Monitorização da segurança dos medicamentos: do ensaio clinico à utilização em contexto de vida real

Transcrição

1 Monitorização da segurança dos medicamentos: do ensaio clinico à utilização em contexto de vida real Helder Mota Filipe Conselho Diretivo, INFARMED, I.P. Professor Associado, FFUL 25 maio de 2016

2 A emergência da regulamentação na investigação clínica / ensaios clínicos Segurança Acidentes c/ medicamento - Elixir de Sulfanilamida (+DEG (!) - Talidomida ] [. Princípios estruturantes do enquadramento da investigação biomédica Ética Abusos / violações dos direitos humanos na investigação - Código de Nuremberga - Declaração de Helsínquia - Relatório Belmont ] [. Normas Legis - Experiências Nazis (WWII) - Estudo Tuskegee ] [.

3 Importância regulamentar dos ensaios clínicos Ensaios Clínicos Parte essencial do processo regulamentar Base para o desenvolvimento de novos Medicamentos Dados/resultados evidência segurança e eficácia do produto Suporte à colocação (AIM) e manutenção no Mercado PhIV Desenvolvimento Clínico de Medicamentos

4 O processo de I&D de Medicamentos Registo (AIM) Investigação básica...descoberta Estudos não clínicos Ensaios Clíncos Preço, Reembolso Farmacovigilância tempo Desenvolvimento não-clínico - Farmacologia de segurança, genotoxicidade, farmacocinética -Toxicidade de dose repetida e reprodutiva - Carcinogenecidade Ensaios Clínicos / Desenvolv. Clínico Conhecimento do perfil de segurança - processo contínuo. - Fase I / Farmacologia humana - Fase II / Estudos terapêuticos exploratórios -Fase III / Estudos terapêuticos confirmatórios -Fase IV / Estudos utilização terapêutica ME em desenvolvimento clínico Adaptado de ICH M3 Non-clinical safety studies for the conduct of CTs

5 Diretiva 2001/20 Legislação nacional Harmonização dos Requisitos e Processos Padronização de informação e processos Padrões de Qualidade (BPC e BPF) Sistema de avaliação e de supervisão independente Prazos de decisão Reforço da Farmacovigilancia ( regras de notificação de informação de Segurança) Informação comunicação (Bases de dados, registos) Módulo de informação de EC da Eudravigilance EudraCT Fins regulamentares Fonte de informação Divulgação e transparência

6 Sistema de avaliação Independente Âmbitos de avaliação relativamente harmonizados Comissão de Ética Investigação Pertinência Científica Avaliação B-R (participante) Segurança Informação do Ensaio Monitorização de Segurança Autoridade Competente Condições de Realização - Centros Qualificação dos Investigadores Consentimento Informado Recrutamento Indemnização; Compensação; Seguro Justificação EC em Pop.Vulneráveis Dados do(s) Medicamento(s) Qualidade Farmacêutica Pré-Clínicos/Toxicológicos Dados de exposição Clínica Informação Participante / Consentimento Info.Administ. Protocolo Brochura Inv./ RCM Dossier do Medicamento Experimental (IMPD) Principal documentação avaliada - comum e especifica

7 Documentos essenciais Revisão informação/monitorização segurança - Dossier do Medicamento Experimental - Brochura do Investigador (ou RCM / ME com AIM) - Protocolo do Ensaio Compilação dos dados clínicos e não-clínicos de um medicamento experimental relevantes para toda a gestão/decisões do EC Summary of Data and Guidance for the Investigator

8 Supervisão da condução do Ensaio Diretiva 2001/20 Legislação Nacional Notificação de informação para Monitorização-segurança Alterações Substanciais (impacto na segurança dos participantes e/ou nos dados) Medidas Urgentes de Segurança (de implementação imediata) Suspeitas de RAM Graves Inesperadas (SUSAR) (qualquer outra) Nova informação com impacto na Segurança Relatórios Anuais de Segurança (DSUR) Fim de ensaio / resultados Investigador(s) / Centro(s) de Ensaio(s) Promotor Comissão de Ética / CEIC Autoridade Competente / INFARMED Supervisão B-R Manutenção - AEC Medidas Alteração ao Protocolo Suspensão do EC Revogação - AEC EudraCT

9 Exemplo: Acomplia/rimonabant Contexto: Med. com AIM Proc. Cent./ Não comercializado em PT (à data) Ocorrencia: Verificação de aumento de incidência de ideação suicida e de suicídios (utilização no mercado fora da EU) Sequência de medidas (articulação NCAs Promotor): 1. Suspensão da AIM pelo CHMP 2. Conclusão prematura de EC de fase IV (em curso; na indicação) 3. Decisão de manutenção dos EC de fase III (em curso; noutras indicações) com reforço das medidas de segurança / Interesse na recolha de informação adicional decisão-chmp 4. Re-avaliação B-R de novos dados Conclusão prematura de todos os EC pelo Promotor 5. Revogação de AIM pela COM mediante parecer final do CHMP

