC-I está suprimida e a PCT é produzida somente pelas células C da tireóide. Uma protease especifica cliva a PCT em calcitonina, catacalcina e resíduo N-terminal.Normalmente toda a PCT é clivada e os níveis séricos são

17 16 indetectáveis em indivíduos sadios. Entretanto, durante quadros infecciosos bacterianos, o gene CALC-I é expressado de forma disseminada por vários tecidos extratiroidianos e a molécula de PCT é liberada na circulação sanguínea (MUELLER et al., 2001). Pacientes que foram submetidos à tiroidectomia total apresentam elevação substancial dos níveis séricos de PCT durante quadros sépticos (SUDHIR et al., 2011). Embora a PCT não seja produzida por células sanguíneas, a sua síntese parece intimamente relacionada à produção de TNF alfa e IL-6, citocinas primariamente envolvidas na cascata inflamatória (MONNERET et al., 1998). Em experimentos animais a administração de TNF alfa induz um aumento da IL-6, que é seguido de aumento dos níveis séricos de PCT. Essa sequência de eventos reforça a teoria de que a liberação de PCT não é um evento inicial da resposta inflamatória (KETTELHACK et al., 2000). Estudos realizados em modelos animais demonstram que a PCT só influencia no desfecho de animais sépticos. A injeção de PCT em animais não sépticos não induz a morte. Contrariamente, a injeção de PCT em animais sépticos dobra a mortalidade (WHANG et al., 2000). O papel da PCT na resposta inflamatória inclui funções quimiotáxicas, modulação da óxido nítrico sintetase induzível, indução de citocinas entre outras (HOFFMANN et al., 2001; SEXTON et al., 2008). Vários estudos demonstraram que a PCT apresenta elevada sensibilidade e especificidade para distinguir SIRS (síndrome da resposta inflamatória sistêmica) de sepse (SIRS causada por infecção) (EBERHARD et al., 1997; EBERHARD et al., 1998; WACKER et al., 2013), pneumonia bacteriana de outros processos inflamatórios pulmonares (RAMIREZ et al., 2008) e necrose pancreática de necrose séptica do pâncreas (RAU et al., 2007). Determinações seriadas de PCT têm sido utilizadas para determinar o tempo de tratamento de pneumonias e outras infecções (BRIEL et al., 2007). Duas meta-análises estudaram a acurácia da procalcitonina para diagnóstico da sepse. TANG et al. (2007) concluíram que a PCT apresentou baixa performance para diferenciar sepse de SIRS. Recentemente, uma nova meta-análise de WACKER et al. (2013) concluiu que a PCT diferencia eficazmente sepse de outras formas de SIRS.

18 17 Atualmente, a PCT vem sendo estudada como marcador biológico de prognóstico. Na sepse grave e no choque séptico determinações isoladas dos níveis séricos de PCT têm mostrado resultados variáveis. A maioria dos estudos refere que não é possível, com base em valores elevados de PCT, predizer desfecho do paciente grave (JENSEN et al., 2006; MENG et al., 2009). Resultados animadores foram obtidos por estudos envolvendo número reduzido de pacientes que mostraram que determinações seriadas de PCT correlacionam-se com o prognóstico (CLAEYS et al., 2002; KARLSSON et al., 2010). Estudos de GUAN et al. (2011) e RUIZ-RODRIGUEZ et al. (2012) sugeriram, analisando pequenas casuísticas, que alterações dinâmicas da PCT poderiam predizer o desfecho em pacientes com sepse grave e choque séptico. Em um estudo retrospectivo que incluiu 256 pacientes com sepse grave e choque séptico, SCHUETZ et al. (2013) mostraram que a tendência evolutiva da PCT nas primeiras 72 horas de tratamento correlacionou-se marcadamente com o prognóstico. Em estudo recente (AZEVEDO et al., 2012) demonstramos que a tendência da concentração plasmática e do clearance de PCT correlacionamse com o prognóstico de pacientes com sepse grave e choque séptico. A identificação de um marcador de prognóstico que ao final de 24 a 48 horas de tratamento da sepse grave e choque séptico pudesse predizer o desfecho seria de grande utilidade no sentido de reavaliar o paciente e identificar fontes perpetuadoras de gravidade, permitindo intervenções e alterações de conduta. O acréscimo desse marcador à rotina de avaliação do paciente tratado de acordo com as estratégias do Surviving Sepsis Campaign poderia trazer contribuição adicional no sentido de reduzir a morbimortalidade Influência da disfunção renal sobre a acurácia da determinação da PCT As vias de eliminação da PCT não são bem conhecidas, mas a renal é uma possibilidade. A possível influência da disfunção renal sobre a eliminação da PCT é importante uma vez que pacientes com sepse grave e choque séptico principais alvos da mensuração da PCT apresentam disfunção renal em percentual elevado de casos. MEISNER et al. (2000), analisando uma

