Avaliação epidemiológica do impacto de um programa de vacinação

Transcrição

1 Avaliação epidemiológica do impacto de um programa de vacinação

2 ROTEIRO Tipo de vacina Especifica Sindrômica Eficácia e efetividade da vacina Qualidade de vigilância

3 VACINAS DISPONÍVEIS ESPECIFICA DIFTERIA COQUELUCHE TÉTANO FEBRE AMARELA POLIOMIELITE ORAL POLIOMIELITE INATIVADA 1955 SARAMPO RUBÉOLA 1969 CAXUMBA HEMOPHILUS INFLUENZAE HEPATITE B HEPATITE A VARICELA MENINGOCOCO C MENINGOCOCO B 2014 SINDROMICO INFLUENZA PNEUMOCOCO - conjugada 2000 ROTAVIRUS 2006 HPV 2009

4 Impacto direto

5 CASOS COBERTURA VACINAL CASOS DE POLIOMIELITE E COBERTURA VACINAL SEGUNDO ANO. BRASIL, DATASUS DATASUS VOP ANO POLIOMIELITE

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7 COEF. P/ Doença meningocócica segundo faixa etária e ano.brasil, Menor 1 ano a 4 anos a 9 anos e mais Total

8 COEF P/ Doença meningocócica segundo sorogrupo e ano. BRASIL, B MEDIA MOVEL B C MEDIA MOVEL C W MEDIA MOVEL W

9 COEF P/ Doença meningocócica segundo sorogrupo e ano. BRASIL, B MEDIA MOVEL B C MEDIA MOVEL C W MEDIA MOVEL W

10 DATASU S EFICÁCIA DA VACINA CONTRA ROTAVIRUS QUALQUER GASTROENTERITE POR RV 75-87% GASTROENTERITE SEVERA 85-98%

11 DATASUS

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13 INTERNAÇÕES POR PNEUMONIA E INFLUENZA EM MAIORES DE 59 ANOS DE IDADE SEGUNDO ANO. BRASIL,

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15 Carga de DPI em pesoas > 50 anos de idade depois da introdução de PHiD-CV no Brasil Em 2010 Brasil introduziu PCV10 em esquema 3+1 (1 dose catch up) Vigilancia prospectiva, Salvador Brasil Pre- PCV10 = Pós-PCV10 = Grupo etário Incidencia / Pre-PCV10 Pós- PCV10 % redução 50 anos % 60 anos % ST 7C, 3, 6A/B mais frequentes pós vacina.. uso da vacina conjugada en crianças poderia reduzir a taxa de enfermidade em adultos mais velhos. Adaptado de: Azevedo, et al. ISPPD 2014, Mar, Hyderabad, India (abstract P-255)

16 preparado por Andrade AL Conceitos sobre Eficácia x Efetividade Eficácia Atividade biológica Pré-registro Logística ideal Análise incluindo somente vacinados Efetividade Impacto da vacina Pós-registro Logística em condições de rotina Análise inclui todos os indivíduos Lógica do estudo experimental (ensaios clínicos) Não influenciada pela cobertura vacinal Eficácia = 1-RR Lógica do estudo observacional (caso-controle) Influenciada por: cobertura vacinal atividade biológica da vacina rede de frio técnica de aplicação Efetividade = 1-OR

17 Estudos de Caso Controle Grupo de indivíduos com o efeito de interesse (CASOS), comparado com um grupo sem ele, para avaliar se, no passado, houve a exposição de interesse. Seleção de participantes com base no seu status de doença e não de acordo coma situação vacinal. Desenvolvidos face as dificuldades em estudar doenças raras ou aquelas com período de latência muito longo. Prestam-se para a análise de um grande número de potenciais fatores de exposição, bem como as interrelações entre eles. 17

18 Estudos de Caso Controle A comparabilidade entre casos e controles é a questão fundamental no planejamento e execução dos estudos de caso controle. Importância da seleção dos grupos de estudo e das formas de aferir a exposição. Teste de hipótese de associação causal ou estudo exploratório. 18

19 Estudos de Caso Controle Análise: Comparação da freqüência de exposição entre casos e controles. Estima-se o risco relativo, pelo cálculo da ODDS RATIO (razão de chances). Teste de significância e intervalos de confiança. Efetividade da vacina 1-OR Validade dos estudos de caso-controle: vieses (de seleção, de observação). 19

20 Estudos pareados Controle exposto Caso exposto a b Caso não exposto c d Controle não exposto Interesse é de pares discordantes ORp b c

21 Rotavirus

22 Caso controle Vacina Rotavirus Recife Caso 70 casos de diarreia G2P4 internados Controle: 484 diarreia e 416 com IRA Resultado: 6-11 meses 77% (42-91) diarreia 75% (43-90) IRA 12 meses ou mais -24% ( %) diarreia 15% ( ) IRA Correia JB J Infec. Dis 201 (3) : feb.

