Artrite Reumatóide. Portaria SAS/MS nº 996, de 30 de setembro de Revoga a Portaria nº 710/SAS/MS, de 27 de junho de 2013.

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1 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Artrite Reumatóide Portaria SAS/MS nº 996, de 30 de setembro de Revoga a Portaria nº 710/SAS/MS, de 27 de junho de METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA Em 20/11/2012, foram realizadas buscas nas bases de dados Medline/Pubmed, Embase e Cochrane. Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos Arthritis, Rheumatoid/therapy [Majr:noexp] AND ( 2002/11/24 [PDat]: 2012/11/20 [PDat] AND humans [MeSH Terms] AND (Meta-Analysis[ptyp] OR systematic[sb])), foram encontrados 93 artigos. Com os termos Arthritis, Juvenile Rheumatoid/therapy [Mesh] AND systematic[sb], a busca resultou em 71 artigos. Na base de dados Embase, com os termos rheumatoid arthritis /exp/mj AND therapy /exp/mj AND ([cochrane review]/lim OR [meta analysis]/lim OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim AND [ ]/sd NOT [ ]/sd, foram encontrados 58 artigos. Na base de dados Cochrane, utilizando-se os termos rheumatoid and arthritis:ti (com busca limitada ao título), a busca resultou em 67 artigos. Dos 289 resultados, foram selecionados revisões sistemáticas/meta-análises e ensaios clínicos randomizados mais recentes, sendo excluídos os trabalhos duplicados, os relatos e séries de casos, os estudos de validação, os estudos-piloto, aqueles sobre outras doenças, os com desfechos laboratoriais, os com animais, os com terapias sem base fisiopatológica ou indisponíveis no Brasil, restando 135 referências. Com o objetivo de incluir referências sobre classificação e tratamento, bem como sobre epidemiologia e custo-efetividade nacionais da doença, também foram realizadas, na mesma data, buscas na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos ((Arthritis, Rheumatoid[MeSH Terms]) AND criteria[title]) AND (diagnostic[title] or classification[title]). Dessa busca, resultaram 223 artigos. Com os termos ((Arthritis, Rheumatoid[MeSH Terms]) AND recommendations[title]) AND (acr[title] OR eular[title]), foram encontrados 16 artigos, e com os termos Brazil[All Fields] AND ( Arthritis, Rheumatoid [MeSH Terms] OR Arthritis, Rheumatoid [All Fields]), 324 artigos Dos 563 resultados, foram excluídos os duplicados, os relatos e séries de casos, os estudos de validação, os estudos-piloto, aqueles sobre outras doenças, os com desfechos laboratoriais, os com animais, os com terapias sem base fisiopatológica ou indisponíveis no Brasil, os com mais de 10 anos (exceto estudos epidemiológicos), aqueles em idiomas que não inglês, português e espanhol, restando 34 referências. Também foi utilizada como referência na elaboração deste Protocolo a compilação UpToDate, versão Os critérios de busca adotados foram definidos com o objetivo de permitir acesso amplo e focado aos trabalhos de maior relevância, tendo em vista a expressiva quantidade de estudos publicados sobre o tema. Posteriormente à Consulta Pública, a busca adicional de estudos relevantes para o tema também foi realizada, sendo acrescentadas 13 referências bibliográficas. A presente versão deste Protocolo leva em consideração o Relatório de Recomendação Nº 133 e o Registro de Deliberação Nº 101/2014, da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS (CONITEC), e a Portaria Nº 07/SCTIE/MS, de 16 de março de 2015, que versa sobre o uso do abatacepte subcutâneo no tratamento da artrite reumatoide moderada a grave no âmbito do SUS, bem como fontes avulsas consideradas pelos autores.

2 2. INTRODUÇÃO A Artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune, inflamatória, sistêmica e crônica, caracterizada por sinovite periférica e por diversas manifestações extra-articulares. No Brasil, um estudo de 2004 mostrou prevalência de 0,46%, representando quase um milhão de pessoas com essa doença, o que confirma o achado do estudo multicêntrico, realizado em 1993, que verificou uma prevalência de AR em adultos variando de 0,2%-1%, nas macrorregiões brasileiras, ocorrendo predominantemente em mulheres entre a quarta e sexta décadas de vida (1-4). Apesar de a etiopatogenia de AR ainda não ser inteiramente conhecida, muito se avançou no tema nos últimos anos. No início, a observação do aumento da incidência de AR entre familiares, principalmente entre gêmeos monozigóticos, sugeria um componente genético em sua etiopatogênese. Com o avanço dos estudos, foi identificado o antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen - HLA), considerado o principal fator genético no desenvolvimento dessa doença. Diversos alelos de HLA-DRB1 vêm sendo associados a AR em populações variadas. Em estudo brasileiro com pacientes em sua maioria com herança mista, os principais fatores de risco para o desenvolvimento de AR foram a presença dos alelos HLA-DRB1 SE (shared epitope - epitopo compartilhado) e a detecção de anticorpos contra peptídios citrulinados cíclicos (anti-ccp) (5). No entanto, variações fenotípicas e de incidência apontam para fatores ambientais que, além da predisposição genética, contribuem para o surgimento da doença, tais como tabagismo e infecções periodontais (6). A AR é bastante variável quanto à apresentação clínica, à gravidade e ao prognóstico. Sua forma clínica mais comum é a poliartrite simétrica de pequenas e grandes articulações com caráter crônico e destrutivo, podendo levar a relevante limitação funcional, comprometendo a capacidade laboral e a qualidade de vida, resultando em significativo impacto pessoal e social, com elevados custos indiretos, segundo estimativas nacionais (7-10). A associação de AR a neutropenia e esplenomegalia, que ocorre mais nos casos de AR de longa evolução, é chamada de Síndrome de Felty. Dados de um estudo brasileiro de pacientes com AR inicial sugerem que a apresentação clínica mais comum seja a poliartrite aguda (70%) com sinovite persistente nas mãos (91%) e rigidez matinal prolongada (mais de 2 horas) (11). A rigidez matinal pode ser o sintoma inicial e costuma ser um indício de doença ativa. As articulações interfalangianas proximais (IFP) e metacarpofalangianas (MCF) são acometidas em mais de 90% dos casos (12). A artrite reumatoide juvenil (ARJ) é o nome dado pelo Colégio Americano de Reumatologia à doença articular inflamatória que se inicia antes dos 16 anos de idade com duração de pelo menos 6 semanas. Há três tipos de ARJ: (a) de início sistêmico (doença de Still), (b) de início poliarticular e (c) de início pauciarticular. O tipo ARJ de início poliarticular apresenta dois subtipos: com fator reumatoide (FR) negativo e com fator reumatoide positivo. Apenas o subtipo poliarticular com FR positivo assemelha-se clinicamente a AR do adulto (13). Mais recentemente, a expressão artrite idiopática juvenil (AIJ), criada pela Liga Internacional de Associações para Reumatologia, tem sido utilizada como nomenclatura global para todas as artrites de causa desconhecida que se iniciam antes dos 16 anos e que persistem por pelo menos 6 semanas. Há sete tipos de AIJ: (a) artrite sistêmica, (b) oligoartrite, (c) poliartrite com FR negativo, (d) poliartrite com FR positivo, (e) artrite psoriásica, (f) artrite relacionada a entesite e (g) outras artrites. Atualmente, a AIJ é a