19 18 população de pacientes internados em UTI geral, demonstraram que a presença de graus variados de disfunção renal não influenciaram no ritmo de clareamento da PCT do plasma. AMOUR et al. (2008), analisando 67 pacientes no pós-operatório de cirurgia vascular de grande porte, demonstraram que a presença de disfunção renal alterou os níveis séricos de PCT tento em pacientes com complicações infecciosas quanto nos não infectados. Os autores sugerem que esse fato seja levado em conta quando se valoriza níveis isolados de PCT para diagnóstico da sepse. SUBERVIOLA et al. (2012), ao analisar o comportamento do PCT-c em pacientes com choque séptico com e sem disfunção renal, mostraram que, embora os níveis plasmáticos da PCT estivessem mais elevados nos pacientes com disfunção renal, não foram observadas diferenças entre os dois grupos com relação ao PCT-c. 4. MATERIAL E MÉTODO Este é um estudo de coorte observacional prospectivo, aprovado pelo

20 19 Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Domingos, São Luís, MA, sob o número (ANEXO A). Identificador Clinical Trials.gov : NCT O estudo incluiu 130 pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva geral de 37 leitos de um hospital terciário de São Luis, MA, Brasil, em um período de 18 meses (maio de 2012 a outubro de 2013). Os critérios de inclusão foram pacientes com idade superior a 18 anos, não grávidas, que preencheram os critérios para sepse grave ou choque séptico do Internacional Sepsis Consensus Conference (LEVY et al., 2003), i, e., sepse associada a pelo menos uma disfunção orgânica e / ou sinais de hipoperfusão tecidual, sem resposta a expansão do volume e da necessidade de usar droga vasopressora. Todos os pacientes foram tratados de acordo com o protocolo institucional para o tratamento da sepse grave e choque séptico, com base em recomendações da Surviving Sepsis Campaign, modificado para atender às evidências recentes da literatura (AZEVEDO et al., 2010; RANIERE et al., 2012) Coleta de dados A coleta de dados (Apêndice 1) incluiu dados demográficos, procedência (clinico ou cirúrgico), escore APACHE IV, risco de morte, escore SOFA na chegada e após 48 horas, sitio da infecção, resultados das culturas de sangue colhidas na primeira hora, checklist das intervenções das seis primeiras horas, uso de corticosteróides para choque séptico, uso de ventilação mecânica protetora, controle de glicose no sangue, os níveis médios de glicose no sangue nas primeiras 24 horas e o clearance de PCT de 24 e 48 horas e resultados. O escore SOFA foi determinado de acordo com a tabela apresentada no ANEXO B. 4.2.Coleta de amostras de sangue e análise As dosagens de procalcitonina no soro foram realizadas no momento do diagnóstico da sepse e repetidas ao final das primeiras 24 horas e 48 horas de tratamento. As determinações foram realizadas pela técnica de electroquimioluminescência ( ECLIA ), utilizando o equipamento Elecsys (Hoffmann - La Roche Ltd, Basileia, Suíça). O reagente utilizado nestes