23 Caso controle Vacina Rotavirus El Salvador Caso: <2a confirmado 323 Controle sadio vizinhança 969 Resultado: Internado 76% ( 64-84) 6 11 meses 83% (68-91) meses 59% (27-77) De Palma O BMJ 340: c2825, 2010

24 Doença pneumocócica invasiva

25 Métodos Desenho do estudo Caso-controle pareado por idade e local de residência Área de estudo Participaram do estudo : SP, PR, MG, RS, CE, BA, PE, DF, GO e AM Estes estados participaram de um Sistema de Vigilância Ativa na captação de cepas positivas de pneumococo

26 Métodos Definição de caso: Foram incluídas no estudo todos os casos com cepas confirmadas de doença invasiva por pneumococo, isoladas de líquidos normalmente estéreis como sangue, líquor, derrame pleural, liquido pleural, de crianças que receberam pelo menos uma dose da vacina PCV10. Identificação do caso: Detectados pela vigilância dos laboratorios, núcleo de vigilância hospitalar e pela vigilância epidemiologica

27 Métodos Definição de controle: Criança com mesma idade (30 dias a mais ou a menos) e residente no mesmo bairro do caso Controles Foram selecionados 4 controles por caso Pareados por idade e por bairro

28 Resultados Efetividade da PCV10 contra DPI entre os casos (316) e os controles (1219) incluídos na analise da efetividade, Brasil, 2010 a 2012 Resultado Efetividade Ajustada Geral N Efetividade (IC: 95%) Sorotipos relacionados com a vacina (VTDPI) 61/ (65.9 a 92.3) Pertence ao mesmo soro grupo, mas sorotipos diferentes (VT- related DPI) 21/ (4.0 a 91.7) Sorotipos que não estão incluídos na vacina (NO VT DPI) 18/ ( a 76.4) VT= sorotipos incluídos na PCV10 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F DPI: Doença Pneumococica iinvasiva

29 Resultados Efetividade da PCV10 contra DPI entre os casos (316) e os controles (1219) incluídos na análise da efetividade, Brasil, 2010 a 2012 Resultado Efetividade Ajustada Geral Exposição N Efetividade (IC: 95%) VT DPI >= 1 dose 78/ (64.4 a 90.8) VT DPI 2 doses 15/ (64.1 a 96.6) Crianças elegíveis para receber uma dose de cach - up de 12 a 23 meses VT DPI UTD 29/ a 87.8 VT = Sorotipos incluídos na vacina 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F DPI: Doença Pneumocócica Invasiva UTD: idade apta para receber nº doses PCV10, de acordo com o esquema vacinal

30 Efetividade de PNEUMO 10 para prevenir DPI (Estudo caso controle Quebec; EV > 1 dose; esquema = 2+1) Quebec PCV7 introduzida em UMV em Dezembro de 2004, depois substituida por pneumo 10 em Junho 2009 e depois por PCV13 em Janeiro de casos elegíveis de DPI em crianças com 2-59 meses de idade ( ) 58% deram autorização escrita para revisar seus registros de vacinação (n=516) 1767 controles identificados PCV7 Synflorix PCV13 Todos os sorotipos 50% (IC 95%:29-64) 72% (IC 95%:40-85) 66% (IC 95%:29-83) Sorotipos da PCV13 63% (IC 95%:45-74) 84% (IC 95%:65-93) 86% (IC 95%:62-95) Sorotipo 19 A 42% (IC 95%:-9-69) 71% (IC 95%:24-89) 74% (IC 95%:11-92) EV computada por um modelo de regressão logística superditado a uma fração da amostra de controles e ajustado por idade, ano, sazonalidade e condições médicas subjacentes incluindo asma e prematuridade extrema Deceuninck et al. Vaccine 33 (2015)

31 Cases only Doença pneumocócica invasiva

32 Métodos Desenho do estudo Caso-only ou coorte indireta Definição de caso: Foram incluídas no estudo todos os casos com cepas confirmadas de doença invasiva por pneumococo por um sorotipo incluído na vacina de crianças que poderiam receber pelo menos uma dose da vacina PCV10. Definição de controle: Foram incluídas no estudo todos os casos com cepas confirmadas de doença invasiva por pneumococo por um sorotipo não incluído na vacina de crianças que poderiam receber pelo menos uma dose da vacina PCV10.

