Clara Mota Randal Pompeu PET Medicina UFC Setembro 2011 ESTUDO DE SÍNDROMES - ICTERÍCIA

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1 Clara Mota Randal Pompeu PET Medicina UFC Setembro 2011 ESTUDO DE SÍNDROMES - ICTERÍCIA

2 ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO Ikterus grego amarelo > 2,5 mg/dl esclera ocular e freio sublingual Coloração amarelada da pele, mucosas e conjuntivas produzida pelo acúmulo de bilirrubina no plasma e consequente deposição nos tecidos subcutâneos.

3 ICTERÍCIA Pele e escleras amareladas

4 Hiperbilirrubinemia sérica Doença Hepática Obstrução de vias biliares Distúrbio hemolítico ICTERÍCIA - DEFINIÇÃO Bilirrubina sérica total: 0,2 a 1,2 mg/100ml Fração conjugada: inferior a 15% - de 0 a 0,2 mg/100ml Fração não-conjugada: até 1 mg/100ml

5 METABOLISMO DA BILIRRUBINA Bilirrubina pigmento tetrapirrólico - produto da degradação do anel de porfirina do heme, por destruição dos eritrócitos senescentes pelo sistema reticuloendotelial (sistema fagocítico mononuclear baço e medula). 250 a 300mg/dia 70 a 80%: eritrócitos senis 20 30% hemólise intramedular (1%) Turnover de hemoproteínas (citocromos e mioglobinas)

6 METABOLISMO DA BILIRRUBINA Fígado tem capacidade de conjugar até 3x a taxa diária (250mg x 3). Nos casos de hemólise, a bilirrubina não-conjugada excede, em geral, no máximo 5 mg/dl, exceto quando há lesão hepática ou obstrução biliar associada.

7 METABOLISMO - SRE Porfirina anel heme Enz. Microssômica heme oxigenase Ferro Biliverdina CO Biliverdina redutase Bilirrubina (nas céls. Reticuloendoteliais insolúvel) Ligação reversível não-covalente com Albumina Transporte no plasma até o fígado Entrada da BNC nos Hepatócitos

8 METABOLISMO NOS HEPATÓCITOS BNC + ligandina BNC + ácido glicurônico UDPGT Mono/diglicuronídeo bilirrubina Membrana canalicular Bile canalicular

9 METABOLISMO NO ÍLEO E CÓLON Bilirrubina conjugada Urobilinogênios Hidrogenação betaglucoronidase bacteriana Aspecto pardo às fezes 10 a 20% - reabsorvido e reexcretado pelo fígado circ. Êntero-hepática < 3mg/100mL glomérulos renais

10 METABOLISMO DA BILIRRUBINA Em resumo: 1. Produção: 4mg/kg de peso fora do fígado 2. Transporte: no plasma, associada a albumina; captação pelos hepatócitos e transporte intracelular pelas ligandinas 3. Conjugação com a enzima UDPglucoroniltransferase 4. Excreção da BC: etapa limitante 1. MRP2 2. cmoat Sistemas ADP - dependentes

11 MEDIÇÃO DA BILIRRUBINA SÉRICA Total: 0,2 a 0,9 mg/dl 0,3mg/dL (30%) : direta ou conjugada 70%: indireta ou não-conjugada Não-conjugada (BI) Lipossolúvel e apolar Não é filtrada pelos rins Impregna o SNC kernicterus Não interfere na cor da urina Não interfere na cor das fezes Conjugada (BD) Hidrossolúvel e polar Conjugada pela UDPGT Filtrada pelos rins Coloração da urina No intestino, sob ação de bactérias, produz urobilinogênio (incolor) e estercobilinogênio que dá cor às fezes

12 CAUSAS Não-conjugadas produção da bilirrubina (hemólise) Problemas na liberação/captação/conjugação da bilirrubina pela célula hepática Aumento Jejum Exercício Infecções Drogas Álcool Gestação Estrogênio Diminuição Luz ultravioleta Glicocorticóides Drogas

13 CAUSAS Conjugadas Aumento Drogas Gestação Insuficiência renal Diminuição Glicocorticóides Mistas Anormalidade na captação e excreção lesão e disfunção generalizadas

14 ABORDAGEM Hiperbilirrubinemia Não- Conjugada Produção excessiva Deficiência na captação e conjugação Conjugada Deficiência na excreção Regurgitação a partir dos hepatócitos e ductos biliares Conjugada ou não-conjugada? Outros exames anormais?

