Departamento de Pediatria JOURNAL CLUB SHOP

Transcrição

1 Departamento de Pediatria JOURNAL CLUB SHOP Dinicha Panchá, Residente em Pediatria Tutora: Dra Faizana Amod 03 de Abril de 2019

2 HIDROXIUREA PARA CRIANÇAS COM ANEMIA FALCIFORME NA ÁFRICA SUB-SAHARIANA

3 Sumário: Introdução Objectivo de estudo Metodologia Resultados Discussão Limitações do estudo Conclusão Comentários Bibliografia

4 Introdução A Hemoglobinopatia Falciforme é um distúrbio genético comum, ameaçador a vida, sendo a hemoblobina S homozigótica (HbSS) o genótipo mais severo.

5 Introdução Perante a desoxigenação, o eritrócito adquire a forma de foice, mais rígido, aderente e predisposto a lise. O fluxo sanguíneo é bloqueado nos vasos de menor calibre, resultando em lesão tecidual isquémica.

6 Introdução Nos EUA cerca de pessoas estão afectados, a maioria deles lidando com inúmeras complicações médicas agudas e crónicas, com consequente pobre qualidade de vida e morte precoce.

7 Introdução A incidência da Anemia Falciforme é maior na África Sub-Sahariana, onde mais de crianças nascem com esta doença a cada ano, representando cerca de 1% de nascimentos da região.

8 Introdução De referir que na África Sub-Sahariana existem poucos locais com programas estabelecidos para o rastreio da Anemia Falciforme, e o tratamento específico está disponível em apenas alguns Centros Urbanos.

9 Introdução Foi demostrada, pela primeira vez, há mais de 30 anos, que a Hidroxiurea induz a produção da hemoglobina fetal. É uma droga aprovada pela Food and Drug Administration para o tratamento da Anemia Falciforme em crianças e adultos.

10 Introdução Pela sua capacidade na indução da produção da hemoglobina fetal e seus outros efeitos benéficos como mielosupressão leve, Hidroxiurea mostrou eficácia clínica na redução da incidência de eventos vaso-oclusivos agudos, assim como na melhora da lesão crónica dos orgãos, e prolongamento da sobrevida.

11 Introdução Evidências baseadas nos Guidelines da National Heart, Lung, and Blood Institute, recomenda o fornecimento da Hidroxiurea no tratamento de pacientes com Anemia Falciforme tão precoce quanto aos 9 meses de idade.

12 Justificativa do Estudo Hidroxiurea é um tratamento efectivo para a Anemia Falciforme, mas poucos estudos foram conduzidos na África Sub-Sahariana onde o peso desta doença é maior. Condições co-existentes como a Malnutrição, a Malária e outras doenças infecciosas podem aumentar a incidência dos efeitos tóxicos e limitar a resposta ao tratamento.

13 Objectivo do estudo Investigar a viabilidade, segurança e benefícios da Hidroxiurea no tratamento de crianças com Anemia Falciforme na África Sub-Sahariana

14 Metodologia É um estudo internacional, Coorte Prospectivo, não cego, designado por fases 1-2, para acessar a vialibidade, segurança e benefícios do tratamento com Hidroxiurea em crianças com Anemia Falciforme na África Sub-Sahariana. Este estudo incluia uma pausa em construção na inscrição para assegurar a segurança da dose inicial da Hidroxiurea.

15 Metodologia Critérios de Inclusão: Crianças entre 1-10 Anos com Anemia Falciforme. Com consentimento escrito e informado assinado pelo parente ou guardião legal da criança.

16 Metodologia Critérios de exclusão: Ilegibilidade Crianças realocadas Falta de adesão Perdidos durante o seguimento Óbitos

17 Metodologia Foram recrutadas crianças de 4 Hospitais Sub-Sahariana: da África Hospital Pediátrico David Bernardino - Luanda, Angola; Centre Hospitalier Monkole Kinshaca, RDC; Kifili District Hospital Kifili, Kenia; Mbale Regional Referal Hospital Mbale, Uganda.