33 Resultados Efetividade da PCV10 contra DPI, Brasil, 2010 a 2012 Resultado Efetividade Ajustada Geral Efetividade (IC: 95%) Sorotipos relacionados com a vacina (VTDPI) 72.8 (44.1 a 86.7) Pertence ao mesmo soro grupo, mas sorotipos diferentes (VT- related DPI) 61.3 (14.5 a 82.5) VT= sorotipos incluídos na PCV10 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F DPI: Doença Pneumococica iinvasiva

34 Cases only Doença meningocócica

35 Métodos Desenho do estudo Caso-only ou coorte indireta Definição de caso: Foram incluídas no estudo todos os casos de doença meningocócica pelo sorogrupo C que poderiam receber pelo menos uma dose da vacina conjugada de Definição de controle: Foram incluídas no estudo todos os casos de doença meningocócica pelo sorogrupo não C que poderiam receber pelo menos uma dose da vacina conjugada de

36 Efetividade da vacina conjugada meningocócica C pelo método de case only. Brasil, Faixa etária efetividade Intervalo de confiança Menor de um ano a 2 anos A 4 anos anos

37 Método Screening

38 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening 1- ( numero_ casos _ vacinados população_ vacinada numero_ casos _ não_ vacinados população_ não_ vacinada )*100 proporção_ de_ casos _ vacinados proporção_ população_ vacinada ( )*(1-1- proporção_ de_casos_vacinados) proporção_ população_ vacinada )*100 Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

39 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening Casos Active Bacterial Core meses Situação vacinal conhecida Cobertura vacinal Inquérito de cobertura vacinal anual Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

40 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening Casos com historia vacinal conhecidas (68%) 996 com sorotipo conhecido e 75% com história vacinal declínio de 99% entre crianças com historio vacinal conhecida e com sorotipo incluído na vacina Cobertura vacinal População geral 1 dose 38% para 97% População geral 4 doses 2% para 81% Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

41 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening Casos para todos os sorotipos dose PCV7 83% 4 doses PCV7 52% Cobertura vacinal População geral 1 dose: 89% População geral 4 doses : 52% Efetividade da vacina 1 dose PCV7 Screening 86% Caso controle 75% (62-84%) Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

42 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening Casos para sorotipos incluídos na vacinas dose PCV7 31% 4 doses PCV7 8% Cobertura vacinal População geral 1 dose: 89% População geral 4 doses : 52% Efetividade da vacina 1 dose PCV7 Screening 94% Caso controle 91% (80-96%) Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

43 Metanálise Revisão sistemática - identificação de estudos que respondam à uma questão colocada à investigação, revisão esta o mais abrangente possível, e avaliação dos resultados desses estudos, para chegar a conclusões a respeito da questão levantada. Os aspectos estatísticos de uma revisão sistemática (o cálculo de estimativas de medidas de resumo e variância e estimativa estatística do viés de publicação) são chamados de metanálise. 43

44 Revisão Sistemática Eficácia da vacina pneumocócica na pneumonia radiologicamente confirmada Klugman, South Africa, 2003 Cutts, Gambia, 2005 Lucero, Philipines, 2009 PCV-9 valente PCV-9 valente PCV-11 valente Combinado Metanálise 1-RR (074)=26% Theodoratou et al. Int J Epidemiol April; 39(suppl_1): i172 i Favorável Não favorável

45 EFETIVIDADE DA PPV CONTRA DPI From 9 RCTs, vaccine efficacy against IPD was 38% (-4 to 63%) From 13 observational studies, vaccine efficacy against IPD was 53% (46-59%) Conaty S et al. Vaccine. 2004;22:

46 How Effective is PPV Against All-cause Pneumonia? Conaty S et al. Vaccine. 2004;22:

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48 QUALIDADE DA VIGILÂNCIA

49 % Gráfico 6 Doença meningocócica percentual com sorogrupo conhecido segundo ano. Brasil, BRASIL COM SOROGRUPO

50 % Gráfico 2 Doença meningocócica: percentual de casos com resultado de cultura ignorado ou não realizado entre os casos em que a cultura era indicada segundo ano. Brasil, % IGN + NR

51 % Gráfico 3 Doença meningocócica: percentual de casos com resultado de cultura ignorado ou não realizado entre os casos em que a cultura era indicada segundo estado de residência. Brasil, RR AL AP DF GO PR RS ES SP TO MG AM CE RN MS SC SE PE AC BA RJ MA MT PA PB RO PI %

52 % Gráfico 4 Doença meningocócica com cultura, CIE, PCR e/ou Latex segundo ano e região geográfica, Brasil, BRASIL NORTE nordeste sudeste sul centro oeste