21 20 ensaios foi desenvolvido em colaboração com Brahms Diagnostica, Berlim, Alemanha. PCT-c foi calculado utilizando a seguinte fórmula : PCT inicial - PCT atual (24 ou 48 horas), dividido pelo PCT inicial e depois multiplicado por 100. O Δ SOFA 48 horas é representado pela diferença entre o escore SOFA inicial e o de 48 h Análise estatística Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão, mediana com intervalo interquartil ou proporções. A comparação entre variáveis contínuas foi realizada com os teste t de Student ou U de Mann- Whitney. A precisão prognóstica do clearance da PTC e do Δ SOFA foi expressa como a área sob a curva ROC (AUROC). Uma área sob a curva de 0,5 implica que a variável testada não é mais precisa do que um sorteio utilizando moeda, ao passo que uma AUC de 1,0 indica um poder de previsão perfeita. Valores em torno de 0,7 ou maior sugerem que a variável pode ter utilidade clínica. Para comparar a classificação de prognóstico obtido a partir do ponto de corte da variável PCT-c 24 horas com o ponto corte de PCT-c 48 horas, Δ SOFA e a variável desfecho foi utilizado o teste não paramétrico de McNemar. Para verificar a calibração do modelo o teste de Hosmer-Lemeshow foi aplicado. Todos os testes foram bi caudais e valores de p menores que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos Para calcular o tamanho da amostra utilizou-se os resultados de um estudo que comparou a tendência de concentração plasmática de PCT entre o primeiro e o terceiro dia após a admissão de sobreviventes e não sobreviventes com sepse grave (DAHABA et al., 2006) e um estudo que analisou a variação do SOFA entre o primeiro e terceiro dia de internação dos sobreviventes e não sobreviventes com sepse grave e choque séptico (JONES et al.,2009). O tamanho da amostra calculado foi de 128 pacientes (já incluído 10% de possíveis perdas ). 5. RESULTADOS 5.1. População estudada

22 21 Cento e trinta e cinco pacientes foram elegíveis para o estudo, 130 foram incluídos na análise. Razões para não inclusão foram a morte antes de 48 horas (3 pacientes) e falta de dados em dois. A Tabela 1 apresenta as características de população estudada. Noventa e nove (76%) eram pacientes clínicos, em 55 (44%) a fonte da sepse foi pulmonar, urinária em 27 (21,6 %), abdominal em 24 pacientes ( 19,2 %), tecidos moles em dez casos ( 8,0% ) e outros em 9 (7,2 % ). Oitenta e três pacientes tiveram sepse grave e 47 choque séptico. A mortalidade global foi de 33 pacientes ( 25,4 %), 11 (13,2 %) com sepse grave e 22 (46,8 %) com choque séptico PCT-c 24 horas, PCT-c 48 horas e Δ SOFA 48 horas Cento e trinta determinações de PCT foram realizadas no momento do diagnóstico da sepse e depois de 24 horas e 125 depois de 48 horas. Todos os pacientes tiveram Δ SOFA 48h determinado. O escore SOFA inicial, o Δ SOFÁ 48 horas, a concentração inicial de PCT, o PCT-c 24 horas e 48 horas em sobreviventes e não sobreviventes são apresentados na Tabela 2. A concentração de PCT inicial não foi significativamente diferente entre os sobreviventes e não sobreviventes, mas o PCT-c 24 horas e PCT-c 48 horas foram significantemente maiores em pacientes sobreviventes (p < 0,0001). O SOFA inicial foi significatimente maior e o Δ SOFA 48 horas significativamente menor em não sobreviventes (p = 0,01). A AUROC foi de 0,68 ( 95% CI, 0,56-0,79, p = 0,004) para Δ SOFA ; 0,76 ( 95% CI, 0,66-0,86, p <0,0001) para PCT- c 24 horas e 0,76 ( 95% CI, 0,66-0,86, p < 0,0001 ) para o PCT-c 48 horas (Figura1; Tabela 3 ). Um valor de Δ SOFA igual ou maior que 0,5 foi associado com uma sensibilidade de 61,3 % e uma especificidade de 28,6 %. Um valor de corte de - 73% do PCT-c 24horas teve sensibilidade de 76,3% e 32,1% de 1- especificidade. Um valor de corte de -25 % do PCT-c 48 horas teve sensibilidade de 73,8% e 35,7% de 1- especificidade (Tabela 4). Tabela 1. Características da população estudada (n= 130) Idade, anos, média (DP) 66,7 (20,4)