18 Metodologia A meta era de tratar 150 participantes por região com Hidroxiurea em uma única dose oral diária. Em cada local, as inscrições para o ensaio clínico foram pausadas após 3 meses do início da Hidroxiurea, para permitir avaliar a incidência dos efeitos hematológicos tóxicos nos primeiros 53 participantes inscritos.

19 Metodologia Tipo de intervenção Após 2 meses de triagem para colectar dados clínicos e laboratorias pré-tratamento, a dose inicial de mg/kg/dia de Hidroxiurea é fornecida aos participantes.

20 Metodologia Tipo de intervenção A dose inicial é escalada após 6 meses de tratamento em 2,5-5mg/Kg/dia. Aumentos seguintes foram feitos à cada 2 meses de acordo com os dados da contagem total de células sanguíneas do sangue periférico para determinar a dose máxima tolerada.

21 Metodologia Dose máxima tolerada defina como dose diária estabelecida com efeitos leves na supressão da medula óssea, na ausência efeitos tóxicos (contagem absoluta de neutrófilos 4000/mmᶟ).

22 Metodologia Tipo de intervenção Para garantir a segurança dos participantes, o nível da dose era monitorado a cada visita, onde armazenavam os resultados da contagem total de células e da contagem de reticulócitos num instrumento de cálculo interactivo online antes de se dispensar a próxima dosagem.

23 Metodologia Pontos limite primários (end points) Os pontos limite primários de segurança eram os efeitos hematológicos tóxicos dose limitantes nos primeiros 3 meses de tratamento com Hidroxiurea nas primeiras 133 crianças inscritas em cada local do ensaio. As taxas esperadas e aceitáveis destes pontos limite era de 20% e 30% respectivamente, com taxa de erro de 10%.

24 Metodologia Pontos limite primários (end points) Efeitos hematológicos tóxicos especificados pelo protocolo como: Hb < 4g/dl Neutrófilos < 1000/mmᶟ Reticulócitos < /mmᶟ

25 Metodologia Pontos limite secundários (end points) Viabilidade (inscrição, retenção e adesão); Segurança (nível da dose, efeitos tóxicos e Malária) Benefícios (variáveis laboratoriais, eventos relacionados a Anemia Falciforme, transfusões e sobrevida).

26 Metodologia Colheita e armazenamento de dados Os dados do ensaio foram colectados e armazenados num sistema de captura de dados baseados na internet REDCap, no Software R, versão Foram criados programas em línguas oficiais de cada região do estudo - Inglês, Francês e Português.

27 Metodologia Colheita e armazenamento de dados Dados clínicos sobre os efeitos adversos foram colectados e documentados durante a fase de rastreio (pré-tratamento) e na fase de tratamento. Todas mortes ocorridas durante o ensaio eram elegíveis para autópsia.

28 Metodologia Análise estatística: Foi usado o modelo Simon duas-fases para o ponto limite primário de segurança (efeitos tóxicos doselimitantes nos primeiros 3 meses de tratamento com Hidroxiurea). Pontos limite secundários (viabilidade, segurança, benefícios) foram resumidos em médias e desvios padrão ou percentagens.

29 Metodologia Análise estatística: Valores laboratorias do início e 12 meses póstratamento foram comparados atraves do teste t- Student. Taxas de efeitos adversos durante a fase prétratamento e tratamento foram apresentados como número de eventos por 100 pacientes-ano e comparado com a taxa de razão de incidência com 95% de intervalo de confiança.

30 Metodologia Considerações Éticas: Estudo aprovado pelas instituições apropriadas e pelo Comité de Ética local. Consentimento foi assinado pelo parente ou guardião legal do participante. A Hidroxiurea foi doada pela Brystol-Myers Squibb, que não teve nenhum papel na elaboração, condução, colecção e análise dos dados do ensaio.

