ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 AEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMETO 1

2 1. OME DO MEDICAMETO imenrix pó e solvente para solução injetável em seringa pré-cheia Vacina conjugada contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUATITATIVA Após reconstituição, 1 dose (0,5 ml) contém: Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo A 1 Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo C 1 Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo W Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo Y 1 5 microgramas 5 microgramas 5 microgramas 5 microgramas 1 conjugado com o toxoide do tétano como proteína transportadora 44 microgramas Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injetável. O pó é branco. O solvente é límpido e incolor. 4. IFORMAÇÕES CLÍICAS 4.1 Indicações terapêuticas imenrix está indicado na imunização ativa de indivíduos a partir dos 12 meses de idade contra a doença meningocócica invasiva causada pela eisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia imenrix deve ser administrado de acordo com as recomendações oficiais disponíveis. Vacinação primária: Uma dose única de 0,5 ml da vacina reconstituída é administrada para imunização. Vacinação de reforço: imenrix pode ser administrado como uma dose de reforço em indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina contra o meningococo polissacárida simples (ver secções 4.4 e 5.1). A necessidade de uma dose de reforço em indivíduos primo-imunizados com imenrix ainda não foi estabelecida (ver secções 4.4 e 5.1). População pediátrica A segurança e a eficácia de imenrix em crianças com menos de 12 meses de idade não foram ainda estabelecidas. População idosa 2

3 ão existem dados disponíveis em indivíduos > 55 anos de idade. Modo de administração A imunização deve ser realizada por injeção apenas por via intramuscular, preferencialmente no músculo deltoide. Em crianças dos 12 aos 23 meses de idade, a vacina pode também ser administrada na zona anterolateral da coxa (ver secções 4.4 e 4.5). Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção Contraindicações Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização imenrix não deve, em circunstância alguma, ser administrado por via intravascular, intradérmica ou subcutânea. É boa prática clínica antes da vacinação realizar-se uma revisão da história clínica (especialmente no que diz respeito a vacinações anteriores e possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e um exame clínico. Deverá dispor-se sempre de pronta supervisão e tratamento médicos adequados, em caso de ocorrência de um acontecimento anafilático raro após a administração da vacina. A administração de imenrix deve ser adiada nos indivíduos que apresentem doença febril aguda grave. A presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve resultar num adiamento da vacinação. Pode ocorrer síncope (desmaio) após ou mesmo antes de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes como uma resposta psicogénica à injeção por agulhas. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos tais como distúrbios visuais transitórios, parestesia, movimentos tonicoclónicos dos membros durante a recuperação. É importante que estejam implementados procedimentos que evitem as lesões pelos desmaios. imenrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia nestes indivíduos, após uma administração por via intramuscular. imenrix apenas irá conferir proteção contra os serogrupos A, C, W-135 e Y da eisseria meningitidis. A vacina não irá proteger contra qualquer outro serogrupo da eisseria meningitidis. Uma resposta imunitária protetora poderá não ser obtida em todos os indivíduos vacinados. Pode ser esperado que nos doentes a receber tratamento imunossupressor ou doentes com imunodeficiência não seja obtida uma resposta imunitária adequada. A segurança e a imunogenicidade não foram avaliadas em doentes com suscetibilidade aumentada à infeção por meningococo devido a condições como deficiência do complemento terminal e asplenia anatómica ou funcional. estes indivíduos pode não ser obtida uma resposta imunitária adequada. Os indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina contra o meningococo polissacárida simples e 30 a 42 meses depois vacinados com imenrix, apresentavam Títulos Médios Geométricos (Geometric Mean Titres - ) inferiores, determinados pelo ensaio bactericida sérico utilizando o complemento de coelho (rabbit complement serum bactericidal assay - rsba), comparativamente aos 3

4 indivíduos que não tinham sido vacinados com nenhuma vacina contra o meningococo nos 10 anos anteriores (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida. Efeito dos anticorpos antitétano anteriores à vacinação A segurança e a imunogenicidade de imenrix foram avaliadas na administração sequencial ou concomitante com uma vacina DTPa-VHB-IPV/Hib no segundo ano de vida. A administração de imenrix, um mês depois da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib, resultou em s por rsba de MenA, MenC e MenW-135 inferiores (ver secção 4.5). ão é conhecida a relevância clínica desta observação. A reactogenicidade notificada quer quando as vacinas foram administradas concomitantemente ou administradas sequencialmente foi semelhante à reactogenicidade notificada após a administração de uma dose de reforço da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib durante o segundo ano de idade. Efeito de imenrix nas concentrações em anticorpos antitétano Apesar de ter sido observado um aumento das concentrações em anticorpos antitoxoide do tétano (TT) após a vacinação com imenrix, imenrix não substitui a imunização contra o tétano. Administrar imenrix com ou um mês antes da vacina contendo o toxoide do tétano no segundo ano de vida não diminui a resposta ao toxoide do tétano ou afeta significativamente a segurança. ão existe disponível informação para além dos 2 anos de vida. Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra MenA Os estudos com imenrix demonstraram uma diminuição rápida (avaliada nos 12 meses seguintes após a dose) dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra MenA, quando se utilizou o complemento humano no ensaio bactericida sérico (hsba) (ver secção 5.1). A relevância clínica da rápida diminuição dos títulos de anticorpos hsba-mena não é conhecida. Contudo, se é esperado que um indivíduo esteja em risco particular de exposição ao MenA e que tenha administrado a primeira dose de imenrix há mais de aproximadamente um ano antes, pode ser considerada a administração de uma segunda dose. A informação disponível indica que uma segunda dose irá conferir uma resposta imunitária anamnéstica para todos os quatro tipos de meningococo da vacina. Atualmente a informação disponível sobre a segurança de uma segunda dose é muito limitada. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação imenrix pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacinas contra a hepatite A (VHA) e hepatite B (VHB), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola (MMR), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola-varicela (MMRV), vacina pneumocócica polissacárida conjugada 10 valente ou vacina contra a gripe sazonal sem adjuvante. imenrix pode também ser administrado concomitantemente com as vacinas combinadas contra a difteria-tétano-tosse convulsa acelular no segundo ano de vida, incluindo as vacinas DTPa combinadas com hepatite B, poliomielite inativada ou Haemophilus influenzae do tipo b, tais como a vacina DTPa- VHB-IPV/Hib. Sempre que possível, imenrix e a vacina contendo o toxoide do tétano, tal como a vacina DTPa- VHB-IPV/Hib devem ser administradas concomitantemente ou imenrix deve ser administrado pelo menos um mês antes da vacina contendo o toxoide do tétano. A administração sequencial de imenrix um mês após a administração da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib resultou em s MenA, MenC e MenW-135 inferiores. A relevância clínica desta observação não é conhecida, uma vez que pelo menos 99,4% dos indivíduos (=178) tinham títulos rsba 8 para cada serogrupo (A, C, W -135 e Y) (ver secção 4.4). Um mês após a administração concomitante com a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 10 valente, foram observadas Concentrações Médias Geométricas (Geometric Mean antibody Concentrations - GMCs) de anticorpos e s de anticorpos pelo ensaio de opsonofagocitose (opsonophagocytic assay - OPA) inferiores para um serotipo do pneumococos (18C conjugado ao toxoide do tétano como proteína transportadora). A relevância clínica desta observação não é 4