23 22 Mulheres, n (%) 65 (50) Clínicos / Cirúrgicos, n 99/ 31 Escore APACHE IV, média (DP) Características da população estudada (n= 130)69,0 (29,4) Escore SOFA inicial, média (DP) 5,2 (3,4) Número de disfunçõesorgânicas, média (DP) 2,5 (0,9) Fonte da sepse n (%) Pulmão 55 (44) Urina 27 (21,6) Abdômen 24 (19,2) Partes moles 10 (8,0) Outros 9 (7,2) Sepse grave / choqueséptico, n 83 / 47 MortalidadenaUTI, n (%) Sepse grave Choque séptico 33 (25,4) 11 (13,2) 22 (46,8) DP= desviopadrão; APACHE= Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; SOFA= Sequential Organ Failure Assessment; UTI= Intensive Care Unidade de Terapia Intensiva. Tabela 2. Resultados de determinações do Δ SOFA e PCT-c em sobreviventes e não sobreviventes.

24 23 Sobreviventes n = 97 Não Sobreviventes n = 33 Valor de p Escore SOFA inicial, média (DP) 4,77 (3,31) 6,55 (3,49) 0,01 Δ SOFA 48h, média (DP) 0,58 (2,77) - 0,75 (2,38) 0,01 PCT i, mediana (IIQ) 6,16 (1,26-16,45) 3,30 (0,73-11,30) 0,25 PCT-c 24 h mediana (IIQ) 10,0 (-75,0 40,0) -100,0 (-870, ,0) <0,0001 PCT-c 48 h mediana (IIQ) 35,5 (-40,0 70,0) -170,0 (-887,5 7,5) <0,0001 Δ SOFA 48h = Escore SOFA inicial Escore SOFA 40 horas; PCT i = Concentração plasmática inicial da procalcitonina (ng/ml); PCT-c 24h; PCT-c 48h = Clearance de procalcitonia de 24 e 48 horas.

25 24 Figura 1. Curva ROC do Δ SOFA 48 horas, PCT-c 24 horas e PCT-c 48 horas. Tabela 3. Área sob a curva ROC das variáveis PCT-c 24 e 48 horas e Δ SOFA. Variável Área Erro padrão p IC 95% PTC-c 24 0,762 0,051 0,000 0,662 0,861 PTC-c 48 0,763 0,051 0,000 0,663 0,863 Δ SOFA 0,682 0,058 0,004 0,568 0,797

26 25 Tabela 4. Coordenadas da curva ROC e ponto de corte das variáveisδ SOFA 48 horas, PCT-c 24 horas e PCT-c 48 horas. Variável Sensibilidade 1-EspecificidadΔe PCT-c 24 h PCT-c48 h Δ SOFA 48 h -95,0 0,775 0,429-85,0 0,775 0,393-78,0 0,763 0,357-73,0 0,763 0,321-65,0 0,750 0,321-58,5 0,725 0,286-48,5 0,713 0,286-35,0 0,688 0,286-35,0 0,738 0,429-25,0 0,738 0,357-15,0 0,688 0,357-6,0 0,675 0,321-1,5 0,850 0,571-0,5 0,788 0,536 0,5 0,613 0,286 1,5 0,438 0,214 2,5 0,263 0,143

27 26 6. DISCUSSÃO A sepse e suas complicações representam a principal causa de morte em unidades de terapia intensiva. Apesar de iniciativas como o Surviving Sepsis Campaign (DELLINGER et al., 2013) terem trazido melhoria substancial para sobrevivência dos pacientes, a diretriz não incorporou marcadores que pudessem identificar, precocemente, os pacientes com prognóstico desfavorável. Isso permitiria que a reavaliação dos pacientes em relação ao diagnóstico de complicações ea necessidade de mudanças no tratamento, de forma a modificar um desfecho desfavorável. Neste estudo prospectivo observacional nós identificamos que o escore SOFA inicial, o Δ SOFA 48 horas e o clearance de PCT de 24 e 48 horas mostraram-se preditores de prognóstico em pacientes com sepse grave e choque séptico. Por outro lado, a concentração sérica inicial de PCT não mostrou correlação com o prognóstico. Disfunções orgânicas estão associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade nas UTIs e são responsáveis por uma grande proporção dos custos do tratamento. O escore SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) desenvolvido por VINCENT et al. (1996) avalia a presença e a gravidade de disfunções orgânicas. MORENO et al. (1999) demonstraram que medidas sequenciais do escore SOFA correlacionam-se com o desfecho. Tanto o escore SOFA inicial quanto o delta SOFA (diferença entre o escore SOFA no segundo ou terceiro dia de evolução e o SOFA na chegada) mostraram correlação com a mortalidade. JONES et al. (2009), analisando 248 pacientes com sepse grave e choque séptico, demonstraram que o escore SOFA inicial e o Δ SOFA (inicial - 72 h ) correlacionaram-se fortemente com a mortalidade. O estudo mostrou que o aumento do escore SOFA nas primeiras 72 horas foi associado a uma mortalidade de 35%, enquanto que qualquer redução do SOFA nas primeiras 72 horas resultou em mortalidade de 10%%. FERREIRA et al. (2001) estudaram 352 pacientes internados em uma UTI cirúrgica e demonstraram que o escore SOFA médio e o delta SOFA se associaram fortemente com a mortalidade. Os autores sugerem que o delta SOFA poderia ser usado para avaliar a resposta ao tratamento, propiciando a reavaliação da