31 Resultados Inscrição e Retenção

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33 Resultados Inscrição e Retenção 33 crianças (5.4%) desistiram após início do tratamento. A taxa global de retenção no ensaio foi de 94.2% ao fim de 3 anos de tratamento. Foram completas mais de 98% das visitas.

34 Resultados

35 Resultados Dose de Hidroxiurea

36 Resultados Dose de Hidroxiurea A dose média inicial administrada foi de 17.5±1.8mg/Kg/dia (dentro da faixa da dose inicial preconizada pelo protocolo 15-20mg/Kg/dia). Esta dose inicial foi mantida por 6 meses para acessar a ocorrência de efeitos adversos clínicos ou laboratoriais.

37 Resultados Dose de Hidroxiurea Aumento da dose foi feita aos 6 meses, onde, até a data, 515 crianças (85%) alcançaram a dose máxima tolerada em média de 22.5±4.9 mg/kg/dia, variando de 18.9±4.2mg/Kg/dia em Angola e 25.3±4.8 mg/kg/dia em Uganda.

38 Resultados Dose de Hidroxiurea O tempo médio necessário para a aquisição da dose máxima tolerada foi de 11±4 meses e a média da duração global do tratamento foi 29±9 meses.

39 Resultados Dose de Hidroxiurea A taxa de aderência a medicação foi acessada a cada visita marcada, e mais de 90% dos participantes não documentaram falha na toma.

40 Resultados Eventos adversos

41 Resultados Eventos adversos Feita monitorização laboratorial durante visitas marcadas e as não marcadas (em caso de uma visita por doença identificada como efeito tóxico dose limitante).

42 Resultados Eventos adversos Efeitos tóxicos hematológicos dose limitantes durante os primeiros 3 meses (ponto limite primário de segurança) ocorreram em 5.1% dos participantes com uma variação em diferentes locais entre %. Taxas muito abaixo do limite dos eventos tóxicos especificados pelo protocolo referente aos valores laboratoriais.

43 Resultados Benefícios laboratoriais

44 Resultados Benefícios laboratoriais Valores laboratoriais iniciais revelaram anemia com leucocitose e reticulocitose esperada. Após 1 ano de tratamento com Hidroxiurea, os participantes tiveram um aumento significativo no nível de Hb, MCV e HbF

45 Resultados Benefícios laboratoriais Ainda durante o tratameto, verificou-se redução significativa da contagem total de leucócitos, contagem absoluta de neutrófilos e reticulócitos, reflectindo a supressão leve, pretendita, da medula óssea. Estes efeitos foram mantidos ao longo do tempo.

46 Resultados Benefícios laboratoriais

47 Resultados Benefícios clínicos

48 Resultados Benefícios clínicos Comparando a taxa de eventos clínicos pré-tratamento e tratamento, verificou-se redução significativa na incidência de todos eventos adversos clínicos. Os investigadores não consideram nenhum dos eventos adversos como sendo relacionados ao uso da Hidroxiurea

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50 Resultados Benefícios clínicos A taxa global de eventos relacionados a Anemia Falciforme reduziu (114.5 vs 53 eventos por 100 participantes-ano) CI 95%. Redução, ainda, da taxa de eventos vaso-oclusivos dolorosos, Síndrome toráxico agudo e AVC Redução na taxa de infecções severas (28.9 vs 8.0 eventos por 100 pacientes-ano)

51 Resultados Sobrevivência

52 Resultados Sobrevivência Redução da taxa de infecção por Malária (46.9 vs 22.9 por 100 pacientes-ano) CI 95%. Redução das Transfusões (43.3 vs 14.2 eventos por 100 pacientes-ano) CI 95%. Redução da Mortalidade (3.6 vs 1.1 evento por 100 pacientes-ano) CI 95%.

53 Discussão Neste ensaio, envolvendo crianças da África Sub- Sahariana com Anemia Falciforme, notou-se que o tratamento com Hidroxiurea era viável, seguro e necessário, com efeitos benéficos tanto laboratoriais quanto clínicos.