53 % Gráfico 8 Doença meningocócica: casos em menores de 5 anos com situação vacinal com a vacina conjugada C ignorada segundo ano. Brasil, % IGN

54 Ferramenta Epidemiológica Meta Análise de Ensaios Clínicos Ensaio Clínico Coorte Caso-controle Prevalência Série de Casos Força da Evidência

55 OBRIGADO

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57 EFICÁCIA DA VACINA CONTRA INFLUENZA PESSOAS SADIAS < 60 ANOS DE IDADE 70-90% PESSOAS IDOSAS COM DEBILIDADE 30-40% PREVENÇÃO DE HOSPITALIZAÇÃO 50-60% PREVENÇÃO DE ÓBITO 80%

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59 Efetividade da vacina Influenza, EUA Idosos > 65 anos 10 estações influenza (1990 a 2000) N = pessoas > 65 anos hospitalizadas por pneumonia adquirida na comunidade Benefícios da vacina influenza 27% redução hospitalizações OR 0,73 IC95%: 0,68-0,77 48% redução mortes OR 0,52 IC95% 0, % redução mortes mesmo nas estações em que as cepas circulantes não tinham bom pareamento com as cepas vacinais Nichol et al. N Engl J Med 357: , 2007

60 Efetividade da vacina Influenza, 6 a 59 m Distrito de Monroe, NY, US 2003/04 e 2004/05 Estudo caso-controle 6% vacinados 2003/ casos e 7444 controles 19% vacinados na temporada 2004/ casos e controles Efetividade de 57%: hospitalizações, consultas em serviços de emergência e em ambulatório Proteção observada nas crianças com vacinação de acordo com orientação ACIP (2 doses primo vacinação < 9 anos) Cepas não pareadas com as da vacina e baixa circulação das cepas em ambas as temporadas Eisenberg et al, Pediatrics 2008, Nov 122(5):911-9

61 Eficácia da vacina 7-valente na prevenção da DPI Kaiser-California. Sorotipos da vacina Grupos Controle : Vacina Eficácia (IC95%) Per protocol 39: Intenção de tratamento Parcialmente Partially vaccinated vacinados only All cases regardless of serotype Todos casos e sorotipos ( ) 49: ( ) 7: (0-100) 55: ( ) N = crianças Randomizado, duplo-cego Grupo controle: meningococo C conjugada Esquema: 2, 4, 6, meses, reforço meses Adaptado de Black et al PIDJ 2000 p < < < 0.001

62 PERSPECTIVAS DE IMPACTO DA VACINA PNEUMOCOCICA DIFICULDADE DE AVALIAÇÃO ENSAIOS CLÍNICOS DOENÇA INVASIVA PNEUMONIA OTITE MÉDIA AGUDA CONSIDERAÇÕES ÉTICAS CARGA DA DOENÇA EFEITOS INDIRETOS SUBSTITUIÇÃO DE SOROTIPOS RESISTÊNCIA À ANTIBIÓTICOS

63 Aumento da gravidade clinica Doenças pneumocócicas Casos graves: Meningites: 69% Pneumonia: 23% Outros: 8% Pneumonias Hospitalares Pneumonia comunidade LCR, hemoculturas Países em desenvolvimento América Latina Oeste Europa US/Canada Pneumonias não-bacterêmicas Febre sem sinais Sorotipos???? Adaptado de Willian Hausdorff

64 Os quatro desenhos usados na avaliação de vacinas 1. Ensaio controlado 2. Estudo de coorte 3. Estudo caso-controle 4. Estudo de série de casos, vigilância

65 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Padrão ouro Meta-analise de ensaios clínicos randomizados Causada pelo sorotipo vacinal 80% (IC 58-90%) Por todos os sorotipos 58% (IC 29-75%) Caso controle Causada pelo sorotipo vacinal 96% (IC 93-98%) Por todos os sorotipos 72% (IC 65-78%)

66 Avaliação da efetividade da vacina pneumocócica conjugada 7 valente para doença pneumocócica invasiva Método screening Limitações Estimativa que necessitam de confirmação com métodos mais acurados e validos Resultados semelhantes à outros métodos durante os primeiros anos de introdução da vacina e em especial para DPI produzida pelos sorotipos vacinais Predominância dos sorotipos não vacinais Imunidade de grupo Sofre grande influencia de erros da cobertura vacinal Casos vacinados e não vacinados mesma população? Cohen et all. Plos one 7(8): e doi: /journal.pone