28 27 conduta em pacientes que evoluem com agravamento das disfunções orgânicas após horas de tratamento. Com relação aos nossos resultados, tanto o escore SOFA inicial quanto o delta SOFA 48 horas apresentaram correlação significativa com o prognóstico. Apesar de o escore SOFA inicial ter-se mostrado relevante como um indicador prognóstico, o objetivo deste estudo foi identificar os pacientes com evolução desfavorável após as primeiras horas de tratamento, com o objetivo de proporcionar uma reavaliação do paciente e alterações no plano terapêutico. Na análise das curvas ROC o resultado do Δ SOFA 48 horas (AUC = 0,68) foi menos expressivo que o da PCT-c 24 horas e 48 horas (AUC= 0,76).. Este estudo demonstrou que o PCT-c 24 horas é capaz de identificar os pacientes não sobreviventes. O PCT-c após 48 horas, também foi eficaz. Identificar pacientes com evolução desfavorável após 24 horas de tratamento e reavaliar o plano de tratamento, aumenta, sem dúvida, a possibilidade de modificar o desfecho. Na sepse grave e choque séptico determinações isoladas dos níveis séricos de PCT mostraram resultados variáveis (JENSEN et al.,2006; MENG et al., 2009). A maioria dos estudos tem demonstrado que não é possível, com base em níveis séricos elevados isolados de PCT, predizer o desfecho de pacientes criticamente enfermos. Por outro lado, a avaliação dos níveis evolutivos mostram-se mais úteis na avaliação do prognóstico. Em pacientes com sepse pulmonar, reduções na concentração de PCT acima de 30 % entre o segundo e terceiro dia de evolução foram identificados como determinantes de sobrevivência com odds ratio de 2,9 (CHARLES et al., 2009). Em pacientes com pneumonia adquirida na comunidade a redução do nível sérico de PCT do primeiro dia para o terceiro dia esteve relacionada com a sobrevivência, com 89 % de especificidade, 82% de valor preditivo negativo de 71% de valor preditivo positivo (BOUSSEKEY et al., 2006). KARLSSON et al. (2010), em um estudo recente mostraram que a mortalidade de pacientes com sepse grave é menor naqueles em que a concentração de PCT diminuiu mais de 50 % em relação aos valores basais. CLAEYS et al. (2002) analisando pacientes com choque séptico mostraram que, após 48 horas de internação, os níveis de PCT diminuíram substancialmente apenas nos sobreviventes. GUAN et al. (2011)