54 Discussão Quando comparada as taxas pré-tratamento, houve uma redução marcada da taxa dos eventos clínicos, incluindo eventos vaso-oclusivos dolorosos, Infecções, Malária, Transfusões e Morte após 1 ano de tratamento com Hidroxiurea.

55 Discussão Efeitos tóxicos dose limitantes durante os primeiros 3 meses de tratamento (ponto limite primário) ocorreram apenas em um pequeno número de participantes. No entanto, a dose de Hidroxiureia foi escalada com segurança, sem aumento na incidência dos efeitos tóxicos, até a máxima dose tolerada (semelhante aos protocolos de tratamento dos EUA).

56 Discussão Efeitos hematológicos benéficos esperados como aumento significativo do nível de Hb e dos níveis de HbF foram observados. Redução significativa na incidência dos eventos relacionados a Anemia Falciforme. Nenhum evento adverso grave ou Morte foi relacionada ao tratamento com a Hidroxiurea.

57 Discussão Estes resultados indicam que a dose aproximada de 20mg/Kg/dia de Hidroxiurea é efectiva e não está associada a efeitos tóxicos dose-limitantes. O estudo não foi projectado para determinar a frequência da monitorização laboratorial.

58 Discussão Os efeitos laboratoriais benéficos foram evidentes apesar da Malnutrição do grupo em estudo. Observou-se aumento médio da Hb em cerca de 1g/dl apesar do estado nutricional e dos riscos de Malária e de outras infecções.

59 Discussão Os efeitos benéficos da Hidroxiurea, no que diz respeito a infecções por Malária, foi significativo, com uma taxa de redução de 50%. Este benefício foi especialmente notado após 12 meses de tratamento, reflectindo o efeito inibitório da HbF. Uma vez reduzida a incidência da Malária, verifica-se também redução significativa na taxa de transfusões.

60 Discussão Este ensaio mostra ainda, redução significativa em todas causas de mortalidade neste grupo coorte atraves da redução das complicações relacionadas a Anemia Falciforme, Infecções, Malária e Transfusões.

61 Limitações do estudo Foi um estudo de tratamento não-cego, sem ramdomização ou controle com placebo. No entanto, o ensaio abordou totalmente nos pontos limite de fazibilidade e segurança, demostrando que a Hidroxiurea pode ser usado em Países de baixa renda..

62 Limitações do estudo Pela falta de uso de placebo neste estudo, os benefícios na sobrevivência podem ser relacionados a Hidroxiueria como também aos melhores cuidados oferecidos com as visitas mais frequentes..

63 Limitações do estudo Estudos adicionais devem ser feitos para confirmar os benefícios do tratamento com menos monitorização. Seguimento a longo prazo neste grupo de coorte está em andamento para investigar o crescimento e desenvolvimento e possíveis efeitos na função orgânica e fertilidade.

64 Conclusão Os resuldados mostram que o tratamento diário com Hidroxiurea é viável e seguro para crianças da África Sub-Sahariana com Anemia Falciforme. O tratamento com Hidroxiurea reduziu a taxa de eventos de Dor, Infecção, Malária, Transfusão e Morte.

65 Conclusão Estes resultados suportam a necessidade de melhorar o acesso da Hidroxiurea para o tratamento da Anemia Falciforme na África Sub-Sahariana.

66 Comentários / Sugestões Implementar programas de rastreio para a detecção precoce da doença ao longo de todo o País. Aplicar, no nosso meio, o uso mais precoce possível da Hidroxiurea como forma de evitar complicações agudas e ou crónicas, melhorando assim a qualidade de vida das crianças com a Anemia Falciforme.

67 Comentários / Sugestões Procurar um fornecedor/doador para que esta droga esteja disponível e acessível para todos pacientes em toda a parte do País.

68 Bibliografia Leon Tshilolo, et all, Hydroxyurea for Children With Sickle Cell Anemia in Sub-Saharan Africa, January , Vol 380, No 2, at NEJM.org

69 GRATA PELA ATENÇÃO DISPENSADA Cell n