3 classificação internacional padrão para o diagnóstico das artrites crônicas da infância de causa desconhecida (13). O tratamento e o acompanhamento adequados de pacientes com AR devem seguir as práticas embasadas em evidências, descritas neste Protocolo (14, 15). A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para atendimento especializado conferem à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. 3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10) M05.0 Síndrome de Felty M05.1 Doença reumatoide do pulmão M05.2 Vasculite reumatoide M05.3 Artrite reumatoide com comprometimento de outros órgãos e sistemas M05.8 Outras artrites reumatoides soropositivas M06.0 Artrite reumatoide soronegativa M06.8 Outras artrites reumatoides especificadas M08.0 Artrite reumatoide juvenil 4. DIAGNÓSTICO O diagnóstico de AR é estabelecido com base em achados clínicos e exames complementares. Nenhum exame isoladamente, seja laboratorial, de imagem ou histopatológico, estabelece o diagnóstico (2,16). Sem tratamento adequado, o curso da doença é progressivo, determinando deformidades decorrentes da lassidão ou ruptura dos tendões e das erosões articulares. Entre os achados tardios, podemse identificar desvio ulnar dos dedos ou dedos em ventania, deformidades em pescoço de cisne (hiperextensão das articulações IFP e flexão das interfalangianas distais - IFD), deformidades em botoeira (flexão das IFP e hiperextensão das IFD), mãos em dorso de camelo (aumento de volume do punho e das articulações MCF com atrofia interóssea dorsal), joelhos valgos (desvio medial), tornozelos valgos (eversão da articulação subtalar), hálux valgo (desvio lateral do hálux), dedos em martelo (hiperextensão das articulações metatarsofalangianas - MTF e extensão das IFD), dedos em crista de galo (deslocamento dorsal das falanges proximais com exposição da cabeça dos metatarsianos) e pés planos (arco longitudinal achatado) (12). O acometimento da coluna cervical (C1-C2) com subluxação atlantoaxial geralmente manifesta-se por dor irradiada para a região occipital, perda da lordose fisiológica cervical e resistência à movimentação passiva. Quando sintomas neurológicos, como parestesias periféricas ou perda do controle esfincteriano, surgem, a mortalidade é de 50% em 1 ano. A suspeita clínica pode ser comprovada por radiografia de coluna cervical funcional, em que a distância entre o processo odontoide e o arco anterior de C1 acima de 3 mm (ou entre o processo odontoide e o arco posterior de C1 abaixo de 14 mm) indica aumento de risco de compressão medular (17,18). As manifestações extra-articulares (nódulos reumatoides, vasculite, derrame pleural, episclerite e escleromalacia perfurante, entre outras) correlacionam-se com pior prognóstico. Além da perda de

4 capacidade funcional, pode haver aumento também da mortalidade, o que demonstra a gravidade da doença (17). Na avaliação complementar dos pacientes com AR, a titulação de autoanticorpos, tais como FR (sensibilidade de 75% e especificidade de 85%) e anti-ccp (sensibilidade de 75% e especificidade de 95%) tem importância diagnóstica e prognóstica. Em estudo observacional brasileiro, não houve variação na prevalência de FR e anti-ccp ao longo de 3 anos de acompanhamento de pacientes com AR (19). Recomenda-se a solicitação de anti-ccp apenas para casos em que o FR seja negativo ou quando haja dúvida diagnóstica. Alguns aspectos clínicos e laboratoriais estão relacionados à progressão mais rápida da destruição articular e devem ser identificados desde o momento do diagnóstico. Os fatores de mau prognóstico são sexo feminino, tabagismo, baixo nível socioeconômico, início da doença em idade mais precoce, FR ou anti- CCP em títulos elevados, provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa) persistentemente elevadas, grande número de articulações edemaciadas, manifestações extra-articulares, elevada atividade inflamatória da doença, presença precoce de erosões na evolução da doença e presença do epítopo compartilhado, este um exame não utilizado na rotina assistencial (16). Critérios de classificação são adotados por pesquisadores para a identificação científica de indivíduos com determinada doença, tal como ocorre em estudos clínicos. Por outro lado, critérios de diagnóstico têm como objetivo auxiliar o médico assistente a identificar esses indivíduos na prática clínica. Com frequência, os critérios de classificação são utilizados também para o diagnóstico. Com o objetivo de permitir a classificação de indivíduos com AR, foram estabelecidos critérios pelo American College of Rheumatology ACR em 1987 e, mais recentemente, pelo American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism - ACR/EULAR em 2010 (20-22). As acurácias diagnósticas desses critérios são comparáveis, sendo os últimos mais sensíveis para casos iniciais (23-26). Apesar disso, os critérios de 2010 não identificam alguns pacientes classificados pelos critérios de 1987, especialmente aqueles com artrite simétrica soronegativa e limitada a poucas articulações (24,27-32). Este Protocolo adota as seguintes recomendações gerais no que se refere ao diagnóstico de AR(2): O diagnóstico de AR deve ser feito considerando-se achados clínicos e exames complementares; O diagnóstico diferencial de AR deve ser elaborado com atenção, considerando-se artrites secundárias a infecções, neoplasias e artrite psoríaca, dentre outras; A titulação de FR é um exame diagnóstico relevante, mas com sensibilidade e especificidade limitadas na AR inicial; A titulação de anticorpos contra peptídios citrulinados cíclicos (anti-ccp) é exame com sensibilidade semelhante à do FR, mas com especificidade superior, especialmente nos casos iniciais de AR, devendo ser utilizado apenas se o FR for negativo ou em caso de dúvida diagnóstica; A avaliação por meio de marcadores de atividade inflamatória (velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa) deve ser solicitada na suspeita clínica de AR; Radiografia simples deve ser realizada para avaliação diagnóstica e prognóstica de AR; ultrassonografia e ressonância magnética podem ser solicitadas na AR inicial sem erosões à radiografia; Algum índice combinado de atividade de doença (ICAD) e algum instrumento de medida da capacidade funcional, tal como o Health Assessment Questionnaire (HAQ), devem ser utilizados regularmente no momento do diagnóstico e no monitoramento de AR; e Na avaliação inicial de AR, fatores de mau prognóstico devem ser pesquisados.