29 28 analisaram prospectivamente 37 pacientes com choque séptico e mostraram que todos os sobreviventes apresentaram redução dos níveis de PCT durante a evolução, enquanto todos os não sobreviventes apresentaram elevação progressiva dos níveis de PCT. Recentemente RUIZ-RODRIGUEZ et al. (2012) e SUBERVIOLA et al. (2012) introduziram o conceito de clearance de procalcitonina, a fim de avaliar o comportamento evolutivo de PCT e sua relação com a mortalidade. Em ambos os estudos, o clearance de PCT foi determinado pela fórmula: valor inicial - valor final / valor inicial X 100. SUBERVIOLA et al. (2012) estudaram 88 pacientes com choque séptico internados em unidade de terapia intensiva geral. O estudo mostrou que a mortalidade os pacientes com aumento do clerance de PCT nas primeiras 72 horas de tratamento tiveram mortalidade significativamente menor do que os pacientes que tiveram uma redução do clearance no mesmo período ( 15,4 % versus 58,8%, p <0,01). RUIZ-RODRIGUEZ et al. (2012) determinaram o clearance de PCT após 24, 48 e 72 horas de tratamento de 27 pacientes com choque séptico e mostraram um aumento significativo na depuração de PCT em sobreviventes e redução em não sobreviventes. Este estudo confirma os resultados de trabalhos anteriores que mostraram que a concentração inicial de PCT não tem valor prognóstico e demonstra que a determinação da PCT-c ao final de 24 horas de tratamento correlaciona-se com o prognóstico dos pacientes com sepse grave e choque séptico. Nosso estudo tem limitações. Este é um estudo de um único centro. Grandes estudos multicêntricos são necessários para confirmar nossos resultados. Também os resultados deste estudo não podem ser aplicados a pacientes com sepse que não apresentem disfunções orgânicas ou choque séptico.

30 29 7. CONCLUSÃO Tanto o Δ SOFA 48horas quanto o clearance de PCT de 24 e 48 horas são marcadores úteis de prognóstico em pacientes com sepse grave e choque séptico. Uma diminuição no PCT-c nas primeiras 24 h de tratamento deve alertar para reavaliação da conduta e adequação do tratamento.

31 30 8. REFERÊNCIAS AMOUR, J.; et al. Influence of renal dysfunction on the accuracy of procalcitonin for the diagnosis of postoperative infections after vascular surgery. Crit. Care Med., v.36, n.4, p , Apr ANAMI, E.H.T.; et al. Serial evaluation of SOFA score in a Brazilian teaching hospital. Intensive and Critical Care Nursisng, v.26, n.1, p.75-82, Jan ANGUS, D.C; et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med., v.29, n.7, p , Jul AZEVEDO, J.R.A.; et al. Procalcitonina como biomarcador de prognóstico da sepse grave e choque séptico. Rev. Col. Bras. Cir., v.39, n. 6, p , Nov-Dez AZEVEDO, J.R.A.; et al. A carbohydrate-restrictive strategy is safer and as efficient as insulin therapy in critically ill patients. J Crit Care v. 25, n.1, p , Mar BOUSSEKEY, N.; et al. Procalcitonin kinetics in the prognosis of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med., v. 32, n. 3, p , BRIEL, M.; et al. Procalcitonin-guided antibiotic use vs standard approach for acute respiratory tract infection in primary care. Arch. Intern. Med., v. 168, n.18, p , Oct CLAEYS, R.; et al. Plasma procalcitonin and C-Reactive protein in acute septic shock: clinical and biological correlates. Crit. Care Med.,v. 30, n. 4, p , Apr CHARLES, P.E.; et al. Procalcitonin kinetics within the first days of sepsis: relationship with appropriateness of antibiotic therapy and outcome. Crit. Care, v. 13, n. 2, p. R38, Feb DAHABA, A.A.; et al. Procalcitonin for early survival outcome in postoperative critically ill patients with severe sepsis. Br. J. Anaesth. v. 97, n. 4, p , Apr DELLINGER, R.P.; et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012.Crit. Care Med., v. 41, n. 2, p , Feb EBERHARD, O.K.; et al. Usefullness of procalcitonin for differenciation between activity of systemic autoimmune disease (systemic lupus erythematous/

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36 35 APÊNDICE 1 Protocolo de abordagem da sepse PROTOCOLO Nº DO DOCUMENTO: DATA DA APROVAÇÃO: Página 35 de 43 Nº DA REVISÃO: TÍTULO: ABORDAGEM DA SEPSE 1. OBJETIVO: Sistematizar e uniformizar a abordagem do paciente com sepse grave e choque séptico, utilizando os princípios do Surviving Sepsis Campaign. 2. ABRANGÊNCIA: Todas as áreas assistenciais. 3. DESCRIÇÃO: 3.1. Critérios de Elegibilidade Pacientes que evoluam com SIRS 3.2. Critérios de Exclusão Não se aplica 3.3. Gerenciamento do Protocolo Gerenciado através da ficha de Acompanhamento do Paciente com Sepse durante todo o período em que o mesmo permanecer internado Marcadores Coleta de lactato sérico Colhido hemocultura antes do antibiótico Administração do antibiótico antes de hora após o diagnóstico Se Lactato duas vezes o valor normal ou hipotensão administrado 20 ml/kg de cristalóide em 30 minutos Se manteve hipotensão imediatamente após ítem anterior iniciado noradrenalina.