10 positivo Proteção dos participantes Padrões de Qualidade Boas Práticas Clinica Boas Práticas Fabrico Harmonização requisitos processos Prazos de decisão Farmacovigilancia Informação, comunicação Base de Dados Europeia de EC - EudraCT Registo Europeu de EC - EUCTR Futuro - Porquê Nova Legislação-EU? Diretiva de Ensaios Clínicos: Um balanço considerado justificativo de alteração negativo Harmonização insuficiente (EC multi-ems) Excessivo peso administrativo / burocrático Não diferenciação do tipo de investigação comercial/académica proporcionalidade-risco Complexidade das regras de notificação de Segurança

11 Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014 Simplificação da Submissão e da Autorização Autorização hoje decisão decisão decisão decisão decisão decisão submissão submissão submissão submissão submissão submissão EM1 EM2 EM3 Promotor Autorização no futuro Portal único Submissão & decisão 1 x EM1 EM2 EM3 Avaliação Coordenada Incluindo informação de SEGURANÇA (worksharing)

12 Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014) Simplificação da Submissão de Informação de Segurança EM1 Promotor SUSAR DSUR EMA EM2 Informação de segurança 1. Submissão direta/via única ao EudraVigilance de SUSAR Relatórios Anuais de Segurança 2. Manutenção da EudraVigilance pela EMA 3. Disponibilização (re-routing pela EMA) aos EMs 4. Avaliação coordenada pelos EM EM3 5. Anexo III do Regulamento Aspetos técnicos de recolha de AA / regras de notificação

13 O que nós sabemos no fim dos ensaios clínicos

14 Curta duração de tratamento População relativamente mais saudável Ausência de seguimento a longo prazo Limitado número de doentes Foco principal na eficácia Ausência de informação sobre uso off-label

15 Risco Não existe metodologia para assegurar totalmente o perfil de segurança antes da entrada no mercado

16 Autorização de Introdução no Mercado

17 O dilema do regulador Qual o momento indicado para introduzir um novo medicamento no mercado? Eichler HG, Pignatti F, Flamion B, Leufkens H,Breckenridge A. Nat Drug Discov 2008; 7:

18 Dispensa de medicamentos Papel das Autoridades Competentes Disponibilização de informação: -Precisa -Relevante -Imparcial -Facilmente acessível -Atualizada Websites Rotulagem Folheto Informativo PAR (Public Assessment Report) Publicidade adequada Uso Racional do Medicamento

19 Dispensa de medicamentos Papel das Autoridades Competentes Resumo das características do Medicamento (RCM) Folheto Informativo (FI) Relatório Público de Avaliação (PAR)

20 PhV guiada por desastres em vez da segurança?

21 Alterações da legislação de Farmacovigilância: mudança de paradigma Farmacovigilância reativa baseada na notificação espontânea e na sua capacidade de deteção de sinais, avaliação e ação com base numa reavaliação do Benefício Risco Farmacovigilância proativa identifica áreas de incerteza importantes e aciona as medidas necessárias para a minimização dessas incertezas

22 Principais objetivos Aumentar a eficiência e proatividade do sistema europeu Farmacovigilância baseada no risco evidenciado e proporcional ao mesmo Reduzir a duplicação de esforços e simplificar procedimentos (utilização eficiente dos recursos existentes na UE) Clarificar papéis e responsabilidades de todos os intervenientes Garantir rápida decisão e ação harmonizada a nível europeu Aumentar a transparência do sistema europeu de Farmacovigilância Melhorar a informação sobre medicamentos disponibilizada ao público em geral Aumentar a participação dos profissionais de saúde Envolver os doentes no sistema

23 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) CHMP/CE Decisão regulamentar Grupo de coordenação (AC) Decisão regulamentar PRAC (AC) Recomendações de segurança para todos os medicamentos Incluindo efeito terapêutico

24 Flupirtina risco de hepatotoxicidade 330 casos de problemas hepáticos, 15 dos quais tiveram outcome de morte ou resultaram em transplante hepático Relator PT /Co-relator DE - Alterações RCM/FI (restrição para 2ª linha de tratamento, tratamento limitado a 2 semanas, evitar uso concomitante com outros medicamentos que possam causar Drug Induced Liver Injury, restrição a adultos, contraindicação em doentes com doença hepatica pré-existente ou abuso do álcool, etc) - Materiais educacionais para profissionais de saúde e doentes - DHPC

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26 Gestão do risco de medicamentos Risk identification Risk assessment Risk minimisation

27 Gestão do risco de medicamentos

28 MMR adicionais visão atual

29 Nimesulida risco de hepatotoxicidade MMR de rotina - Alterações RCM/FI (novas advertências, efeitos adversos ) - Redução do tamanho das embalagens (20 comprimidos) - Alteração do estatuto legal (passagem a MSRM) MMR adicionais - Controlo ou restrição do acesso e/ou utilização (restrição das indicações, novas contraindicações) - Comunicação dirigida aos profissionais de saúde (DHPC)

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32 The complexity of the drug safety challenges defies a single silverbullet remedy, but rather demands the combined efforts of industry, academia and government to deliver long-term solutions. October2009 volume 8

33 Obrigado