ICTERÍCIA. Dr. Joachim Graf. hepatocelular (intra-hepática) colestática (pós-hepática)

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1 6 ICTERÍCIA Dr. Joachim Graf Objetivos 1. Definir icterícia 2. Localizar a ocorrência de icterícia 3. Reconhecer as formas de icterícia 4. Conhecer aspectos relevantes da história medica 5. Valorizar aspectos do exame físico no paciente ictérico Como se define icterícia? O termo icterícia deriva do grego ikteros, um pássaro de plumagem amarela. Icterícia é o amarelamento dos fluídos e tecidos do organismo devido ao aumento das bilirrubinas. 2. Onde se pode observar icterícia? O primeiro local onde pode ser observada é na esclera dos olhos, onde existe abundante concentração de tecido elástico, ao qual a bilirrubina rapidamente se liga e posteriormente é visível na pele, mucosas e particularmente no freio da língua. O tingimento amarelado das escleras é visível em concentrações séricas acima de 2,0 a 2,5 mg/ dl, e na pele acima de 3,0 a 4,0 mg/dl. Cicatrizes, áreas de edema, membros paréticos ou imobilizados geralmente são poupados. Fluidos e secreções do organismo também são atingidos, especialmente aqueles ricos em proteínas. Podem se tornar ictéricos as lagrimas, o suor, o sêmen, o leite, a expectoração e a ascite. Mesmo o líquor pode se tornar ictérico, caso em que pode ser confundido com xantocromia. O tingimento amarelado-avermelhado da pele secundário ao consumo excessivo de carotenos contidos em cenouras, tomates, abóboras e mamão ou o amarelamento da pele induzido por drogas como mepacrine (quinacrina) ou bussulfan pode ser diferenciado da icterícia pela ausência de tingimento das escleras. 2. Quais as formas de icterícia? Baseado nos dados de fisiopatologia, pode-se classificar a icterícia em três grupos: hemolítica (pré-hepática) hepatocelular (intra-hepática) colestática (pós-hepática) a) icterícia hemolítica: a produção aumentada de bilirrubina indireta pela destruição excessiva de hemácias leva a saturação da captação hepática da bilirrubina não conjugada, com consequente elevação desta, geralmente não ultrapassando 4mg/dl, a não ser que haja concomitante doença hepatobiliar. A destruição das hemácias pode ocorrer por alteração de sua morfologia (anemia falciforme), destruição mecânica (válvulas prostéticas) e hemólise imune e induzida por drogas A causa mais frequente de hiperbilirrubinemia indireta ou não conjugada, em adultos é a síndrome de Gilbert, e ocorre por alteração na enzima glicuronil-transferase, envolvida na conjugação da bilirrubina indireta. Os parâmetros laboratoriais de hemólise são elevação de bilirrubina indireta, dos reticulócitos, da desidrogenase lática, e diminuição da haptoglobina sérica. b) Icterícia hepatocelular: existe lesão ao hepatócito. Envolve a maioria das causas de icterícia, incluindo os vírus hepatotrópicos A a E, outros vírus como Epstein-Barr, citomegalvirus, parvovirus B19, a leptospirose, as hepatites auto-imunes, as tóxicas como a causada pela toxina do cogumelo Amanita phalloides, ou induzidas por drogas como isoniazida ou álcool, as varias formas de cirrose hepática, incluindo as causadas por doenças metabólicas como hemocromatose, deficiência de α-1 antitripsina e doença de Wilson, e as causas vasculares como síndrome de Budd-Chiari e doença veno-oclusiva Amanita phalloides A prevalência de icterícia em hepatites virais é maior em pacientes mais idosos, que também evoluem de forma mais grave que pacientes mais jovens e de forma similar, o desenvolvimento de icterícia durante hepatites