5 conhecida. ão houve impacto da administração concomitante sobre os outros nove serotipos do pneumococo. o caso de imenrix ser administrado na mesma altura que outras vacinas injetáveis, as vacinas devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes. Pode ser esperado que nos doentes a receber tratamento imunossupressor não seja obtida uma resposta imunitária adequada. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez A experiência na administração de imenrix em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). imenrix deve apenas ser administrado durante a gravidez quando claramente necessário e as possíveis vantagens sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Amamentação Desconhece-se se imenrix é excretado no leite humano. imenrix deve apenas ser administrado durante a amamentação quando as possíveis vantagens sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Fertilidade Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas ão foram realizados estudos sobre os efeitos de imenrix sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, alguns efeitos mencionados na secção 4.8 Efeitos indesejáveis podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Sumário do perfil de segurança O perfil de segurança descrito seguidamente tem como base uma análise conjunta de indivíduos que foram vacinados com uma dose de imenrix em ensaios clínicos. Esta análise conjunta inclui dados de crianças (12 a 23 meses de idade), crianças (2 a 10 anos de idade), adolescentes (11 a 17 anos de idade) e adultos ( 18 anos de idade). Em todos os grupos etários, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram dor (24,1% a 39,9%), vermelhidão (14,3% a 33,0%) e inchaço (11,2% a 17,9%). os grupos etários dos meses e 2-5 anos, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram irritabilidade (36,2% e 7,5% respetivamente), sonolência(27,8% e 8,8% respetivamente), perda de apetite (20,7% e 6,3% respetivamente) e febre (17,6% e 6,5% respetivamente). os grupos etários dos 6-10, e 18 anos, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram cefaleias (13,3%, 16,1% e 17,6% respetivamente), fadiga (13,8%, 5

6 16,3% e 16,4% respetivamente), sintomas gastrointestinais (7,5%, 6,4% e 6,3% respetivamente) e febre (7,5%, 4,1% e 4,0% respetivamente). Lista em formato tabelar das reações adversas As reações adversas observadas durante os ensaios clínicos incluídas na análise conjunta de segurança são apresentadas na tabela seguinte. As reações adversas notificadas foram listadas de acordo com as seguintes categorias de frequência: Muito frequentes: ( 1/10) Frequentes: ( 1/100 a <1/10) Pouco frequentes: ( 1/1.000 a <1/100) Raros: ( 1/ a <1/1.000) Muito raros: (<1/10.000) Classes de sistemas de órgãos Frequência Acontecimentos adversos Doenças do metabolismo e da Muito Perda de apetite nutrição frequentes Perturbações do foro Muito Irritabilidade psiquiátrico frequentes Pouco Insónia, choro frequentes Doenças do sistema nervoso Muito Sonolência, cefaleias frequentes Pouco Hipoestesia, tonturas frequentes Doenças gastrointestinais Frequentes Sintomas gastrointestinais (incluindo diarreia, vómitos e náuseas) Afeções dos tecidos cutâneos e Pouco Prurido, erupções cutâneas subcutâneos frequentes Afeções musculosqueléticas e Pouco Mialgia, dor nas extremidades dos tecidos conjuntivos frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Febre, inchaço, dor e vermelhidão no local de injeção, fadiga Frequentes Hematoma no local de injeção Pouco frequentes Mal-estar, reações no local de injeção (incluindo induração, prurido, sensação de calor, anestesia) 4.9 Sobredosagem ão foram notificados casos de sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: vacinas, vacinas contra o meningococo, código ATC: J07AH08 Mecanismo de ação Os anticorpos do meningococo anticapsulares protegem contra as doenças meningocócicas por via da atividade bactericida mediada pelo complemento. imenrix induz a produção de anticorpos 6

7 bactericidas contra os polissacáridos capsulares dos serogrupos A, C, W-135 e Y quando determinados por ensaios que utilizam o complemento do coelho (rsba) ou o complemento humano (hsba). Efeitos farmacodinâmicos O programa clínico de imenrix incluiu 17 ensaios clínicos realizados em 17 países em todo o mundo. A eficácia da vacina foi inferida pela demonstração da não inferioridade imunológica (baseada principalmente na comparação de proporções com títulos rsba de pelo menos 1:8) com as vacinas contra o meningococo registadas. A imunogenicidade foi avaliada através do ensaio rsba ou hsba, que são biomarcadores para a eficácia protetora contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y. Imunogenicidade em crianças com meses de idade os ensaios clínicos MenACWY-TT039 e MenACWY-TT040, foi avaliada a resposta imunológica à vacinação quer com imenrix quer com uma vacina contra o meningococo conjugada com o C- CRM 197 (MenC-CRM) registada. imenrix conferiu uma resposta em anticorpos bactericidas contra os quatro serogrupos, com uma resposta contra o serogrupo C comparável à conferida pela vacina MenC-CRM registada em termos de títulos rsba 8 (Tabela 1). Tabela 1: Respostas em anticorpos bactericidas (rsba) em crianças com meses de idade Estudo MenACWY-TT039 Estudo MenACWY-TT040 rsba (1) rsba (2) Serogrupo Resposta a 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,7% (98,4; 100) 2205,0 (2007,8; 2421,6) ,4% (95,3; 99,7) 3169,9 (2577,2; 3898,8) C imenrix 354 Vacina MenC- CRM 121 W-135 imenrix 354 Y imenrix ,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) 7 477,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2681,7 (2453,1; 2931,6) 2729,4 (2472,7; 3012,8) ,3% (93,7; 99,1) 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 828,7 (672,4; 1021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4022,3 (3269,2; 4948,8) 3167,7 (2521,9; 3978,9) A análise da imunogenicidade foi realizada nas coortes segundo o protocolo (According to Protocol cohort - ATP) para a imunogenicidade. (1) recolha da amostra sanguínea realizada 42 a 56 dias após a vacinação (2) recolha da amostra sanguínea realizada 30 a 42 dias após a vacinação o estudo MenACWY-TT039, a atividade bactericida sérica foi também determinada com a utilização de soro humano como fonte do complemento (hsba) como objetivo secundário (Tabela 2). Tabela 2: Respostas em anticorpos bactericidas (hsba) em crianças com meses de idade Estudo MenACWY-TT039 hsba (1) Serogrupo Resposta a 8 (IC 95%) (IC 95%) 77,2% 19,0 A imenrix 338 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1)