5 Dessa forma, o diagnóstico de pacientes com AR deve ser feito considerando-se o tempo de evolução da artrite, a presença de autoanticorpos, a elevação de provas inflamatórias e as alterações compatíveis em exames de imagem, tal como descrito nos critérios de classificação ACR 1987 e ACR/EULAR 2010 (item 5. Critérios de inclusão). 5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos neste Protocolo os pacientes que preencherem os critérios ACR de 1987 ou os critérios ACR/EULAR de 2010 para classificação de AR (20-22). Segundo os critérios ACR, são necessários quatro dos sete critérios abaixo para classificar um paciente como tendo artrite reumatoide, sendo que os critérios de 1 a 4 devem estar presentes em pacientes com história de pelo menos 6 semanas de evolução: 1. Rigidez matinal (nas articulações, com pelo menos 1 hora de duração); 2. Artrite de 3 ou mais das seguintes áreas: articulações IFT proximais, articulações MCF, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e articulações MTF; 3. Artrite de mãos (punhos, articulações MCF ou IFT proximais); 4. Artrite simétrica (mesma área em ambos os lados do corpo); 5. Nódulo reumatoide (presença de 1 ou mais nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas ou superfícies extensoras ou regiões periarticulares); 6. FR (presente em qualquer título); 7. Alterações radiográficas (erosões ou descalcificação periarticular em radiografias posteroanteriores de mãos e punhos). Os critérios ACR/EULAR (pontuação de pelo menos 6 em 10) devem estar presentes em pacientes com sinovite clínica em pelo menos uma articulação, que não seja justificada por outra causa): 1. Envolvimento articular, excluídas as articulações IFT distais de mãos e pés, primeiras MTF e primeiras carpometacárpicas (0-5) 1 articulação grande (ombros, cotovelos, quadris, joelhos e tornozelos): 0 2 a 10 articulações grandes (ombros, cotovelos, quadris, joelhos e tornozelos):1 1 a 3 articulações pequenas (articulações MCF, 1 a IFT, IFT proximais, 2 a a 5 a MTF e punhos): 2 4 a 10 articulações pequenas (articulações MCF, 1ª TF, TF proximais, 2ª a 5ª MTF e punhos): 3 Mais de 10 articulações (pelo menos uma pequena articulação e grandes articulações temporomandibulares, esternoclaviculares e acromioclaviculares): 5 2. Sorologia (0-3) FR e anti-ccp negativos: 0 FR ou anti-ccp positivos em baixos títulos (até 3 vezes o limite superior da normalidade): 2 FR ou anti-ccp positivos em altos títulos (3 vezes acima do limite superior da normalidade): 3 3. Duração dos sintomas (0-1) Menos de 6 semanas: 0 Igual ou superior a 6 semanas: 1

6 4. Reagentes de fase aguda (0-1) Proteína C reativa e velocidade de sedimentação globular normais: 0 Proteína C reativa ou velocidade de sedimentação globular alteradas: 1 Os novos critérios de classificação de AR (2010) têm como pré-requisito a exclusão de outras causas de artrite, no entanto a maioria dos estudos clínicos utilizou os critérios anteriores, de Assim, com base na importância do reconhecimento precoce e do tratamento adequado dos casos iniciais de AR, optouse por manter ambos neste Protocolo: os critérios mais estudados (1987) e os mais sensíveis para os casos iniciais (2010). Para ser classificado como portador de ARJ, o indivíduo deve apresentar artrite de causa desconhecida. Para tanto devem ser excluídas as artrites traumáticas, reacionais, infeciosas, transitórias, paraneoplásicas, vasculares, causadas por doenças de depósito (por exemplo, mucopolissacaridose, doença de Fabry) entre outras. A doença deve ter iniciado antes dos 16 anos de idade e a duração dos sintomas deve ser igual ou superior a 6 semanas (13). 6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Serão excluídos do uso de medicamento preconizado neste Protocolo os pacientes que apresentarem contraindicação absoluta ao seu respectivo uso (Quadro 1). 7. CASOS ESPECIAIS Serão considerados casos especiais os pacientes com os seguintes diagnósticos: doença reumatoide do pulmão, vasculite reumatoide (diagnosticadas em indivíduos com AR e manifestações compatíveis) e ARJ. A doença reumatoide do pulmão e a vasculite reumatoide são manifestações extra-articulares geralmente graves, devendo ser tratadas com imunossupressores. Pulsoterapia com succinato de metilprednisolona intravenosa, prednisona por via oral, azatioprina por via oral, ciclosporina por via oral e ciclofosfamida intravenosa são opções terapêuticas (33). Em geral, inicia-se com pulsoterapia de metilprednisolona (com ou sem ciclofosfamida, dependendo da gravidade das manifestações da doença). Caso não seja usada ciclofosfamida, pode ser iniciada azatioprina ou ciclosporina em associação à pulsoterapia. Posteriormente, realiza-se redução gradual do glicocorticoide, com o objetivo de manter a doença controlada apenas com azatioprina, ciclosporina ou ciclofosfamida de manutenção. O tratamento da ARJ segue, em linhas gerais, os mesmos passos da doença no adulto, mas com especificidades: Inicia-se com anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), sendo o naproxeno o preferencial. Raramente, os AINE conseguem, isoladamente, controlar a artrite. Havendo necessidade de uso de outro medicamento, deve-se optar pelo metotrexato. A sulfassalazina, cloroquina, hidroxicloroquina, leflunomida, azatioprina, ciclosporina, glicocorticoide sistêmico ou intra-articular podem ser indicados a critério clínico. A sulfassalazina não é recomendada para a forma sistêmica. A ciclosporina é preferencialmente recomendada na síndrome de ativação macrofágica, ou linfo-histiocitose hemofagocítica. Na persistência de artrite, após 3 a 6 meses de tratamento, deve-se iniciar medicamento modificador do curso da doença (MMCD) biológico, entre eles o adalimumabe, etanercepte, infliximabe, abatacepte intravenoso e tocilizumabe, sendo este último apenas para a forma sistêmica (34-37). A associação de MMCD biológicos não deve ser utilizada (35,38-50). Nos casos de falha ao tratamento com MMCD biológico, deve-se seguir o recomendado no subitem Estratégia Terapêutica. O uso do abatacepte subcutâneo na ARJ não possui indicação aprovada no

