MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO ENTRE OS NEURÔNIOS E DOS NEURÔNIOS COM OS ÓRGÃOS EFETUADORES

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1 37 MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO ENTRE OS NEURÔNIOS E DOS NEURÔNIOS COM OS ÓRGÃOS EFETUADORES Os neurônios estabelecem comunicações entre si por meio de estruturas denominadas sinapses nervosas. A comunicação entre os neurônios motor e as células musculares ocorre por meio da junção neuromuscular. As sinapses nervosas podem ser químicas ou elétricas Sinapse química. Forma de comunicação dos neurônios com outros neurônios ou com as células efetuadoras por meio de mediadores químicos denominados neurotransmissores (NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados dentro de vesículas. Essas vesículas concentram-se no terminal axônico e quando os impulsos nervosos chegam a esses terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera os NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha, membrana póssinaptica. Entre elas há um espaço em torno de A chamado fenda sináptica. A interação dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de receptores protéicos altamente específicos. Além dos NT, os neurônios sintetizam mediadores conhecidos como neuromoduladores cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissão sináptica. Sinapse elétrica. Comunicação nervosa que dispensa mediadores químicos; a neurotransmissâo é estabelecida através da passagem direta de íons por meio das junções abertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais iônicos ficam acoplados e formas unidades funcionais denominadas conexinas. A transmissão da informação é muito rápida, mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmissão. São particularmente úteis nas vias reflexas rápidas e nas respostas sincrônicas de alguns neurônios do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogenético do SN humano os neurônios possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmissões químicas.

2 38 Sinapse química Sinapse elétrica MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA Liberação dos NT Com a chegada do PA no terminal (1), os canais de Ca ++ voltagem dependentes abrem-se e ocorre a difusão de Ca ++ para o interior do terminal (2). O aumento de Ca ++ intracelular estimula a exocitose dos NT para a fenda sináptica (3, 4). Os NT ligam-se a receptores da membrana pós-sinaptica (5) e causam mudanças de permeabilidade iônica. O fluxo resultante de íons muda o potencial de membrana pós-sinaptico transitoriamente, causando uma resposta pós-sinaptica. Os NT por outro lado, são inativados por enzimas específicas (6). Os NT causam alterações no potencial de membrana Os NT liberados para a fenda difundem-se até a membrana pós-sináptica e ligam-se, reversivelmente, às moléculas receptoras. Essas moléculas são de natureza protéica e se ligam especificamente ao seu mediador químico promovendo eventos elétricos. Conforme o tipo de NT, a interação causa uma mudança na condutância iônica da membrana pós-sináptica e um fluxo resultante de íons que pode levar à uma despolarização (entrada de cátions) ou hiperpolarizaçâo (saída de cátions ou entrada de anions). Essas respostas elétricas da membrana pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos e propagam-se passivamente a distâncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde a liberação do NT até o inicio do potencial sináptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sináptico. Esse retardo pode variar conforme o tipo de receptor sináptico ativado. A freqüência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados Em cada vesícula sináptica há centenas de moléculas de NT. Quando o impulso de um único PA chegar ao terminal, um certo número de vesículas é esvaziado. Se a freqüência dos PA aumentar, proporcionalmente, mais vesículas são liberadas, pois o aumento da atividade nervosa no terminal manterá os canais de Ca ++ abertos por mais tempo. Por outro lado, se a