8 C imenrix ,5% (96,6; 99,5) Vacina MenC-CRM ,9% (73,7; 88,4) W-135 imenrix ,5% (83,5; 90,8) Y imenrix ,3% (74,5; 83,6) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. (1) recolha da amostra sanguínea realizada 42 a 56 dias após a vacinação 196,0 (175,4; 219,0) 40,3 (29,5; 55,1) 48,9 (41,2; 58,0) 30,9 (25,8; 37,1) Imunogenicidade em crianças com 2-10 anos de idade Em dois estudos comparativos realizados em indivíduos com 2-10 anos de idade, a um grupo foi administrada uma dose de imenrix e a um segundo grupo foi administrada uma dose da vacina MenC-CRM registada (estudo MenACWY-TT081) ou uma dose da vacina contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135, Y, polissacárida simples (ACWY-PS) da GlaxoSmithKline Biologicals registada (estudo MenACWY-TT038 ), como comparador. o estudo MenACWY-TT038, imenrix demonstrou não inferioridade com a vacina ACWY-PS registada, em termos de resposta à vacina para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) (ver Tabela 3). A resposta à vacina foi definida como a proporção de indivíduos com: títulos rsba 32, nos indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rsba < 8 antes da vacinação) aumento de pelo menos 4 vezes nos títulos rsba de antes da vacinação para após a vacinação, nos indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rsba 8 an tes da vacinação) o estudo MenACWY-TT081, imenrix demonstrou não inferioridade com outra vacina MenC-CRM registada, em termos de resposta à vacina para o serogrupo MenC [94,8% (IC 95%: 91,4; 97,1) e 95,7% (IC 95%: 89,2; 98,8) respetivamente], os s foram inferiores no grupo de imenrix [2794,8 (IC 95%: 2393,5; 3263,3)] versus a vacina MenC-CRM [5291,6 (IC 95%: 3814,6; 7340,5)]. Tabela 3: Respostas em anticorpos bactericidas (rsba) para imenrix e vacina ACWY-PS em crianças com 2-10 anos de idade, 1 mês após a vacinação (estudo MenACWY-TT038) imenrix Vacina ACWY-PS Serogr RV RV upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,6% 6309,7 65,5% 2309,4 206 (85,8; 90,9) (5979,0; 6658,8) (58,6; 72,0) (2055,8; 2594,3) C ,9% 4983,6 89,6% 1386,8 251 (94,2; 97,2) (4514,1; 5502,0) (85,2; 93,1) (1108,9; 1734,4) W ,4% 11569,8 82,5% 2150,6 252 (96,0; 98,4) (10910,7; 12268,7) (77,3; 87,0) (1823,9; 2535,8) Y ,5% 10886,6 68,6% 2544,7 258 (90,4; 94,2) (10310,7; 11494,5) (62,6; 74,2) (2178,2; 2972,9) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. RV: resposta à vacina Imunogenicidade em adolescentes com anos de idade e em adultos 18 anos de idade Em dois ensaios clínicos realizados em adolescentes com anos de idade (estudo MenACWY- TT036) e em adultos com anos de idade (estudo MenACWY-TT035) foi administrada quer uma dose de imenrix quer uma dose da vacina ACWY-PS. 8

9 Tanto para os adolescentes como para os adultos, imernix demonstrou não inferioridade imunológica com a vacina ACWY-PS em termos de resposta à vacina como definida anteriormente (Tabela 4). A resposta aos quatro serogrupos do meningococo conferida por imenrix foi semelhante ou superior à conferida pela vacina ACWY-PS. Tabela 4: Respostas em anticorpos bactericidas (rsba) para imenrix e para a vacina ACWY- PS em adolescentes com anos de idade e em adultos 18 anos de idade, 1 mês após a vacinação Estudo (Faixa etária) Estudo MenACWY- TT036 (11-17 anos) Estudo MenACWY- TT035 (18-55 anos) Serog rupo A 615 C 719 W Y 737 A 743 C 849 W Y 862 imenrix (IC 95%) 6106,8 (5739,5; 6497,6) RV (IC 95%) 85,4% (82,3; 88,1) 97,1% (95,6; 98,2) 96,5% (94,9; 97,7) 93,1% (91,0; 94,8) 80,1% (77,0; 82,9) 91,5% (89,4; 93,3) 90,2% (88,1; 92,1) 87,0% (84,6; 89,2) 12645,5 (11531,8; 13866,7) 8390,1 (7777,8; 9050,7) 13865,2 (12968,1; 14824,4) 3624,7 (3371,7; 3896,8) 8865,9 (8011,0; 9812,0) 5136,2 (4698,8; 5614,3) 7710,7 (7100,1; 8373,8) Vacina ACWY-PS RV (IC 95%) (IC 95%) 3203,0 79,5% (2854,1; (73,5; 84,7) 3594,6) 96,6% (93,5; 98,5) 88,0% (83,2; 91,8) 78,0% (72,3; 83,1) 69,8% (63,8; 75,4) 92,0% (88,3; 94,9) 85,5% (80,9; 89,4) 78,8% (73,6; 83,4) A análise da imunogenicidade foi realizada nas coortes ATP para a imunogenicidade. RV: resposta à vacina Persistência da resposta imunitária 8271,6 (6937,3; 9862,4) 2679,3 (2363,7; 3037,2) 5245,3 (4644,2; 5924,1) 2127,2 (1909,2; 2370,1) 7371,2 (6297,4; 8628,2) 2461,3 (2081,0; 2911,0) 4314,3 (3782,1; 4921,5) A persistência da resposta imunitária conferida por imenrix foi avaliada em indivíduos dos 12 meses aos 55 anos de idade, 12 a 42 meses após a vacinação. Em todos os grupos etários, os s por rsba observados nos pontos dos tempos de persistência foram superiores aos de antes da vacinação para os quatro serogrupos. Para todos os serogrupos (A, C, W-135, Y), a persistência dos anticorpos conferidos por imenrix foi semelhante ou superior às induzidas pelas vacinas contra o meningococo registadas (isto é, vacina MenC-CRM em indivíduos com meses de idade e vacina ACWY-PS em indivíduos acima dos 2 anos de idade). Persistência da resposta imunitária em crianças (12-23 meses de idade) o estudo MenACWY-TT048, a persistência da resposta imunitária foi avaliada por rsba e hsba, 2 anos após a vacinação de crianças (12-23 meses de idade) primo-imunizados no estudo MenACWY- TT039 (Tabela 5). Em contraste com a persistência de rsba-mena observada, ocorreu uma diminuição rápida de anticorpos hsba-mena (ver secção 4.4). 9