7 Brasil e não foi avaliado pela CONITEC. Por esse motivo, este PCDT preconiza sua utilização apenas em pacientes adultos com AR, conforme o sub-item Estratégia Terapêutica. 8. TRATAMENTO O tratamento de AR deve ser iniciado o mais breve possível, uma vez que a terapia medicamentosa intensiva instituída precocemente previne danos estruturais (erosões), melhorando a capacidade funcional (1,10,51,52). O período inicial da doença, principalmente os doze primeiros meses (AR inicial), configura uma janela de oportunidade terapêutica, isto é, um momento em que a intervenção farmacológica efetiva pode mudar o curso da doença (53). Em alguns países, o acompanhamento por reumatologista é uma política assistencial custo-efetiva (54), devendo ser o preferencial. Intervenções educacionais podem ser úteis na implementação de protocolos clínicos para essa doença (55) TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO O tratamento não medicamentoso de AR inclui educação do paciente e de sua família, terapia ocupacional, exercícios, fisioterapia, apoio psicossocial e cirurgia. As evidências de tratamento não medicamentoso são escassas, mas acredita-se que tenha papel importante na melhora clínica e funcional dos pacientes (56-65). Terapia ocupacional e órteses de punho e dedos têm pouca evidência de validade na AR de longa data (56,66-71). Exercícios contra resistência são seguros e eficazes na AR, melhorando a força muscular e o tempo de deslocamento (72,73). Exercícios aeróbicos parecem melhorar de forma discreta a qualidade de vida, a capacidade funcional e a dor em pacientes com AR estável, havendo estudos em andamento sobre o tema (74-78). Fisioterapia pode propiciar benefício, havendo ainda grande heterogeneidade de métodos entre os trabalhos disponíveis (79-84). Intervenções psicológicas são eficazes no tratamento a curto prazo de AR, especialmente aumentando a atividade física e reduzindo a ansiedade e a depressão (85, 86). Para a subluxação atlantoaxial, o tratamento cirúrgico parece ser melhor do que o conservador em estudos observacionais(87). Tratamentos cirúrgicos de outras articulações ainda carecem de evidências consistentes (88,89). O benefício da acupuntura ainda é controverso devido a limitações metodológicas significativas dos estudos realizados (90-92). Terapias alternativas e complementares não apresentam, até o momento, evidências que sustentem a recomendação de seu uso (93-104). Sinovectomia radioisotópica (radiossinoviórtese) parece apresentar eficácia quando comparada ao uso de glicocorticoide intra-articular, no entanto a heterogeneidade dos poucos estudos disponíveis restringe essa recomendação de tratamento (105,106). O benefício trazido por modificações nutricionais ainda é incerto, devendo ser considerados seus possíveis eventos adversos, tal como o emagrecimento, que contribuem para o grande número de perdas de acompanhamento nos estudos(107). Em resumo, para pacientes com AR, inclusive os casos especiais, recomendam-se exercício físico regular, terapia ocupacional, órteses, fisioterapia e terapia psicológica de forma individualizada TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

8 O tratamento medicamentoso de AR inclui o uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINE), glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) - sintéticos e biológicos - e imunossupressores (1,108). O uso seguro desses fármacos exige o conhecimento de suas contraindicações absolutas (Quadro 1). Quadro 1 - Contraindicações absolutas dos fármacos utilizados no tratamento da Artrite Reumatoide (109) FÁRMACOS CONTRAINDICAÇÕES Prednisona, succninato de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, prednisolona - Hipersensibilidade conhecida a medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. Naproxeno - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Sangramento gastrointestinal não controlado. - Elevação de transaminases/aminotransferases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade. - Taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2 de superfície corporal na ausência de terapia dialítica crônica. Metotrexato Sulfassalazina - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Gestação, amamentação e concepção (homens e mulheres). - Elevação de aminotransferases/transaminases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade. - Taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2 de superfície corporal na ausência de terapia dialítica crônica. - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Porfiria. - Tuberculose sem tratamento. - Hepatites B ou C agudas. - Artrite reumatoide juvenil, forma sistêmica. - Elevação de aminotransferases/transaminases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade. Leflunomida Hidroxicloroquina e cloroquina - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Gestação, amamentação e concepção (homens e mulheres). - Elevação de aminotransferases/transaminases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade. - Taxa de depuração de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2 de superfície corporal na ausência de terapia dialítica crônica. - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Retinopatia.