67 O investigador definiu a exposição? Sim Estudo experimental Alocação Randômica? Não Estudo observacional Grupo de comparação? Sim Não Sim Não Ensaio Clinico randomizado Exposição Ensaio Clinico não randomizado Evento Estudo analítico Direção? Estudo descritivo Exposição Evento Exposição Evento Relato de caso Série de casos Prevalência Vigilância Estudos ecológicos Estudo de Coorte Estudo Caso-controle Estudo de Prevalência Modificado de Grimes & Schultz. Lancet 2002, 359:57-61

68 Ferramenta Epidemiológica Meta Análise de Ensaios Clínicos Ensaio Clínico Coorte Caso-controle Prevalência Série de Casos Força da Evidência

69 IMUNIDADE DE REBANHO

70 70 REDUÇÃO DA TAXA DE MORTALIDADE POR DOENÇA PNEUMOCOCICA INVASIVA ENTRE OS PERÍODOS E , ESTADOS UNIDOS < TOTAL PULIDO M ET ALL VACIINE 28 (2010) )

71 < 5 years Efeito indireto negativo Substituição de sorotipo vacinal aumento do sorotipo 19A 65 years Pilishvili T et al. JID 201:32-41, 2010

72 DOENÇA PNEUMOCOCICA INVASIVA ESTADOS UNIDOS PERÍODO >>>2004 <MENORES DE 5 ANOS 79x10 5 >>> 2,7X10 5 >65 ANOS 35>>>>8 CANADÁ PERÍODO DPI POR SOROTIPO VACINAL POPULAÇÃO TOTAL 60 >>>>4 < 2 ANOS 80>>>>4 NUMERO DE CASOS DE DPI PREVENIDOS DIRETAMENTE E INDIRETAMENTE NOS ESTADOS UNIDOS 9140 E CENTER OF DISEASE CONTROL MMWR 2005; DAGAN, R VACCINE 275(2009) C3-C5

73 < 5 years Efeito indireto negativo Substituição de sorotipo vacinal aumento do sorotipo 19A 65 years Pilishvili T et al. JID 201:32-41, 2010

74 QUALIDADE DA VIGILÂNCIA

75 MENINGITE SEGUNDO ETIOLOGIA. BRASIL, ; 4% 4055; 21% MB 8191; 42% MBNE 3032; 15% MNE MV MOE 3444; 18%

76 % PERCENTUAL DE CASOS DE MENINGITE BACTERIANA CONFIRMADA POR CULTURA.BRASIL, MCC MM MM+MCC MTBC MBNE MH MP MB DATASUS ETIOLOGIA

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79 CRITÉRIOS PARA LIBERAÇÃO DE NOVAS VACINAS CONJUGADAS IMPOSSIBILIDADE ÉTICA DE REALIZAR ENSAIOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS ELISA SUPERIOR A SEM INIBIÇÃO DE 22F 0.35µg/Ml COM INIBIÇÃO DE 22F/GSK 0.20 µg/ml OPA SUPERIOR A 1:8 NÃO INFERIORIDADE EM COMPARAÇÃO AO 7 SOROTIPOS DA PREVENAR LIMITE INFERIOR DA DIFERENÇA (PCV7 PCV10) >-10% RAZÃO DOS TITULOS >0,5 PARA SOROTIPOS NOVOS RESPOSTA NÃO INFERIOR A PIOR RESPOSTA DOS SOROTIPOS INCLUIDOS NA PREVENAR

80 Incidencia por 100,000 Incidência da pneumonia confirmada por radiografia em crianças observadas em centros de emergência em Goiânia, Brasil , , , , d-<6m 6m-<12m 12m-<24m 24m-<36m

81 Incidencia por 100,000 Incidencia da doença pneumococica invasiva em crianças obseervadas em centros de emergência. Goiânia, Brazil d-<6m 6m-<12m 12m-<24m 24m-<36m

82 COBERTURA TEÓRICA DAS VACINAS CONTRA O PNEUMOCOCO DISPONIVEIS. BRASI, ,0 90,0 80,0 70,0 60,0 % 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 <12 meses meses meses 5 a 14 anos 15 - < 60 anos 60 anos IDADE 7V 10V 13V 23V Dados gentilmente cedidos por Maria Cristina Brandileone

83 Pneumonia pneumocócica presuntiva Risco diminuido Risco aumentado Pneumonia todas causas Mortes todas causas Alta qualidade metodológica Sumário metanálise ensaios clínicos 23-valente Interpretação: A vacinação pneumocócica 23-valente não parece ser efetiva na prevenção da pneumonia, mesmo em populações para as quais a vacina é atualmente recomendada. Huss et al. CMAJ 2009;180(1):48-58.