10 Tabela 5: Informação de 2 anos de persistência em crianças com meses de idade aquando a vacinação rsba hsba Serogr Resposta a 8 8 upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,8% 420,3 23,0% 3,8 183 (94,4; 99,4) (356,1; 495,9) (17,1; 29,7) (3,2; 4,5) imenrix ,2% 98,1 86,9% 50,2 175 (82,6; 92,4) (77,7; 123,8) (80,9; 91,5) (38,7; 65,1) C Vacina MenC- CRM 29 69,0% (49,2; 84,7) 53,5 (25,5; 112,0) 19 52,6% (28,9; 75,6) W-135 imenrix ,9% 369,9 91,1% 180 (96,2; 99,9) (342,0; 460,5) (86,0; 94,8) Y imenrix ,9% 396,6 87,0% 154 (94,6; 99,4) (324,0; 485,5) (80,7; 91,9) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a persistência. Persistência da resposta imunitária em crianças com 6-10 anos de idade 10,4 (4,4; 22,8) 77,7 (61,8; 97,6) 58,1 (44,5; 75,8) o estudo MenACWY-TT028, a persistência da resposta imunitária foi avaliada por hsba, 1 ano após a vacinação de crianças com 6-10 anos de idade primo-imunizadas no estudo MenACWY-TT027 (Tabela 6) (ver secção 4.4). Tabela 6: Informação de 1 mês após a vacinação e de 1 ano de persistência em crianças com 6-10 anos de idade Resposta a 1 mês após a vacinação 1 ano de persistência Serogr 8 8 upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) imenrix 80,0 % 53,4 16,3% 3, (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) A ACWY-PS 25,7% 4,1 5,7% 2, (12,5;43,3) (2,6;6,5) (0,7;19,2) (1,9;3,3) imenrix 89,1% 155,8 95,2% 129, (81,3;94,4) (99,3;244,3) (89,2;98,4) (95,4;175,9) C ACWY-PS 39,5% 13,1 32,3% 7, (24,0;56,6) (5,4;32,0) (16,7;51,4) (3,5;17,3) imenrix 95,1% 133,5 100% 256, (89,0;98,4) (99,9;178,4) (96,5;100) (218,2;301,9) W-135 ACWY-PS 34,3% 5,8 12,9% 3, (19,1;52,2) (3,3;9,9) (3,6;29,8) (2,0;5,8) imenrix 83,1% 95,1 99,1% 265, (73,7;90,2) (62,4;145,1) (94,9;100) (213,0;329,6) Y ACWY-PS 43,8% 12,5 33,3% 9, (26,4;62,3) (5,6;27,7) (18,6;51,0) (4,3;19,9) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a persistência. Persistência da resposta imunitária em adolescentes o estudo MenACWY-TT043, a persistência da resposta imunitária foi avaliada 2 anos após a vacinação de adolescentes primo-imunizados no estudo MenACWY-TT036 (Tabela 7). Ver a tabela 4 para os resultados primários deste estudo. Tabela 7: Informação de 2 anos de persistência (rsba) em adolescentes com anos de idade aquando a vacinação 10