2 medicamentosas encerra prognóstico mais reservado, com taxa aproximada de mortalidade de 10%. Os parâmetros laboratoriais da icterícia hepatocelular são a elevação das aminotransferases aspartato (AST) e alanina (ALT). A AST se localiza tanto nas mitocôndrias como no citoplasma, enquanto a ALT apenas no citoplasma. A bilirrubina direta encontra-se mais elevada do que a indireta. c)icterícia colestática: Colestase literalmente significa estagnação da bile no fígado, e pode ser definida como a síndrome resultante de fluxo deficiente de bile para o duodeno. O primeiro passo para o diagnóstico é distinguir entre icterícia colestática não obstrutiva de obstrutiva. A colestase não obstrutiva, também referida como colestase médica, ocorre em âmbito intra-hepático. Não pode ser demonstrada obstrução mecânica ao fluxo biliar, e o defeito está localizado no hepatócito ou nos ductos microscópicos dentro do fígado. Caracteristicamente não se demonstra dilatação das vias biliares em exames de imagem. As causas incluem os vírus e álcool, drogas, como clorpromazina, a colestase intrahepática da gravidez, as varias formas de cirrose biliar, a septicemia, e a ictérica pósoperatória. Colestase obstrutiva geralmente é causada por obstrução das vias biliares extra-hepáticas. É conhecida como icterícia obstrutiva, pelo fato de haver nítida obstrução mecânica ao fluxo biliar. As causas incluem coledocolitíase, obstrução tumoral (carcinoma de ductos biliares, da cabeça do pâncreas), estenoses pós-operatórias, pancreatites, parasitarias (ascaridíase), anomalias estruturais das vias biliares. Nestes casos geralmente estão indicados métodos invasivos, como endoscopia, radiologia ou cirurgia, para resolução dos bloqueios. Os parâmetros laboratoriais da colestase são a fosfatase alcalina (FA) e a χ - glutamiltranspeptidase (GGT). A GGT auxilia na determinação da origem de uma elevação da FA, que além do fígado pode ser de natureza óssea (metastática), placentária. Existe intenso predomínio da bilirrubina direta sobre a indireta Quais são os aspectos relevantes da história médica no paciente com icterícia? Sintomas gerais como astenia, cefaleia e artralgias podem preceder o inicio de icterícia nas hepatites virais. Quando se prolongam por semanas, e se acompanham de perda de apetite e do peso, sugerem obstrução tumoral. A informação de fezes acólicas sugere obstrução completa das vias biliares, e a presença de urina escura se deve a excreção renal aumentada de bilirrubina direta. A presença de dor em paciente ictérico remete a possibilidade de coledocolitíase. Dor severa também pode ocorrer na congestão hepática aguda ou metástase hepáticas infiltrando a cápsula. Sensação de peso é referido no abscesso amebiano, na colangite e na hepatite. Icterícia indolor pode sugerir obstrução tumoral extra-hepática Febre é sintoma inespecífico e geralmente antecede o surgimento de hepatite ou outras infecções que cursam com icterícia. A presença de febre em paciente com icterícia implica na necessidade de se determinar se a icterícia é pré-hepática, hepática ou póshepática. Das causas pré-hepáticas envolvendo paciente com febre deve-se lembrar da malária e da infecção pelo Mycoplasma pneumoniae e Clostridium perfringens. As causas hepáticas em pacientes ictéricos com febre incluem as hepatites virais. Infecção hepática pelos vírus da mononucleose infecciosa e Citomegalovirus, e também na leptospirose habitualmente não elevam muito as bilirrubinas. Icterícia ocorre com frequência em pacientes com septicemia causada pelo pneumococo, Klebsiella, Salmonella, Bacteróides fragilis, E. coli e estreptococos. Por vezes a icterícia induzida por drogas também cursa com febre, ocorrendo especialmente com o uso de isoniazida, rifampicina, hidantoina, halotano e α- metildopa. Das causas pós-hepáticas em pacientes com icterícia e febre é importante reconhecer a colangite, uma complicação temida da coledocolitíase, que pela obstrução do ducto biliar leva a infecção ascendente. Colangite é sugerida pela presença de febre, calafrios, dor QSD e icterícia em paciente com cólicas epigástricas. Prurido: é sintoma típico de colestase intra ou extra hepática e pode preceder a icterícia por período prolongado, como se observa na