15 Primeiro episódio? Episódios recorrentes? HISTÓRIA CLÍNICA Sd. De Gilbert; hepatopatia crônica agudizada, colestase intra-hepática recorrente benigna, colangite) Início abrupto Hepatites agudas, coledocolitíase, pancreatite. Início insidioso Hepatopatia crônica ou neoplasias Icterícia de instalação súbita e curso flutuante Coledocolitíase ou tumor de papila

16 Dor abdominal? HISTÓRIA CLÍNICA Distensão da cápsula hepática; espasmo do trato biliar ou da papila Dor aguda antes da icterícia? coledocolitíase Dor em mesogástrio com irradiação para dorso + icterícia + perda de peso Tumor de cabeça de pâncreas Dor surda, leve, mais perceptível à palpação Hepatites virais e medicamentosas agudas; congestão secundária a cardiopatia

17 HISTÓRIA CLÍNICA Substâncias tóxicas Alcoolismo Cirurgias Ttos prévios História familiar Transfusão, transplantes, drogas Prática sexual (hep B) Viagens a zonas endêmicas (hepa, E)

18 HISTÓRIA CLÍNICA Sintomas Associados Artralgias, mialgias sugerem hepatite Exantema Anorexia Perda ponderal Dor abdominal (quadrante superior direito + calafrios = coledocolitíase / colangite ascendente) Febre Prurido Alterações urina e fezes colúria, acolia fecal

19 Estado nutricional Sinais de hepatopatia crônica EXAME FÍSICO Aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, atrofia testicular, flapping, hálito hepático, varizes esofágicas, perda de massa muscular, hematomas, equimoses, edema de MMII.

20 EXAME FÍSICO HEPATOPATIA CRÔNICA

21 EXAME FÍSICO Tamanho e consistência do fígado Linfadenopatias? Baço palpável? Ascite? cirrose, CA com disseminação peritoneal Sinal de Murphy colecistite, colangite ascendente Turgência jugular ICC direita congestão hepática Nódulo de Virchow e/ou Nódulo de Maria-José CA abdominal

22 EXAME FÍSICO Febre Calafrios Dor abdominal Perda de peso Prurido Anemia Xantomas e xantelasmas Alterações do nível de consciência

23 EXAME FÍSICO

24 EXAMES LABORATORIAIS Bilirrubina sérica total e fracionada Aminotransferases Hepatocelulares X colestáticos Fosfatase alcalina Tempo de protrombina, albumina função hepática

25 BI BD EXAMES LABORATORIAIS - ABORDAGEM hemólise, sd. De Gilbert, sd. De Crigler Najjar, medicamentos etc. Lesão hepatocelular + aminotransferases - FA e gama-gt Obstrução das vias biliares - aminotransferases + FA e gama-gt

26 EXAMES DE IMAGEM US: não-invasivo, baixo custo, boa acurácia Obstrução biliar, coledocolitíase, alterações hepática TC de abdome Contraste venoso (nefrotoxicidade, reações alérgicas) Icterícia obstrutiva, tumores Colangiopancreatografia por Ressonância magnética Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica Padrão-ouro

27 EXAMES DE IMAGEM

28 ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA - NÃO-CONJUGADA Produção excessiva Distúrbios hemolíticos Eritropoiese ineficaz Captação/conjugação Efeito medicamentoso Distúrbios genéticos

29 DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS Hereditários Esferocitose Anemia falciforme Talassemia Def. enzimáticas ( piruvatoquinase, G6PD)

30 DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS Em geral, níveis de bilirrubina sérica não excedem 5mg/dL Exceção: distúrbios renais e hepatocelular associados e caso de hemólise aguda Alta probabilidade de coledocolitíase

31 DISTÚRBIOS HEMOLÍTICOS Adquiridos Anemia hemolítica microangiopática- SHU Hemoglobinúria Paroxística Noturna Anemia ligada a acantocitose Hemólise imune Eritropoiese ineficaz: deficiência de cobalamina, folato e ferro.