11 imenrix Vacina ACWY-PS Serogr 8 8 upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,8% 1517,4 100% 810,6 144 (98,8; 100) (1399,7; 1645,1) (97,5; 100) (695,9; 944,3) C ,3% 1121,9 98,6% 1499,0 145 (98,1; 99,9) (996,9; 1262,6) (95,1; 99,8) (1119,6; 2006,8) W ,6% 2070,6 95,1% 442,6 143 (98,4; 99,9) (1869,6; 2293,0) (90,2; 98,0) (341,8; 573,0) Y % 3715,9 97,2% 1090,3 142 (99,2; 100) (3409,3; 4049,9) (92,9; 99,2) (857,7; 1386,1) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a persistência. Persistência da resposta imunitária em adolescentes e adultos com anos de idade o estudo MenACWY-TT059, a persistência da resposta imunitária foi avaliada por hsba, 1 ano após a vacinação de adolescentes e adultos com anos de idade primo-imunizados no estudo MenACWY-TT052 (Tabela 8) (ver secção 4.4). Tabela 8: Informação de 1 mês após a vacinação e de 1 ano de persistência em adolescentes e adultos com anos de idade 1 mês após a vacinação 1 ano de persistência Serogr 8 8 upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,0% 58,7 29,1% 5,4 350 (77,6; 85,9) (48,6; 70,9) (24,4; 34,2) (4,5; 6,4) C ,1% 532,0 94,9% 172,0 336 (93,5; 97,9) (423,8; 667,8) (92,0; 97,0) (142,5; 207,4) W ,0% 116,8 98,5% 197,5 327 (87,4; 93,9) (96,8; 141,0) (96,5; 99,5) (173,0; 225,5) Y ,1% 246,0 97,8% 271,8 356 (92,3; 97,0) (207,7; 291,4) (95,6; 99,0) (237,5: 311,2) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a persistência. Memória imunológica o estudo MenACWY-TT014, a indução da memória imunológica foi avaliada um mês após a administração de uma quinta dose da vacina ACWY-PS (10 µg de cada polissacárido) em crianças no terceiro ano de vida previamente primo-imunizadas no estudo MenACWY-TT013 com imenrix ou com uma vacina MenC-CRM registada aos 12 a 14 meses de idade. Um mês após a dose de carga, os s obtidos pelos indivíduos primo-imunizados com imenrix aumentaram em 6,5 a 8 vezes para os serogrupos A, C, W-135 e Y, indicando que imenrix induz memória imunológica para os serogrupos A, W-135 e Y. O do MenC por rsba após a dose de carga foi semelhante em ambos os grupos do estudo, indicando que imenrix induz uma memória imunológica para o serogrupo C análoga à da vacina MenC-CRM registada (Tabela 9). Tabela 9: Resposta imunitária (rsba) 1 mês após a vacinação com a dose de carga em indivíduos primo-imunizados com imenrix ou com a vacina MenC-CRM aos 12 a 14 meses de idade Antes da dose de carga Após a dose de carga Serogrupo Resposta a A imenrix 32 (IC 95%) 544,0 (325,0; 910,7) 25 (IC 95%) 3321,9 (2294,2; 4810,0) 11

12 174,0 5965,7 imenrix (104,8; 288,9) (4128,4; 8620,7) C Vacina 34,4 5265, MenC-CRM (15,8; 75,3) (3437,3; 8065,1) W , ,1 imenrix (394,1; 1051,8) (8587,2; 14239,9) Y 439,8 5736,6 imenrix (274,0; 705,9) (4215,9; 7806,0) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. Indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina polissacárida simples contra a eisseria meningitidis o estudo MenACWY-TT021realizado em indivíduos com 4,5-34 anos de idade, a imunogenicidade de imenrix administrado entre 30 e 42 meses após a vacinação com a vacina ACWY-PS foi comparada com a imunogenicidade de imenrix administrado em indivíduos do mesmo grupo etário que não tinham sido vacinados com nenhuma vacina contra o meningococo nos 10 anos anteriores. Foi observada uma resposta imunitária (rsba titre 8) contra todos os serogrupos (A, C, W-135, Y) em todos os indivíduos, independentemente da história da vacina contra o meningococo. Os s por rsba foram significativamente inferiores nos indivíduos que tinham administrado uma dose da vacina ACWY-PS, meses antes de imenrix (Tabela 10) (ver secção 4.4). Tabela 10: Resposta imunitária (rsba) 1 mês após a vacinação com imenrix em indivíduos de acordo com a sua história da vacina contra o meningococo Indivíduos que não tinham administrado Indivíduos vacinados 30 a 42 meses antes uma vacina contra o meningococo nos 10 Serog com vacina ACWY-PS anos anteriores rupo 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A % 6868,8 100% 13014,9 69 (97,5; 100) (6044,9; 7805,0) (94,8; 100) (10722,2; 15798,0) C % 1945,8 100% 5494,6 75 (97,8; 100) (1583,3; 2391,1) (95,2; 100) (4266,3; 7076,5) W % 4635,7 100% 9078,0 75 (97,8; 100) (3942,5; 5450,7) (95,2; 100) (7087,7; 11627,1) Y % 7799,9 100% 13895,5 75 (97,8; 100) (6682,8; 9103,6) (95,2; 100) (11186,2; 17260,9) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com imenrix em um ou mais sub-grupos da população pediátrica na prevenção da doença meningocócica causada pelos serogrupos A, C, W-135 e Y da eisseria meningitidis (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas ão aplicável. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de tolerâcia local, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento e estudos de fertilidade. 6. IFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 12

13 6.1 Lista dos excipientes Pó: Sacarose Trometamol Solvente: Cloreto de sódio Água para preparações injetáveis 6.2 Incompatibilidades a ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade 3 anos Após reconstituição Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente. Contudo foi demonstrada durante 24 horas a 30ºC a estabilidade física e química em utilização. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC 8ºC). ão congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção atureza e conteúdo do recipiente Pó em frasco para injetáveis (vidro tipo I) com rolha (borracha de butil) e solvente numa seringa précheia com um travão (borracha de butil). Embalagens de 1 e 10 com ou sem agulhas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 13

14 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Instruções para reconstituição da vacina com o solvente em seringa pré-cheia imenrix deve ser reconstituído através da adição de todo o conteúdo da seringa pré-cheia de solvente no frasco para injetáveis que contem o pó. Para colocar a agulha na seringa, ver a figura em baixo. Contudo a seringa fornecida com imenrix pode ser ligeiramente diferente (sem rosca) que a seringa descrita na figura. este caso, a agulha deve ser colocada sem enroscar. 1. Segurar a cânula da seringa com uma mão (evitar segurar a seringa pelo êmbolo), desenroscar a cápsula de fecho da seringa, rodando-a no sentido contrário aos ponteiros do relógio. Êmbolo da seringa Cânula da seringa Cápsula de fecho da seringa 2. Para colocar a agulha na seringa, rodar a agulha no sentido dos ponteiros do relógio na seringa até a sentir fixa. 3. Remover a proteção da agulha, que por vezes pode estar ligeiramente presa. Proteção da agulha 4. Adicionar o solvente ao pó. Após a adição do solvente ao pó, a mistura deve ser bem agitada até o pó estar completamente dissolvido no solvente. A vacina reconstituída é uma solução límpida incolor. Antes da administração, a vacina reconstituída deve ser visualmente inspecionada para deteção de partículas estranhas e/ou alteração do aspeto físico. Rejeitar a vacina na eventualidade de se observar uma destas situações. Após a reconstituição, a vacina deve ser administrada imediatamente. Deve ser utilizada uma nova agulha para administrar a vacina. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE ITRODUÇÃO O MERCADO GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rue de l Institut 89 B-1330 Rixensart, Bélgica 14