3 39 freqüência dos PA se mantiver alta por muito tempo, poderá ocorrer falta de vesículas e a neurotransmissâo poderá falhar até que o estoque de NT seja reposto. A neurotransmissâo química é quântica A unidade elementar da neurotransmissão química é o efeito causado pelos NT contidos em uma vesícula. Como cada vesícula contém a mesma quantidade de NT, a resposta pós-sinaptica é quântica, ou seja, a amplitude do potencial pós-sinaptico será sempre o múltiplo da resposta causada por uma única vesícula. Como desativar a neurotransmissão? Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer ligados aos receptores permanentemente. O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seu estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. Há três maneiras de inativar os mediadores químicos: a) difusão lateral; b) degradação enzimática e c) recaptação pela membrana pré-sináptica via proteínas especificas de transporte (com consumo de ATP) e assistida pelos astrócitos. A acetilcolina é o único NT que não sofre recaptação. Os neurônios possuem dois tipos de NT Se o NT causar despolarização na membrana pós-sináptica, o NT e a sinapse são chamados de excitatórios. Mas, se causarem hiperpolarização são chamados de inibitórios. Há vários tipos de NT excitatórios e inibitórios. O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS) e o hiperpolarizante, potencial póssináptico inibitório (PIPS). Os PEPS e PIPS são, portanto, alterações localizadas no potencial de membrana causadas por aberturas de canais iônicos dependentes de NT. A figura ilustra o efeito do NT excitatório causando uma corrente de despolarização na membrana pós-sináptica (influxo de Na + ) e de NT inibitórios, causando uma corrente de hiperpolarização (influxo de Cl - ). Os PEPs e os PIPs são respostas elétricas de baixa voltagem e as respectivas amplitudes dependem da quantidade de NT. Os potenciais pós-sinápticos são eventos elétricos causados pela

4 40 abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. Já os PA são eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes. OS NT agem sobre dois tipos de receptores pós-sinápticos Receptores ionotrópicos: possuem sítios de recepção para os NT localizados em um canal iônico com comporta. Quando o NT se liga ao sítio receptor ocorre uma mudança de conformação espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro iônico. Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT, mas que não são canais iônicos. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez, aciona uma outra proteína chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou então, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o primeiro é NT). Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos, a neurotransmissâo é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a comunicação é mais demorada. À esquerda, receptor ionotrópico. Á direita, receptor metabotrópico, mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e via 2 o mensageiro A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui três subunidades (, e ). Quando ela está em repouso, a unidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a proteína G troca a molécula de GDP pelo GTP e a subunidade desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora. Por exemplo, quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu receptor nas fibras musculares cardíacas, a subunidade age abrindo os canais de K e a sua saída e causa PIPS. A hiperpolarização torna a fibra cardíaca menos excitável e como conseqüência, ocorre a redução na freqüência de batimento do coração. Outro NT, o GABA possui receptores metabotrópicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS também pela abertura de canais de K. Proteína G e o sistema da adenilciclase A proteína G pode não só atuar diretamente sobre o canal iônico como também estimular a geração de 2º mensageiros e acionar outras proteínas efetuadoras intracelulares. A adenilciclase é uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela proteína G produz um 2º mensageiro conhecido como camp. Conforme a célula-alvo, encontraremos subtipos de proteínas G (G s, G i e G o ). O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo, ativa o sítio Gs da proteína G. A subunidade ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do ATP produzirá o 2 o mensageiro, o camp. O camp tem a função de ativar uma enzima quinase

5 41 A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca ++. A entrada de cátions torna a membrana pós-sináptica mais fácil de ser excitada. Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo 2 que tem efeito antagônico, ou seja, a inibe a AC. A inibição da enzima deixará de produzir camp e como conseqüência os canais de K + que estavam abertos, se fecham. Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse, apresentar efeitos antagônicos. Coração Vasos Proteína G e o sistema da fosfolipase C (PLC) Outros receptores metabotrópicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC) que como a adenilciclase flutua na membrana. A PLC age na membrana fosfolipídica quebrando o inositol fosfolipídio em dois componentes: IP3 (hidrossolúvel) e DAG (lipossolúvel). O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o citosol e abre canais de Ca ++ dos reservatórios do retículo endoplasmático. A presença de Ca ++ intracelular altera o metabolismo do neurônio pós-sinaptico assim com a condutância iônica, mudando a excitabilidade celular. Este é um dos mecanismos de ação da serotonina. As células possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graças a enzimas que defosforilam as moléculas fosfatadas pelas quinases. São as fosfatases. O efeito sobre os canais iônicos desses NT metabotrópicos dependerá do balanço entre as reações de fosforilação e de defosforilação. Que vantagens há em usar 2º mensageiros?