9 Adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, infliximabe, golimumabe. - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Doença linfoproliferativa nos últimos 5 anos. - Insuficiência cardíaca congestiva classes III ou IV. - Doença neurológica desmielinizante. Abatacepte - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. Rituximabe - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Leucoencefalopatia multifocal progressiva. - Hepatites B ou C agudas. Tocilizumabe - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Elevação de aminotransferases/transaminases igual ou 3 vezes acima do limite superior da normalidade. - Contagem total de neutrófilos inferior a 1.000/mm3. - Contagem total de plaquetas inferior a /mm3. - Risco iminente de perfuração intestinal. Azatioprina - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. Ciclosporina - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento.

10 - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Hipertensão arterial sistêmica grave não controlada. Ciclofosfamida - Hipersensibilidade conhecida ao medicamento, classe ou componentes. - Tuberculose sem tratamento. - Infecção bacteriana com indicação de uso de antibiótico. - Infecção fúngica ameaçadora à vida. - Infecção por herpes zoster ativa. - Hepatites B ou C agudas. - Cistite hemorrágica. Nas várias recomendações de tratamento medicamentoso dos pacientes com AR, o acompanhamento sistemático com progressão de medicamentos em caso de falha terapêutica é considerado estratégia custo-efetiva, uma vez que mantém os pacientes laboralmente ativos, melhorando a capacidade funcional e a qualidade de vida a um custo aceitável para doenças crônicas em estudos realizados em alguns países ( ). A administração de MMCD deve ser iniciada no momento do diagnóstico de AR. Avaliações clínicas frequentes, a cada 30 a 90 dias, são recomendadas. Em cada avaliação clínica, o ICAD pode auxiliar o médico no ajuste do tratamento, a ser realizado quando necessário. O objetivo do tratamento é manter a doença em atividade leve ou remissão segundo um ICAD (1,53). Caso contrário, considera-se falha ao tratamento em uso. As falhas terapêuticas aos MMCD biológicos são classificadas em: (a) falha primária, quando o medicamento não atinge o objetivo terapêutico em nenhum momento durante período adequado de observação (de 3 a 6 meses); ou (b) falha secundária, quando, após resposta satisfatória inicial, há recidiva da doença, com piora da sua atividade. Falha secundária (ou resistência terapêutica adquirida) ocorre quando há atividade de doença moderada ou alta conforme um ICAD após período de atividade de doença baixa ou remissão induzida por esse mesmo medicamento. Esta falha tem sido atribuida ao surgimento de anticorpos contra a molécula dos MMCD biológicos, que apresentam maior imunogenecidade do que os MMCD sintéticos (119,120). Entre os MMCD sintéticos para o tratamento de AR, o metotrexato é o medicamento padrão, devendo ser iniciado tão logo o diagnóstico seja definido (1). Em revisões sistemáticas, o metotrexato foi seguro e eficaz na redução de sintomas, na incapacidade funcional e no dano estrutural, sendo semelhante a leflunomida e superior a outros MMCD sintéticos ( ). Para otimizar seu perfil de segurança, este fármaco deve ser utilizado preferencialmente com ácido fólico ( ). A leflunomida é eficaz no controle clínico e radiográfico de AR. Em revisão sistemática com 6 ensaios, leflunomida foi superior ao placebo na melhora clínica e radiográfica dos pacientes após 6 e 12 meses de uso, havendo benefício sustentado com perfil de segurança comparável aos de metotrexato e sulfassalazina após 2 anos de acompanhamento (123). Nos casos de toxicidade em que se pretende a reversão farmacológica do efeito da leflunomida, recomenda-se o uso de 50 g de carvão ativado, por via oral, a cada 6 horas, durante 24 horas.

11 A sulfassalazina também é um MMCD sintético eficaz no tratamento de AR, como identificado por Suárez-Almazor e colaboradores (128) em revisão sistemática que incluiu mais de 400 pacientes de 6 ensaios clínicos randomizados e em que o benefício clínico sobre placebo foi evidenciado e a melhora radiográfica pareceu modesta. A hidroxicloroquina apresenta benefício clínico moderado e bom perfil de segurança, sem evidências consistentes de inibição de progressão radiográfica, como demonstrado em revisão sistemática com mais de 500 pacientes de 4 ensaios clínicos randomizados, identificando benefício clínico moderado e prevalência de eventos adversos comparáveis aos do grupo placebo (129). De maneira geral, os MMCD biológicos reduzem a inflamação articular, o dano estrutural e a incapacidade funcional e melhoram a qualidade de vida e, possivelmente, a fadiga ( ). Não há dados suficientes sobre comparações diretas entre agentes biológicos que permitam definir a superioridade de um agente sobre o outro ( ). No entanto, um MMCD biológico associado a metotrexato é melhor do que metotrexato isoladamente (139). Os MMCD biológicos não devem ser prescritos de forma associada entre si pelos riscos de eventos adversos graves (135). Há risco de aumento de infecções graves em pacientes com AR tratados com MMCD biológicos ( ). No relatório de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do Sistema Único de Saúde (CONITEC) sobre medicamentos biológicos para o tratamento da AR, publicado em junho de 2012, foram analisados estudos de comparação entre eles. Comparações indiretas entre todos os MMDC biológicos foram realizadas em 3 estudos: 2 sobre eficácia e 1 sobre segurança ( ). Nos estudos de eficácia, a medida utilizada foi o critério ACR. Esse critério é medida de desfechos em ensaios clínicos e avalia a melhora na contagem de articulações dolorosas e edemaciadase a melhora em pelo menos 3 dos 5 parâmetros a seguir: Avaliação global da doença pelo paciente; Avaliação global da doença pelo médico; Avaliação da dor por meio de escala; Avaliação física por meio de questionário sobre incapacidade funcional; e Melhora em 1 das 2 provas inflamatórias de fase aguda (velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa). Os critérios ACR 20, ACR 50 e ACR 70 indicam melhora em 20%, 50% e 70%, respectivamente, na contagem de articulações dolorosas e edemaciadas, e de 20%, 50% e 70%, respectivamente, em pelo menos 3 dos 5 parâmetros citados. O estudo de Devine e colaboradores (147) avaliou a resposta terapêutica, em 6 meses, medida por ACR 50 de 8 MMCD biológicos em pacientes com AR ativa que haviam apresentado falha de resposta ao tratamento prévio com metotrexato e não encontrou diferença significativa entre eles nesse desfecho. O estudo de Turkstra e colaboradores (145) avaliou os desfechos de eficácia de ACR 20, ACR 50 e ACR 70 de 8 MMCD biológicos em pacientes com AR ativa, apesar de tratamento prévio com MMCD, e mostrou que o certolizumabe pegol pode ser mais eficaz do que os demais. No entanto, os resultados de certolizumabe pegol foram imprecisos (grande intervalo de confiança para a estimativa de efeito), além de haver diferença no momento de ajuste de dose entre os estudos. Quanto aos anti-tnf (adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, infliximabe e golimumabe), a substituição de um por outro parece oferecer benefício, no entanto a verdadeira magnitude desse efeito bem como o custo-efetividade dessa estratégia precisam ser avaliados em estudos delineados