15 8. ÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE ITRODUÇÃO O MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/REOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE ITRODUÇÃO O MERCADO Data da primeira autorização: 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: 15

16 1. OME DO MEDICAMETO imenrix pó e solvente para solução injetável em ampola Vacina conjugada contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUATITATIVA Após reconstituição, 1 dose (0,5 ml) contém: Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo A 1 Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo C 1 Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo W Polissacárido da eisseria meningitidis do serogroupo Y 1 5 microgramas 5 microgramas 5 microgramas 5 microgramas 1 conjugado com o toxoide do tétano como proteína transportadora 44 microgramas Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injetável. O pó é branco. O solvente é límpido e incolor. 4. IFORMAÇÕES CLÍICAS 4.1 Indicações terapêuticas imenrix está indicado na imunização ativa de indivíduos a partir dos 12 meses de idade contra a doença meningocócica invasiva causada pela eisseria meningitidis dos serogrupos A, C, W-135 e Y. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia imenrix deve ser administrado de acordo com as recomendações oficiais disponíveis. Vacinação primária: Uma dose única de 0,5 ml da vacina reconstituída é administrada para imunização. Vacinação de reforço: imenrix pode ser administrado como uma dose de reforço em indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina contra o meningococo polissacárida simples (ver secções 4.4 e 5.1). A necessidade de uma dose de reforço em indivíduos primo-imunizados com imenrix ainda não foi estabelecida (ver secções 4.4 e 5.1). População pediátrica A segurança e a eficácia de imenrix em crianças com menos de 12 meses de idade não foram ainda estabelecidas. População idosa 16

17 ão existem dados disponíveis em indivíduos > 55 anos de idade. Modo de administração A imunização deve ser realizada por injeção apenas por via intramuscular, preferencialmente no músculo deltoide. Em crianças dos 12 aos 23 meses de idade, a vacina pode também ser administrada na zona anterolateral da coxa (ver secções 4.4 e 4.5). Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção Contraindicações Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização imenrix não deve, em circunstância alguma, ser administrado por via intravascular, intradérmica ou subcutânea. É boa prática clínica antes da vacinação realizar-se uma revisão da história clínica (especialmente no que diz respeito a vacinações anteriores e possível ocorrência de efeitos indesejáveis) e um exame clínico. Deverá dispor-se sempre de pronta supervisão e tratamento médicos adequados, em caso de ocorrência de um acontecimento anafilático raro após a administração da vacina. A administração de imenrix deve ser adiada nos indivíduos que apresentem doença febril aguda grave. A presença de uma infeção ligeira, como uma constipação, não deve resultar num adiamento da vacinação. Pode ocorrer síncope (desmaio) após ou mesmo antes de qualquer vacinação, especialmente em adolescentes como uma resposta psicogénica à injeção por agulhas. Isto pode ser acompanhado por vários sinais neurológicos tais como distúrbios visuais transitórios, parestesia, movimentos tonicoclónicos dos membros durante a recuperação. É importante que estejam implementados procedimentos que evitem as lesões pelos desmaios. imenrix deve ser administrado com precaução a indivíduos com trombocitopenia ou qualquer perturbação da coagulação, dada a possibilidade de ocorrência de hemorragia nestes indivíduos, após uma administração por via intramuscular. imenrix apenas irá conferir proteção contra os serogrupos A, C, W-135 e Y da eisseria meningitidis. A vacina não irá proteger contra qualquer outro serogrupo da eisseria meningitidis. Uma resposta imunitária protetora poderá não ser obtida em todos os indivíduos vacinados. Pode ser esperado que nos doentes a receber tratamento imunossupressor ou doentes com imunodeficiência não seja obtida uma resposta imunitária adequada. A segurança e a imunogenicidade não foram avaliadas em doentes com suscetibilidade aumentada à infeção por meningococo devido a condições como deficiência do complemento terminal e asplenia anatómica ou funcional. estes indivíduos pode não ser obtida uma resposta imunitária adequada. Os indivíduos anteriormente vacinados com uma vacina contra o meningococo polissacárida simples e 30 a 42 meses depois vacinados com imenrix, apresentavam Títulos Médios Geométricos (Geometric Mean Titres - ) inferiores, determinados pelo ensaio bactericida sérico utilizando o complemento de coelho (rabbit complement serum bactericidal assay - rsba), comparativamente aos 17