3 cirrose biliar primária. Pode ser grave e comprometer o estado geral do paciente. As regiões mais afetadas são as extremidades, planta dos pés, palma das mãos. O tronco, face e genitais geralmente são menos afetados. A coçadura pode resultar em hemorragia e infecção secundaria. Escoriações por prurido crônico Aspectos relevantes da HMP são transfusões passadas, uso de drogas endovenosas, abuso de álcool, exposição a toxinas e drogas em geral. Como é o exame físico no paciente ictérico? Icterícia hepatocelular A icterícia vista nas condições hemolíticas tem cor amarelo-limão, nas doenças hepatocelulares o aspecto é amarelo laranja, e nas obstruções crônicas tem cor amarelo esverdeada. A inspeção da pele e anexos cutâneos traz valiosas informações para o entendimento do paciente com doença hepática. Vasculite Algumas alterações de pele são especificas para determinadas doenças hepáticas, como o aspecto acinzentado-amarronado da hiperpigmentação observada na hemocromatose, os xantelasmas na cirrose biliar primaria com hipercolesterolemia acentuada, e a dermatose porfírica na porfiria cutânea tarda. Xantelasmas Nas doenças hepáticas crônicas podem ser observadas teleangiectasias estreladas (aranhas vasculares) especialmente em áreas expostas ao sol como face, antebraços, dorso das mãos, pescoço e região anterior e superior do tórax. Estas alterações podem também ser observadas na gravidez normal, e após uso de anticoncepcionais orais. Alterações cutâneas como exantema urticariforme podem ocorrer na fase de pródromos de paciente com hepatite aguda. Complexos imunes circulantes e crioglobulinas podem levar a vasculite, como púrpuras, nas hepatites B e C. Aranhas vasculares Nas mãos, especialmente na regiões tenar e hipotenar, pode ser observado eritema palmar. Além de ocorrer em doença hepática crônica também pode ser observado na gravidez, administração de anticoncepcional oral e no hipertireoidismo. Da mesma forma que as

4 aranhas vasculares, esta relacionadas ao hiperestrogenismo relativo que ocorre nas doenças hepáticas crônicas. Eritema palmar Também são típicas as alterações tróficas da pele, que se apresenta com espessura de papel, com perda doa gordura subcutânea, espessamento acentuado das dobras, e acentuação do relevo fino das teleangiectasias. São comuns alterações de anexos cutâneos como hipotricose, com perda dos pelos no tórax, abdome, axilas e regiões púbicas, conferindo aspecto de feminilização ao paciente do sexo masculino, e alterações nas unhas, observando-se com frequência estriações esbranquiçadas e opacificações. Na hemocromatose pode ocorrer coiloníquia e na doença de Wilson coloração azulada das lúnulas, e unhas em vidro de relógio em geral nas doenças hepáticas crônicas. A inspeção também revela a presença de atrofia muscular, especialmente nas extremidades, contrastando com a distensão abdominal causada por ascite. A palpação no HCD de uma vesícula biliar aumentada de volume sugere obstrução tumoral (sinal de Curvoisier). A presença de esplenomegalia está presente nas anemias hemolíticas, e por vezes na icterícia hepatocelular, porém está ausente nas colestáticas. A presença de hepatoesplenomegalia pode ser observada em doenças hepáticas com hipertensão portal, em doenças hematológicas ou linfáticas sistêmicas, septicemia e varias infecções virais. Ascite pode ocorrer em