12 especificamente para essas questões. Com relação à segurança, o estudo de Singh e colaboradores (148) encontrou os seguintes resultados para os desfechos avaliados: Eventos adversos graves: o certolizumabe pegol foi associado com maior número de eventos adversos graves em comparação com o adalimumabe e o abatacepte, ao passo que o adalimumabe apresentou maior taxa de eventos adversos graves do que o golimumabe. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os outros agentes biológicos para esse desfecho; Infecções graves: o certolizumabe pegol foi associado com maior incidência em comparação ao abatacepte, adalimumabe, etanercepte, golimumabe e rituximabe; Total de eventos adversos: não houve diferenças estatisticamente significativas entre os MMCD biológicos; Abandono devido a eventos adversos: não houve diferenças estatisticamente significativas entre os MMCD biológicos quando utilizados na dose padrão. A meta-análise envolveu 163 ensaios clínicos randomizados com pacientes e 46 estudos de seguimento com pacientes com média de seguimento de 6 e 13 meses, respectivamente. A taxa de reativação de tuberculose foi muito alta (razão de chances de 4,68 e o NNTH (number needed to treat to harm) de 681. De forma geral, os MMCD biológicos apresentam taxas elevadas de abandono por eventos adversos e o NNTH foi de 30 para qualquer efeito adverso. Por exemplo, o certolizumabe associou-se com alto risco de infecções graves, com razão de chances de 3,5 e NNTH = 17, e o infliximabe com altas taxas de abandono por eventos adversos, com razão de chances de 2 e NNTH=12 (146). Em coorte de 5 anos de acompanhamento, os anti-tnf (adalimumabe, etanercepte e infliximabe) não aumentaram o risco de neoplasia sólida em pacientes com AR sem história prévia deste tipo de neoplasia (149). Os anti-tnf aumentam o risco de tuberculose, devendo ser realizada, antes do início da terapia, pesquisa de infecção ativa ou de tuberculose latente, para o tratamento apropriado. Além disso, outras possíveis complicações do uso de anti-tnf são disfunção cardíaca, doenças desmielinizantes, fenômenos autoimunes (produção de autoanticorpos), vasculites, doença pulmonar intersticial e possível aumento do risco de linfoma. Em revisão sistemática com 5 ensaios clínicos randomizados controlados por placebo ou por metotrexato com placebo, Ruiz-Garcia e colaboradores (133) estimaram o NNT de certolizumabe pegol em 4 para benefício clínico significativo (ACR 50), havendo aumento de eventos adversos sérios, infecções e hipertensão nesse grupo de participantes de forma semelhante à de outros anti-tnf. Em outra revisão sistemática com 4 ensaios clínicos randomizados num total de mais de pacientes, Singh e colaboradores (134) estimaram o NNT de golimumabe em 5 para benefício clínico significativo (ACR 50), havendo comparável número de eventos adversos em relação ao grupo placebo a curto prazo. Não houve diferença significativa entre os NNT dos diferentes agentes anti-tnf. O rituximabe pode ter seu benefício percebido 3 a 4 meses após a última infusão. Os pacientes com FR ou anti-ccp parecem apresentar melhor resposta ao tratamento com este fármaco. Reações infusionais, em geral leves, podem ocorrer em até 35% dos casos na primeira administração e em cerca de 10% na segunda. Infecções, pneumonia intersticial, neutropenia e trombocitopenia podem ser complicações do tratamento com rituximabe. Os efeitos cardiovasculares deste tratamento ainda estão em estudo (130,135,138, ,150). O abatacepte mostrou-se eficaz e seguro a curto prazo no tratamento de AR, porém há necessidade de maior tempo de observação para confirmação desse perfil (151, 152). Em revisão sistemática com mais de pacientes de 7 ensaios clínicos randomizados controlados com placebo, Maxwell e colaboradores