6 42 A vantagem é que intracelularmente são produzidos muitos mediadores, isto é, amplificação do sinal inicial: os receptores ionotrópicos possuem uma relação de 1 NT: 1 canal iônico. No sistema acoplado à proteína G a relação é de 1NT: muitos canais. Além disso, possui um efeito mais prolongado e os 2º mensageiros podem enviar sinais para dentro da célula. O fato de os receptores metabotrópicos demorarem mais tempo para modificar a excitabilidade do neurônio ou, então, por agirem modificando o metabolismo, torna os mediadores químicos, agentes moduladores da neurotransmissâo. MECANISMOS ELEMENTARES DE INTEGRAÇÃO DOS SINAIS NEURAIS Os PEPS e PIPS são computados algebricamente na membrana pós-sinaptica por somação Os potenciais pós-sinápticos gerados com a chegada dos NT propagam-se passivamente até a zona de gatilho. Se o PA será gerado ou não, isso dependerá do evento elétrico: a) se a despolarização atingir um valor crítico (ou limiar) será gerado um PA b) se a despolarização ultrapassar o potencial critico então mais de um PA será gerado c) se a despolarização atingir valores menores do que o crítico ou se houver hiperpolarização, não haverá qualquer PA Somação espacial e temporal Na superfície da membrana dos dendritos e dos corpos celulares há receptores para NT excitatórios e inibitórios. Isso quer dizer que o neurônio pós-sinaptico gera PEPS e PIPS conforme a sinapse que está em atividade. Então, como o neurônio realiza a análise dos sinais aferentes? Ele realiza uma análise combinatória de potenciais póssinápticos denominada somação que pode ser de duas maneiras: Somação Espacial: somação de potenciais pós-sinápticos causados por diferentes neurônios présinapticos. Somação Temporal: somação de

7 43 potenciais pós-sinápticos em rápida sucessão deflagrados pelo mesmo neurônio pré-sináptico. Os potenciais pós-sinápticos têm a propriedade de se somarem algebricamente modificando a sua intensidade. Assim a somação de três PEPS causados por neurônios distintos ou pelo mesmo neurônio aumenta as chances do potencial de membrana póssinaptico atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais pós-sinapticos gerados nos dendritos e corpo celular são graduáveis em termos de intensidade, os PA, ao contrário, possuem duração e amplitude fixas. Isso que dizer que nos axônios, a decodificação de intensidade é feita pela modulação na freqüência dos PA. Esses comportamentos elétricos mediante os tipos de NT deixam bem claro que as sinapses químicas funcionam como processadores binários de sinais (despolarização/hiperpolarizaçao) e que na freqüência dos PA está codificada a mensagem resultante da análise. Por isso, um neurônio ao receber os sinais de vários neurônios distintos pode integrá-los por meio de somação e gerar (ou não) uma determinada freqüência de PA como resposta. Potenciais de placa das junções neuro-musculares Os motoneurônios são os elementos periféricos do SN motor somático cujos corpos celulares estão localizados na substância cinzenta da medula ou nos núcleos motores dos nervos cranianos. Seus axônios são mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em alta velocidade. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma região especializada do sarcolema chamada placa motora. A acetilcolina (Ach) é o NT responsável pela estimulação das fibras musculares e a sua liberação para a fenda sináptica ocorre como nas sinapses nervosas. A Ach causa um potencial pós-sináptico excitatório chamado potencial de placa. Como fora da placa motora há canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causará PA ao longo do sarcolema que por sua vez causará a contração da fibra muscular. Os potenciais pós-sinapticos das sinapses nervosas e das junções neuro-musculares operam com níveis diferentes de segurança Nas junções neuromusculares, os potenciais de placa são excitatórios e devem ser à prova de falhas: a cada PA do motoneurônio, o terminal axônico deve liberar uma quantidade suficiente de vesículas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficiente para as fibras musculares se contraírem. Já nas sinapses nervosas a neurotransmissâo opera de maneira diferente: a quantidade de NT liberada pelas vesículas devido a um único PA não será suficiente para causar um PA no neurônio pós-sináptico: na verdade será necessária a somação espacial e/ou temporal de vários PEPS. Assim, as sinapses nervosas estão sempre em condições de processar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axônios. Propriedades das comunicações neurais 1) Facilitação. Quando o neurônio estimula o outro com uma freqüência elevada durante um certo intervalo de tempo, a membrana pós-sináptica passa a responder com maior amplitude a cada estímulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fácil de ser despolarizada até o seu limiar (torna-se mais excitável). 2) Fadiga sináptica. Se os estímulos de alta freqüência se prolongarem, a membrana póssinaptica apresenta fadiga, resultando na suspensão temporária da transmissão nervosa, devido ao esgotamento do NT e à inativação dos receptores pós-sinapticos. 3) Potenciação pós-tetânica. É uma forma de facilitação sináptica mais prolongada. Logo após a fadiga sináptica, a membrana pós-sinaptica se torna excessivamente sensível à estimulação. Supõe-se que o acúmulo de Ca ++ dentro dos terminais pré-sinápticos facilite a liberação dos NT.