32 MEDICAMENTOSA Rifampicina, probenicida, ribavirina Diminuição da captação hepática

33 DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO Síndrome de Crigler-Najjar I: neonatos, icterícia grave (>20mg/dL), compr. neurológico kernicterus Ausência da atividade da bilirrubina UDGT Incapaz de conjugação, logo também de excreção de bilirrubina Tto: transplante ortotópico do fígado (Refere-se ao procedimento em que o fígado doente é removido do paciente e um novo órgão saudável, proveniente de um doador cadáver, é colocado no mesmo lugar. )

34 DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO Síndrome de Crigler-Najjar II: podem viver até a idade adulta com níveis séricos entre 6 a 25mg/dL. Mutação no gene da bilirrubina UDPGT, reduzindo a atividade da enzima Fenobarbital é capaz de induzir a atividade da enzima, reduzindo a icterícia.

35 DISTÚRBIOS DE CONJUGAÇÃO Síndrome de Gilbert: atividade comprometida da UDPGT, níveis < 6mg/dL. Acomete 3 a 7% da população 2 a 7 homens: 1 mulher estresse, jejum prolongado, exercícios físicos extenuantes, doença febril, desidratação, hemólise período menstrual.

36 ELEVAÇÃO ISOLADA DA BILIRRUBINA SÉRICA - CONJUGADA Síndrome de Dubin-Johnson: icterícia assintomática, segunda década de vida. Mutação na proteína 2 de resistência a múltiplos fármacos, alteração na excreção da bilirrubina nos ductos biliares Síndrome de Rotor: icterícia assintomática, segunda década de vida, problema com o armanezamento hepático das bilirrubinas.

37 DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES Hepatite viral (> 500U/l ; ALT > AST) IgM anti-hepa, Ag HepB, teste de RNA viral p/ HepC, HepD, HepE, EBV, CMV Toxicidades (> 500U/l ; ALT > AST) Hepatite auto-imune ( AST:ALT 2:1 ; <300U/l) Hepatite alcoólica Alcoolismo / cirrose terminal Doença de Wilson

38 DISTÚRBIOS HEPATOCELULARES Distúrbios hepatocelulares que podem causar icterícia Hepatites virais A, B, C, D, E EBV CMV Herpes simples Álcool Toxicidade medicamentosa Previsível dependente da dose paracetamol Idiossincrática isoniazida Toxinas Ambientais Cloreto de vinil Cogumelos silvestres Doença de Wilson Hepatite Auto-imune

39 DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS Colestase: diminuição ou interrupção do fluxo de bile para o duodeno, podendo ser funcional ou mecânicoobstrutiva. Dependendo do nível: Intra-hepática Extra-hepática (grandes ductos, colédoco, vesícula, papila e pâncreas)

40 DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS Bilirrubina DIRETA (conjugada) reflui para o hepatócito cai na corrente sanguínea é filtrada pelos rins alteração na cor da urina (cor de coca-cola) - colúria Hipocolia ou acolia fecal: bilirrubina direta não está chegando no intestino Esteatorréia Deficiência de vitaminas lipossolúveis vit. K

41 DISTÚRBIOS COLESTÁTICOS - IMAGEM Colestase intra ou extra-hepática? US: caso haja dilatação biliar, sugere colestase extrahepática TC Colangiopancreatografia por RM (CPRM): cabeça do pâncreas e coledocolitíase do colédoco distal Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE): coledocolitíase