18 indivíduos que não tinham sido vacinados com nenhuma vacina contra o meningococo nos 10 anos anteriores (ver secção 5.1). A relevância clínica desta observação não é conhecida. Efeito dos anticorpos antitétano anteriores à vacinação A segurança e a imunogenicidade de imenrix foram avaliadas na administração sequencial ou concomitante com uma vacina DTPa-VHB-IPV/Hib no segundo ano de vida. A administração de imenrix, um mês depois da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib, resultou em s por rsba de MenA, MenC e MenW-135 inferiores (ver secção 4.5). ão é conhecida a relevância clínica desta observação. A reactogenicidade notificada quer quando as vacinas foram administradas concomitantemente ou administradas sequencialmente foi semelhante à reactogenicidade notificada após a administração de uma dose de reforço da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib durante o segundo ano de idade. Efeito de imenrix nas concentrações em anticorpos antitétano Apesar de ter sido observado um aumento das concentrações em anticorpos antitoxoide do tétano (TT) após a vacinação com imenrix, imenrix não substitui a imunização contra o tétano. Administrar imenrix com ou um mês antes da vacina contendo o toxoide do tétano no segundo ano de vida não diminui a resposta ao toxoide do tétano ou afeta significativamente a segurança. ão existe disponível informação para além dos 2 anos de vida. Persistência dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra MenA Os estudos com imenrix demonstraram uma diminuição rápida (avaliada nos 12 meses seguintes após a dose) dos títulos de anticorpos bactericidas séricos contra MenA, quando se utilizou o complemento humano no ensaio bactericida sérico (hsba) (ver secção 5.1). A relevância clínica da rápida diminuição dos títulos de anticorpos hsba-mena não é conhecida. Contudo, se é esperado que um indivíduo esteja em risco particular de exposição ao MenA e que tenha administrado a primeira dose de imenrix há mais de aproximadamente um ano antes, pode ser considerada a administração de uma segunda dose. A informação disponível indica que uma segunda dose irá conferir uma resposta imunitária anamnéstica para todos os quatro tipos de meningococo da vacina. Atualmente a informação disponível sobre a segurança de uma segunda dose é muito limitada. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação imenrix pode ser administrado concomitantemente com as seguintes vacinas: vacinas contra a hepatite A (VHA) e hepatite B (VHB), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola (MMR), vacina contra o sarampo-papeira-rubéola-varicela (MMRV), vacina pneumocócica polissacárida conjugada 10 valente ou vacina contra a gripe sazonal sem adjuvante. imenrix pode também ser administrado concomitantemente com as vacinas combinadas contra a difteria-tétano-tosse convulsa acelular no segundo ano de vida, incluindo as vacinas DTPa combinadas com hepatite B, poliomielite inativada ou Haemophilus influenzae do tipo b, tais como a vacina DTPa- VHB-IPV/Hib. Sempre que possível, imenrix e a vacina contendo o toxoide do tétano, tal como a vacina DTPa- VHB-IPV/Hib devem ser administradas concomitantemente ou imenrix deve ser administrado pelo menos um mês antes da vacina contendo o toxoide do tétano. A administração sequencial de imenrix um mês após a administração da vacina DTPa-VHB-IPV/Hib resultou em s MenA, MenC e MenW-135 inferiores. A relevância clínica desta observação não é conhecida, uma vez que pelo menos 99,4% dos indivíduos (=178) tinham títulos rsba 8 para cada serogrupo (A, C, W -135 e Y) (ver secção 4.4). Um mês após a administração concomitante com a vacina pneumocócica polissacárida conjugada 10 valente, foram observadas Concentrações Médias Geométricas (Geometric Mean antibody Concentrations - GMCs) de anticorpos e s de anticorpos pelo ensaio de opsonofagocitose (opsonophagocytic assay - OPA) inferiores para um serotipo do pneumococos (18C conjugado ao toxoide do tétano como proteína transportadora). A relevância clínica desta observação não é 18

19 conhecida. ão houve impacto da administração concomitante sobre os outros nove serotipos do pneumococo. o caso de imenrix ser administrado na mesma altura que outras vacinas injetáveis, as vacinas devem ser sempre administradas em locais de injeção diferentes. Pode ser esperado que nos doentes a receber tratamento imunossupressor não seja obtida uma resposta imunitária adequada. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez A experiência na administração de imenrix em mulheres grávidas é limitada. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). imenrix deve apenas ser administrado durante a gravidez quando claramente necessário e as possíveis vantagens sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Amamentação Desconhece-se se imenrix é excretado no leite humano. imenrix deve apenas ser administrado durante a amamentação quando as possíveis vantagens sejam superiores aos potenciais riscos para o feto. Fertilidade Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas ão foram realizados estudos sobre os efeitos de imenrix sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, alguns efeitos mencionados na secção 4.8 Efeitos indesejáveis podem afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Sumário do perfil de segurança O perfil de segurança descrito seguidamente tem como base uma análise conjunta de indivíduos que foram vacinados com uma dose de imenrix em ensaios clínicos. Esta análise conjunta inclui dados de crianças (12 a 23 meses de idade), crianças (2 a 10 anos de idade), adolescentes (11 a 17 anos de idade) e adultos ( 18 anos de idade). Em todos os grupos etários, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram dor (24,1% a 39,9%), vermelhidão (14,3% a 33,0%) e inchaço (11,2% a 17,9%). os grupos etários dos meses e 2-5 anos, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram irritabilidade (36,2% e 7,5% respetivamente), sonolência (27,8% e 8,8% respetivamente), perda de apetite (20,7% e 6,3% respetivamente) e febre (17,6% e 6,5% respetivamente). os grupos etários dos 6-10, e 18 anos, as reações adversas gerais mais frequentemente notificadas após a vacinação foram cefaleias (13,3%, 16,1% e 17,6% respetivamente), fadiga (13,8%, 19

20 16,3% e 16,4% respetivamente), sintomas gastrointestinais (7,5%, 6,4% e 6,3% respetivamente) e febre (7,5%, 4,1% e 4,0% respetivamente). Lista em formato tabelar das reações adversas As reações adversas observadas durante os ensaios clínicos incluídas na análise conjunta de segurança são apresentadas na tabela seguinte. As reações adversas notificadas foram listadas de acordo com as seguintes categorias de frequência: Muito frequentes: ( 1/10) Frequentes: ( 1/100 a <1/10) Pouco frequentes: ( 1/1.000 a <1/100) Raros: ( 1/ a <1/1.000) Muito raros: (<1/10.000) Classes de sistemas de órgãos Frequência Acontecimentos adversos Doenças do metabolismo e da Muito Perda de apetite nutrição frequentes Perturbações do foro Muito Irritabilidade psiquiátrico frequentes Pouco Insónia, choro frequentes Doenças do sistema nervoso Muito Sonolência, cefaleias frequentes Pouco Hipoestesia, tonturas frequentes Doenças gastrointestinais Frequentes Sintomas gastrointestinais (incluindo diarreia, vómitos e náuseas) Afeções dos tecidos cutâneos e Pouco Prurido, erupções cutâneas subcutâneos frequentes Afeções musculosqueléticas e Pouco Mialgia, dor nas extremidades dos tecidos conjuntivos frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Febre, inchaço, dor e vermelhidão no local de injeção, fadiga Frequentes Hematoma no local de injeção Pouco frequentes Mal-estar, reações no local de injeção (incluindo induração, prurido, sensação de calor, anestesia) 4.9 Sobredosagem ão foram notificados casos de sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: vacinas, vacinas contra o meningococo, código ATC: J07AH08 Mecanismo de ação Os anticorpos do meningococo anticapsulares protegem contra as doenças meningocócicas por via da atividade bactericida mediada pelo complemento. imenrix induz a produção de anticorpos 20