13 (151) estimaram o NNT de abatacepte em 5 para um benefício clínico significativo (ACR 50), havendo melhora estatística também sobre progressão radiográfica identificada após 12 meses de acompanhamento em um estudo. O tocilizumabe, a curto prazo, reduz a atividade de doença e melhora a capacidade funcional do doente, havendo, no entanto, aumento significativo nos níveis de colesterol e nos eventos adversos demonstrado nos estudos iniciais (153,154). Em revisão sistemática com mais de participantes de 8 ensaios clínicos randomizados, Singh e colaboradores (153) estimaram uma probabilidade 11 vezes maior de os pacientes em uso de tocilizumabe na dose de 8 mg/kg atingirem remissão clínica do que os pacientes em uso de placebo, sem um poder suficientemente grande para conhecimento do perfil de segurança a longo prazo. Outros fármacos, como anakinra, sais de ouro e tacrolimo, têm sido estudados no tratamento de AR, no entanto a desfavorável relação risco-benefício que apresentam nas situações mais frequentes de uso restringe sua aplicabilidade assistencial (138, ). Glicocorticoides sistêmicos (prednisona e prednisolona) associados a MMCD sintéticos ou biológicos, principalmente quando usados no início do tratamento de AR, reduzem sintomas e progressão radiográfica, mesmo depois da suspensão do seu uso ( ). A prednisolona é o metabólito ativo da prednisona após sua ativação hepática. Com isso, a prednisolona pode ser utilizada preferencialmente em pacientes com doenças hepáticas que diminuam a ativação da prednisona. Além disso, suas apresentações em solução oral permite melhor adequação da dose no tratamento de pacientes pediátricos. A suplementação com cálcio e vitamina D deve ser considerada no caso de uso de glicocorticoide por mais de 3 meses, bem como a com bisfosfonados nos pacientes com fatores de risco para fraturas, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteoporose, do Ministério da Saúde. Glicocorticoide intra-articular pode ser utilizado até 4 vezes ao ano nos casos de sinovite persistente de poucas articulações. Na indicação da associação de glicocorticoide e AINE, recomenda-se o uso de inibidor de bomba de próton (por exemplo, omeprazol) para proteção gástrica (1). Os AINE são superiores a paracetamol no controle sintomático de AR (168). Esses fármacos devem ser usados com cautela nos pacientes com AR e história de doença péptica pelo aumento do risco de complicações nessa população ( ). Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave ou doença cardiovascular estabelecida, não se recomenda o uso de AINE (172). O uso combinado de analgésicos, AINE, opioides e neuromoduladores (antidepressivos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares) não foi superior ao uso isolado de AINE em pacientes com AR, não sendo recomendado neste Protocolo ( ). Analgésicos opioides em baixas doses e por menos de 6 semanas parecem ser eficazes para alguns pacientes com AR, mas os frequentes eventos adversos podem inviabilizar seu uso (176). A indicação de opioides deve seguir as recomendações do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Dor Crônica, do Ministério da Saúde. A azatioprina e a ciclosporina também apresentam evidência de benefício clínico na AR, no entanto seu uso é bastante limitado em função de eventos adversos de longo prazo e da superioridade terapêutica dos MMCD (177,178). A azatioprina ou a ciclosporina podem ser utilizadas como tratamento de manifestações extra-articulares graves, tais como doença reumatoide do pulmão e vasculite reumatoide (179,180) e nos casos de ARJ. Pulsoterapia com succinato de metilprednisolona ou de ciclofosfamida deve ser utilizada apenas em caso de manifestações extra-articulares graves (risco de vida ou perda funcional), tais como doença reumatoide do pulmão e vasculite reumatoide(181).

14 Contraceptivos orais, inclusive estrógenos, não parecem afetar a progressão da doença nem apresentam contraindicações específicas ao uso em pacientes com AR (182, 183). Imunização deve ser recomendada conforme o Programa Nacional de Imunizações, havendo restrição quanto ao uso de vacinas com agentes vivos nos pacientes em terapia imunomoduladora(184). Cerca de 50% a 80% das mulheres melhoram da doença durante a gestação e aproximadamente 90% apresentam reativação nos primeiros 3 meses após o parto. Alguns medicamentos, como metotrexato e leflunomida, são contraindicados de forma absoluta na gestação e amamentação (categoria X). Azatioprina (categoria D), ciclofosfamida (categoria D) e ciclosporina (categoria C) não devem ser usados na gestação. Glicocorticoides em baixas doses (até 20 mg/dia de prednisona) podem ser administrados durante a gestação sem maiores riscos de complicações. Devem ser evitadas doses altas (equivalentes a 1 mg/kg/dia de prednisona) na gestação (categoria C). Os AINE (p.ex., o naproxeno) não devem ser utilizados próximos à concepção, pelo risco de complicações na implantação (aborto espontâneo) e no terceiro trimestre de gravidez, pelo risco de complicações no desenvolvimento cardiovascular fetal com o fechamento prematuro do ducto arterial (categoria C). Os anti-tnf parecem seguros na gestação (categoria B), embora os riscos de defeitos congênitos ainda estejam sendo esclarecidos. Abatacepte, rituximabe e tocilizumabe devem ser evitados na gestação e amamentação (categoria C). Hidroxicloroquina, cloroquina (categoria C) devem ser utilizados mediante avaliação de risco-benefício em pacientes gestantes, ao passo que a sulfassalazina apresenta menor risco ao feto no primeiro trimestre (categoria B no primeiro trimestre de gestação e categoria D no terceiro trimestre). Durante a amamentação, AINE (exceto ácido acetilsalicílico), glicocorticoide (prednisona até 20 mg/dia), sulfassalazina, hidroxicloroquina e cloroquina podem ser empregados. No entanto, para se evitar toxicidade do lactente, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, metotrexato e leflunomida não devem ser utilizados (185) ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA Como definido nos relatórios de recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do Sistema Único de Saúde (CONITEC) sobre medicamentos biológicos para o tratamento da AR, as estratégias terapêuticas deste Protocolo estão alinhadas aos referidos relatórios (disponíveis em Em qualquer das etapas discriminadas a seguir para o tratamento dos pacientes com AR, prednisona ou prednisolona (até 0,3 mg/kg/dia, por via oral) e AINE (ibuprofeno ou naproxeno) podem ser prescritos para controle sintomático, optando-se pelo uso da menor dose pelo menor tempo possível (162,169). Primeira Etapa (MMCD sintéticos) O metotrexato deve ser a primeira escolha terapêutica. Em situações de contraindicação ao metotrexato, a leflunomida ou a sulfassalazina podem ser a primeira opção. Nos pacientes sem fatores de mau prognóstico (casos leves e com menor risco de apresentar erosões ósseas), os antimaláricos (cloroquina ou hidroxicloroquina) podem passar a ser a primeira opção (111,121). Em caso de falha da monoterapia inicial, isto é, de atividade de doença moderada ou alta após 3 meses de tratamento otimizado (doses plenas), recomenda-se tanto a substituição do MMCD sintético por outro MMCD sintético em monoterapia quanto a associação do MMCD sintético em uso a um ou dois MMCD sintéticos. As associações de MMCD sintéticos recomendadas são metotrexato com antimalárico (cloroquina ou hidroxicloroquina), metotrexato com sulfassalazina, metotrexato com antimalárico e sulfassalazina (terapia tríplice) e metotrexato com leflunomida. Dessas associações, a menos usual é a de