todas as formas de icterícia, excetuando a hemolítica. Ascite com volume menor que 1 l é difícil de ser detectada no exame físico, enquanto a ultra-sonografia é capaz de detectar volumes de 100 a 200ml. A presença de ascite pode ser difícil de ser determinada em casos de gravidez concomitante, ou em indivíduos muito obesos, e naqueles com meteorismo. Bibliografia Reuben A. Jaundice. in: Weinstein W.M.; Hawkey C.J.; Bosch J. Clinical Gastroenteroly and Hepatology 1aEd 2005 Moradpour D., Blum H.E. Jaundice. in Siegenthaler W. Differential Diagnosis in Internal Medicine 1st english Edition, 2007 Bodenheimer H.H., Chapman R. Q&A Color Review of Hepatobiliary Medicine, 1st Ed, 2003 Portella F.W., Pereira J.L. Colestase. in Matos A.A., Dantas W., Compendio de Hepatologia 2a ed Leuconiquia completa

5 Leitura Complementar Como é o metabolismo da bilirrubina? A classificação de icterícia e a correta interpretação de achados laboratoriais se baseia no metabolismo da bilirrubina. Quais são as fases do metabolismo da bilirrubina? São as fases pré-hepática, hepática e pós-hepática Fase pré-hepática do metabolismo da bilirrubina A primeira bilirrubina formada, conhecida como bilirrubina indireta ou não conjugada, provem em sua maior parte (80 a 85%) da degradação da hemoglobina presente em hemácias senescentes no sistema reticuloendotelial. Entre 10 e 15% provém da eritropoiese ineficaz que ocorre na medula óssea, onde precursores eritrocíticos são prematuramente degradados e o restante, cerca de 1 a 5%, provém da degradação de mioglobinas, citocromos e outras enzimas que contem grupo heme, como catalases, peroxidase e tripyofano pirrolase. Heme, o anel tetrapirróoico heterocíclico, que contem átomo de ferro, é catalizado pela heme oxigenase microssomial para o tetrapirrol linear hidrossolúvel chamado biliverdina. Este pigmento esverdeado é reduzido pela biliverdina redutase citosólica gerando diariamente 250 a 400mg do pigmento amarelo-alaranjado bilirrubina. hidro insolúvel. Os benefícios para os seres humanos e outros mamíferos de se reduzir biliverdina a bilirrubina, um produto lipofílico, que necessita conjugação para sua excreção, é desconhecido. Especula-se que a geração da bilirrubina lipofílica permite a remoção, pela placenta, de produtos de catabolismo do heme, do feto. A quase totalidade da bilirrubina lipofílica assim formada se liga a albumina e transita pelo sangue até ser captada no pólo sinusoidal do hepatócito, dando início a fase seguinte. Fase hepática Após a albumina se desprender da bilirrubina no sinusóide hepático, a bilirrubina é internalizada na membrana plasmática basolateral do hepatócito sinusoidal através de difusão facilitada por mediadores. Em seguida é seqüestrada no citosol hepática através de ligação com glutatio-stransferases, originalmente descritos como receptores protéicos Y conhecido como ligandina - e Z, o que retarda o refluxo da bilirrubina ao sangue. Dentro do hepatócito a bilirrubina é conjugada numa reação seqüencial em dois estágios ocorrendo no reticulo endoplasmático, com ácido uridina-difosfo -glicurônico-udpga, em reação catalisada pela enzima microssomal uridina-difosfo-glicuronil-transferase (UGT), formando inicialmente moléculas de bilirrubina - monoglicuronideo e posteriormente, em maior quantidade de diglicuronideo, ambas hidrossolúveis. A bilirrubina diglicuronideo é secretada no canalículo biliar através da ação da bomba canalicular MRP2 multidrug resistance-associated protein 2, também conhecida como transportador multiespecifico canalicular de ânions orgânicos (cmoat) Fase pós-hepática Finalmente a bile flue dos canalíclos para os ductos de Heriong, e então, sucessivamente, aos ductulos biliares (colangiolos), ductos biliares intralobulares (terminais), ductos biliares segmentares, e sai do fígado através dos ductos hepáticos direito e esquerdos, que convergem para formar o ducto hepático comum. A bilirrubina excretada na bile é estocada transitoriamente na vesícula biliar porém não pode ser absorvida neste local ou mesmo pelos intestinos. No íleo terminal e colons a bilirrubina diglicuronideo é convertida em urobilinogênio por enzimas bacterianas e subseqüentemente oxidada a urobilina e estercobilina. O urobilinogênio é absorvido no íleo terminal e colons,

6 transportado via veia porta ao fígado e re-excretado na bile, configurando a circulação enterohepática. Pequenas quantidades de urobilinogênio escapam da extração hepática e são excretadas na urina. Como é a fisiopatologia da icterícia? Aumentos da bilirrubina e sintomas clínicos da icterícia podem ocorrer por alterações em diferentes estágios do metabolismo da bilirrubina, podendo ocorrer também em combinação. Produção Aumentada de Bilirrubina Ocorre em estados de hemólise. A icterícia geralmente é branda, e se deve a bilirrubina não conjugada. As provas de função hepática são normais, e chama atenção os parâmetros bioquímicos próprios de hemólise: elevação de reticulócitos, da desidrogenase lática, e diminuição da haptoglobina. A reabsorção de hematomas extensos, em casos de trauma ou infarto pulmonar, ocasionalmente pode levar a hiperbilirrubinemia indireta transitória Na degradação prematura de precursores dos eritrócitos na medula óssea, em casos de diseritropoiese que ocorre na anemia perniciosa, intoxicação por chumbo e síndromes mielodisplásicas, a incorporação da hemoglobina pelos eritrócitos está comprometida e o heme é degradado. Aqui também pode ocorrer aumento de bilirrubina indireta. Entretanto nestes casos, ao contrario da anemia hemolítica, os reticulócitos estão normais ou baixos e a haptoglobina é normal. Deslocamento da Bilirrubina da Ligação com Albumina Outra causa de aumento de bilirrubina, frequentemente esquecida é o seu deslocamento da albumina pela ação de substancias endógenas, como ácidos graxos de cadeia longa, ou exógenas, como sulfonamidas, ampicilina, indometacina, que também se ligam a albumina. Diminuição da Captação Hepática da Bilirrubina Pode ocorrer por inibição competitiva com substancias endógenas como ácidos biliares e exógenas como quinidina, e pela redução da circulação através dos sinusóides, como se observa nas anastomoses porto-sistêmicas. Alteração na Glicorunidação da Bilirrubina A conjugação da bilirrubina pode estar comprometida por inibição enzimática ou defeito enzimático hereditário. Substratos exógenos como etinil estradiol, ou endógenos, como hormônio tireoidianos no hipertireoidismo, podem competir com a glucorunil transferase ou inibi-la. Defeitos genéticos na conjugação incluem as síndromes de Criggler-Najar I e II, e a síndrome de Gilbert. A conjugação da bilirrubina também pode estar comprometida na icterícia neonatal e icterícia do leite materno Alteração na Secreção da Bilirrubina A secreção de bilirrubina das células hepáticas no canalículo biliar é a etapa limitante no metabolismo da bilirrubina. Icterícia proveniente de alteração neste nível se deve a lesão hepatocelular, que ocorre em doenças agudas e crônicas, e responde pela elevação da bilirrubina conjugada. A urina encontra-se colúrica, escura pela presença de bilirrubinuria conjugada. A cor das fezes será tanto mais pálida quanto maior a lesão hepatocelular. As colestase intra e extra-hepáticas também pertencem a este grupo. Obstrução biliar resulta em hiperbilirrubinemia conjugada, e se for completa, leva a presença de fezes acólicas e ausência de urobilinogênio na urina.