21 bactericidas contra os polissacáridos capsulares dos serogrupos A, C, W-135 e Y quando determinados por ensaios que utilizam o complemento do coelho (rsba) ou o complemento humano (hsba). Efeitos farmacodinâmicos O programa clínico de imenrix incluiu 17 ensaios clínicos realizados em 17 países em todo o mundo. A eficácia da vacina foi inferida pela demonstração da não inferioridade imunológica (baseada principalmente na comparação de proporções com títulos rsba de pelo menos 1:8) com as vacinas contra o meningococo registadas. A imunogenicidade foi avaliada através do ensaio rsba ou hsba, que são biomarcadores para a eficácia protetora contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135 e Y. Imunogenicidade em crianças com meses de idade os ensaios clínicos MenACWY-TT039 e MenACWY-TT040, foi avaliada a resposta imunológica à vacinação quer com imenrix quer com uma vacina contra o meningococo conjugada com o C- CRM 197 (MenC-CRM) registada. imenrix conferiu uma resposta em anticorpos bactericidas contra os quatro serogrupos, com uma resposta contra o serogrupo C comparável à conferida pela vacina MenC-CRM registada em termos de títulos rsba 8 (Tabela 1). Tabela 1: Respostas em anticorpos bactericidas (rsba) em crianças com meses de idade Estudo MenACWY-TT039 Estudo MenACWY-TT040 rsba (1) rsba (2) Serogrupo Resposta a 8 8 (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A imenrix ,7% (98,4; 100) 2205,0 (2007,8; 2421,6) ,4% (95,3; 99,7) 3169,9 (2577,2; 3898,8) C imenrix 354 Vacina MenC- CRM 121 W-135 imenrix 354 Y imenrix ,7% (98,4; 100) 97,5% (92,9; 99,5) 100% (99,0; 100) 100% (99,0; 100) ,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2681,7 (2453,1; 2931,6) 2729,4 (2472,7; 3012,8) ,3% (93,7; 99,1) 98,2% (93,8; 99,8) 98,4% (95,4; 99,7) 97,3% (93,8; 99,1) 828,7 (672,4; 1021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4022,3 (3269,2; 4948,8) 3167,7 (2521,9; 3978,9) A análise da imunogenicidade foi realizada nas coortes segundo o protocolo (According to Protocol cohort - ATP) para a imunogenicidade. (1) recolha da amostra sanguínea realizada 42 a 56 dias após a vacinação (2) recolha da amostra sanguínea realizada 30 a 42 dias após a vacinação o estudo MenACWY-TT039, a atividade bactericida sérica foi também determinada com a utilização de soro humano como fonte do complemento (hsba) como objetivo secundário (Tabela 2). Tabela 2: Respostas em anticorpos bactericidas (hsba) em crianças com meses de idade Estudo MenACWY-TT039 hsba (1) Serogrupo Resposta a 8 (IC 95%) (IC 95%) 77,2% 19,0 A imenrix 338 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1)

22 C imenrix ,5% (96,6; 99,5) Vacina MenC-CRM ,9% (73,7; 88,4) W-135 imenrix ,5% (83,5; 90,8) Y imenrix ,3% (74,5; 83,6) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. (1) recolha da amostra sanguínea realizada 42 a 56 dias após a vacinação 196,0 (175,4; 219,0) 40,3 (29,5; 55,1) 48,9 (41,2; 58,0) 30,9 (25,8; 37,1) Imunogenicidade em crianças com 2-10 anos de idade Em dois estudos comparativos realizados em indivíduos com 2-10 anos de idade, a um grupo foi administrada uma dose de imenrix e a um segundo grupo foi administrada uma dose da vacina MenC-CRM registada (estudo MenACWY-TT081) ou uma dose da vacina contra o meningococo dos serogrupos A, C, W-135, Y, polissacárida simples (ACWY-PS) da GlaxoSmithKline Biologicals registada (estudo MenACWY-TT038 ), como comparador. o estudo MenACWY-TT038, imenrix demonstrou não inferioridade com a vacina ACWY-PS registada, em termos de resposta à vacina para os quatro serogrupos (A, C, W-135 e Y) (ver Tabela 3). A resposta à vacina foi definida como a proporção de indivíduos com: títulos rsba 32, nos indivíduos inicialmente seronegativos (isto é, títulos rsba < 8 antes da vacinação) aumento de pelo menos 4 vezes nos títulos rsba de antes da vacinação para após a vacinação, nos indivíduos inicialmente seropositivos (isto é, títulos rsba 8 an tes da vacinação) o estudo MenACWY-TT081, imenrix demonstrou não inferioridade com outra vacina MenC-CRM registada, em termos de resposta à vacina para o serogrupo MenC [94,8% (IC 95%: 91,4; 97,1) e 95,7% (IC 95%: 89,2; 98,8) respetivamente], os s foram inferiores no grupo de imenrix [2794,8 (IC 95%: 2393,5; 3263,3)] versus a vacina MenC-CRM [5291,6 (IC 95%: 3814,6; 7340,5)]. Tabela 3: Respostas em anticorpos bactericidas (rsba) para imenrix e vacina ACWY-PS em crianças com 2-10 anos de idade, 1 mês após a vacinação (estudo MenACWY-TT038) imenrix Vacina ACWY-PS Serogr RV RV upo (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) A ,6% 6309,7 65,5% 2309,4 206 (85,8; 90,9) (5979,0; 6658,8) (58,6; 72,0) (2055,8; 2594,3) C ,9% 4983,6 89,6% 1386,8 251 (94,2; 97,2) (4514,1; 5502,0) (85,2; 93,1) (1108,9; 1734,4) W ,4% 11569,8 82,5% 2150,6 252 (96,0; 98,4) (10910,7; 12268,7) (77,3; 87,0) (1823,9; 2535,8) Y ,5% 10886,6 68,6% 2544,7 258 (90,4; 94,2) (10310,7; 11494,5) (62,6; 74,2) (2178,2; 2972,9) A análise da imunogenicidade foi realizada na coorte ATP para a imunogenicidade. RV: resposta à vacina Imunogenicidade em adolescentes com anos de idade e em adultos 18 anos de idade Em dois ensaios clínicos realizados em adolescentes com anos de idade (estudo MenACWY- TT036) e em adultos com anos de idade (estudo MenACWY-TT035) foi administrada quer uma dose de imenrix quer uma dose da vacina ACWY-PS. 22