15 metotrexato com antimalárico. Para minimização dos riscos de efeitos adversos, recomenda-se a redução da dose do primeiro MMCD sintético no momento da associação ao segundo (111,121). O uso de MMCD biológicos na primeira etapa de tratamento medicamentoso de AR não é recomendado neste Protocolo. Segunda Etapa (MMCD biológicos) Após 6 meses com pelo menos dois esquemas diferentes da primeira etapa e atividade de doença moderada ou alta conforme um ICAD, recomenda-se o início de MMCD biológicos, os quais devem ser utilizados em associação a um MMCD sintético (metotrexato, sulfassalazina ou leflunomida). Apenas para os casos de contraindicação absoluta aos MMCD sintéticos recomenda-se a monoterapia com MMCD biológico. Pela experiência mundial, o tratamento com MMCD biológicos deve ser iniciado por biológico da classe dos anti-tnf alfa (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte ou adalimumabe) (130,135,138,141,145,147,151,153). A escolha entre eles no momento da prescrição deve ser realizada considerando os diferentes perfis de toxicidade, eventos adversos ou contraindicações. Apenas para os casos de contraindicação absoluta a todos os anti-tnf, recomenda-se a utilização de abatacepte ou tocilizumabe. O uso do rituximabe como primeiro MMCD biológico deve ser reservado somente aos indivíduos com contraindicação absoluta a todos os anti-tnf (e, também, ao abatacepte e tocilizumabe), situação em que deve ser prescrito associado a MMCD sintético, preferencialmente o metotrexato (141). Terceira Etapa (falha/toxicidade a MMCD biológico) Após pelo menos 6 meses de terapia com MMCD biológico (exceto o certolizumabe pegol, por 3 meses) e atividade de doença moderada ou alta conforme um ICAD, pode ser realizada a substituição por um novo MMCD biológico. Em caso de falha primária a um anti-tnf, recomenda-se a utilização de um MMCD biológico de outra classe (abatacepte, tocilizumabe ou rituximabe). Em caso falha secundária a um anti-tnf, recomenda-se a troca por um segundo anti-tnf ou por abatacepte, rituximabe ou tocilizumabe, sendo que a escolha entre eles deve respeitar o perfil de segurança de cada medicamento e as peculiaridades de cada paciente, uma vez que não há evidências de superioridade de um medicamento sobre os demais. Quando for feita a opção pela troca por um segundo agente anti-tnf, deve ser dada preferência ao golimumabe, já que apresenta a melhor evidência de uso como segundo agente anti-tnf (141,148,189). Inexiste estudo metodologicamente bem conduzido para recomendar um terceiro esquema de tratamento com MMCD biológico. No entanto, alguns indivíduos com AR podem não atingir o objetivo do tratamento, ou seja, manter a doença em atividade leve ou em remissão, com os esquemas preconizados neste Protocolo. Somente nestes casos, será permitida troca entre MMCD biológicos, na tentativa de se obter, se não a remissão, pelo menos a baixa atividade da doença. 8.4 FÁRMACOS Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) Ibuprofeno: comprimidos revestidos de 200, 300 e 600 mg; solução oral de 50 mg/ml. Naproxeno: comprimidos de 250 mg ou de 500 mg. Glicocorticoides Metilprednisolona (acetato) (intra-articular): frasco de 40 mg/2 ml. Metilprednisolona (succinato) (intravenoso): frascos de 40, 125, 500 ou mg.

16 Prednisona: comprimidos de 5 ou 20 mg. Prednisolona: solução oral de 1 e 3 mg/ml. Medicamentos modificadores do curso da doença - sintéticos Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg; frascos de 50 mg/2 ml. Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg. Leflunomida: comprimidos de 20 mg. Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg. Cloroquina: comprimidos ou cápsulas de 150 mg. Medicamentos modificadores do curso da doença - biológicos Adalimumabe: seringas preenchidas de 40 mg. Certolizumabe pegol: seringas preenchidas de 200 mg. Etanercepte: frascos-ampola de 25 e 50 mg; seringas preenchidas de 50 mg. Infliximabe: frascos-ampola de 100 mg/10ml. Golimumabe: seringas preenchidas de 50 mg. Abatacepte: frascos-ampola de 250 mg ou seringa preenchida de 125 mg. Rituximabe: frascos-ampola de 500 mg. Tocilizumabe: frascos-ampola de 80 mg. Imunossupressores Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral de 100 mg/ml em frascos de 50 ml. Ciclofosfamida: frascos-ampola de 200 ou mg. Azatioprina: comprimidos de 50 mg. 8.5 ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO Ibuprofeno Em adultos, devem ser utilizados 600 a mg/dia, por via oral, divididos em três administrações, ou seja, de 8/8 horas (utilizar a menor dose pelo menor tempo possível). Considerar o uso de inibidor da bomba de prótons (20 mg/dia de omeprazol) para minimizar efeitos gastrointestinais do AINE. Em crianças com mais de 6 meses, devem ser utilizados 15 a 30 mg/kg/dia, por via oral, também divididos de 8/8 horas e utilizando a menor dose pelo menor tempo possível. Naproxeno Deve-se iniciar com 500 a mg/dia, por via oral, divididos em até duas administrações (utilizar a menor dose pelo menor tempo possível). Em crianças com ou mais de 2 anos de idade, deve-se iniciar com 10 mg/kg/dia em duas administrações (dose máxima: mg/dia). Considerar o uso de inibidor da bomba de prótons (20 mg/dia de omeprazol) para minimizar efeitos gastrointestinais do AINE. Metilprednisolona (acetato) Devem ser utilizados 40 a 80 mg, intra ou periarticular, a cada 3 meses. Em crianças, deve-se observar a dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/articulação.