37 36 Elaborado por: Validações: Aprovado por: Nº DO DOCUMENTO: Nº DA REVISÃO: PÁGINA: 36/43 Se manteve hipotensão a despeito da adequada reposição volêmica ou lactato era duas vezes o valor normal, passado acesso venoso central e otimizado PVC>12 A 15cm H2O Colhido a SvO2 e obtido valor acima de 70% Adesão as medidas preventivas 3.5. Indicadores % de mortalidade da sepse grave % de mortalidade em choque séptico 4. DOCUMENTOS REFERENCIADOS: Guidelines, Diretrizes, Consensos ou artigos que validam o protocolo proposto, por critérios de medicina baseada em evidências. ANEXOS DO PROTOCOLO DE SEPSE ANEXO 1 - Algoritmo da sepse ANEXO 2 Check-list e ficha de acompanhamento da SEPSE

38 37 ALGORITMO DA SEPSE TRIAGEM Grande sala e acionar o médico Avaliar vias aérias e necessidade de O2 Monitorização (PA, FC, FR, TAX, SatO2 e PRESENTES 2 OU MAIS DAS ALTERAÇÕES ABAIXO? TAX > 38 ou < 36 FC > 90 FR >20 ou Hipocapnia (PaCO2 < 32mmHg) Leucócitos > ; < ou + de 10% de bastões SIM SIRS NÃO Pesquisar diagnósticos diferenciais glicemia capilar) Cabeceira elevada A HISTÓRIA É SUGESTIVA OU EXISTEM EVIDÊNCIAS DE : Puncionar 2 acessos periféricos calibrosos Acionar a radiologia (RX, USG, TC?) Acionar o laboratório (rotina e culturas) Acionar o fisioterapeuta (caso necessário) Deixar preparado o material para acesso profundo (duplo lumen), PAM e PVC on line INFECÇÃO ABDOMINAL INFECÇÃO OSTEOARTICULAR INFECÇÃO DE PARTES MOLES CORRENTE SANGUÍNEA Encefalopatia (agitação, confusão, sonolência ou coma) PAS<90 ou PAM<65mmHg SatO2<90% sem O2 Relação P/F<300 SIM PNM; ITU MENINGITE ENDOCARDITE OUTRAS EXISTE DISFUNÇÃO ORGÂNICA? Cr>2mg/dL ou diurese<0,5ml/kg/h por > 2h Bilirrubina > 2mg/dL INR>1,5 ou PTT>60s Plaquetas < Lactato>4mMol/L (36mg/dL) NÃO NÃO Prescrever e administrar o ATB SEPSE SIM Caso PAS<90mmHg; PAM<65 e/ou Lactato >4mMol/L (36mg/dL) => Infundir até 20ml/Kg de SF em 30 à 90 min INÍCIO DO PACOTE DAS PRIMEIRAS 6h Hipotensão Persistente? NÃO SEPSE GRAVE SIM CHOQUE SÉPTICO PVC entre 8-12mmHg? NÃO Mais volume em etapas rápidas de SF SIM Se hipotensão persistente iniciar Noradrenalina reavaliando a dose de 5/5min Meta => PAM>65mmHg Quando a PAM>65mmHg verificar a SvcO2 (60/60min até atingir 70% - anotar a hora) e Hematócrito SvcO2<70% Avaliar Hmt Hmt < 30% => Tranfusão Hmt > 30% => Iniciar dobutamina SvcO2>70% INÍCIO DO PACOTE DAS 24h PACOTE DAS 24H Corticosteróides Controle glicêmico Ventilação protetora Proteina C ativada

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