42 COLESTASE INTRA-HEPÁTICA Testes sorológicos + biópsia hepática percutânea p/ diagnóstico Colestase intra-hepática Hepatite viral Hepatite alcoólica Toxicidade medicamentosa (p. ex: anabolizantes, contraceptivos, clorpromazina) Cirrose Biliar primária Colangite esclerosante primária Colestase da gravidez Síndrome Paraneoplásica Causas Familiares TB Amiloidose Linfoma

43 COLESTASE EXTRA-HEPÁTICA Malignas Colangiocarcinoma CA pâncreas CA de vesícula biliar CA ampular Compr. De linfonodos hilares Benignas Coledocolitíase Após cirurgias Colangite esclerosante primária Pancreatite crônica Colangiopatia da AIDS Doença Parasitária - ascaridíase

44 AVALIAÇÃO CLÍNICA O NEONATO Fisiológica: hiperbilirrubinemia não-conjugada devido a retardamento da maturação do sistema enzimático de conjugação. Incompatibilidade AB0-Rh: pode haver kernicterus atravessa a barreira hematoencefálica. Amamentação Sd. De Lucey-Driscoll icterícia neonatal familiar Sd. De Crigler-Najjar I e II, Dubin-Johnson e Rotor Hepatite neonatal - hep. B

45 AVALIAÇÃO CLÍNICA O NEONATO A partir de 20mg/dL - exsanguíneo-transfusões Luz fria para conversão em fotobilirrubina

46 AVALIAÇÃO CLÍNICA - ADOLESCENTE Hep. A e Hep. B, EBV e CMV - hiperbilirrubinemia mista Cistos do colédoco obstrução extra-hepática e icterícia Doença de Wilson Dosagens de ceruloplasmina Cobre na urina Biópsia hepática com estimativa do cobre tecidual

47 AVALIAÇÃO CLÍNICA ADULTO SADIO Contagem de reticulócitos e exame de eritrócitos p/ excluir dist. Hematológicos Doença de Gilbert defeito nas ligandinas e captação de bilirrubina pela fígado (há duplicação da fração nãoconjugada após 24h de jejum Sd. De Dubin-Johnson Sd. De Rotor

48 AVALIAÇÃO CLÍNICA ADULTO DOENTE Sd. De Hepatite - Lesão aguda da célula hepática Fadiga, náuseas, vômitos, mialgia e icterícia (1/3 dos pcts com hepatite viral) Transaminases séricas Doença de Wilson Def. de alfa-antitripsina Hemocromatose Amebíase sd. De hepatite + febre + calafrios Abscessos hepáticos sepse intra-abdominal; imunossupressão

49 AVALIAÇÃO CLÍNICA ADULTO DOENTE Lesão crônica da célula hepática Hepatite crônica Ingestão excessiva de álcool Mais de 70g (100ml) por dia Procurar sinais de lesão hepática Transaminase aspártica > alanínica Cirrose biliar primária icterícia + prurido Necrose, fibrose, nódulos regenerativos e cirrose

50 AVALIAÇÃO CLÍNICA ADULTO DOENTE Doença obstrutiva Hiperbilirrubinemia mista + icterícia Obst. Do canal biliar prurido: colodecolitíase e CA de cabeça de pâncreas

51 AVALIAÇÃO CLÍNICA ADULTO DOENTE Envolvimento tumoral do fígado Benigno Hepatocelular primário Metastático O envolvimento maligno do fígado em geral não produz icterícia senão tardiamente na evolução do distúrbio, a menos que esteja associado a um fenômeno hemolítico.

52 RELEMBRANDO! Álcool? Transfusões sanguíneas Drogas? Prática sexual Doenças associadas? História epidemiológica e ambiental ANAMNESE!

53 BIBLIOGRAFIA Harrison Medicina Interna 17a. Edição Diagnósticos Difíceis Robert. B Taylor, M.D. Gastroenterologia e Hepatologia José Milton de Castro Lima

54 OBRIGADA!