8 44 4) Potenciação em longo prazo (LTP). A potenciação pós-tetânica decai dentro de poucos minutos, mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo é mantido por longo tempo e parece estar associada à base da aprendizagem e memória. 5) Condução unidirecional. A condução dos impulsos nervosos através das sinapses se dá apenas unidirecionalmente, dos botões terminais para a membrana pós-sinaptica, nunca em sentido contrário, garantido o fluxo unidirecional das informações. Uma exceção é a ação de do neurotransmissor, NO que age do neurônio pós-sináptico para a o pré-sináptico. Um neurônio pode regular a excitabilidade de outro neurônio por meio de neurônios inibitórios Os PIPS causam redução na excitabilidade da membrana pós-sinaptica, pois o potencial de membrana se afasta do potencial limiar. A função do neurônio inibitório é justamente tornar o neurônio póssinaptico incapaz de deflagar um PA ou reduzir a freqüência dos PA. Na figura ao lado, observamos que o neurônio possui dois tipos de sinapses: um excitatório e outro inibitório. Suponha que apenas o neurônio excitatório esteja em atividade (figura de cima). O eletrodo colocado no dendrito acusa um PEPS e no soma observamos a propagação eletrotônica da despolarização. Já na figura de baixo, entra em ação a sinapse inibitória. Repare que o soma já não manifesta qualquer resposta excitatória, indicando a total incapacidade de gerar PA. A grande maioria dos canais iônicos dependentes de NT inibitórios é permeável aos íons Cl -. No SNC o principal NT inibitório é o GABA. Neurônio Excitatório Neurônio Inibitório Dendritos e Corpo Celular: local de integração dos potenciais pós sinápticos de baixa voltagem e graduados Zona de Gatilho do PA PEPS PIPS PEPS Zona de Gatilho: conforme o resultado da somação algébrica dos potenciais pós-sinapticos haverá ou não geração dos PA. A freqüência dos PA será determinada pela amplitude do PEPS.

9 45 CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LÓGICO DE PROCESSAMENTO DE SINAIS ELÉTRICOS A relação dos NT excitatórios e inibitórios com suas respectivas famílias de receptores sugerem uma ampla flexibilidade no processo de análise e processamento da informação nervosa. Agora veremos que os arranjos arquitetônicos dos circuitos nervosos também propiciam sistemas de controle da informação. No SNC, as sinapses mais comuns são do tipo axo-somática ou axo-dendrítica. Há, porém, mais raramente, a ocorrência de sinapses axo-axônicas, dendro-dendríticas, somato-somáticas, somato-dendríticas e somato-axônicas. Apesar de incomum, o circuito nervoso mais simples possível seria o de um neurônio sensitivo e um neurônio motor, cujo estímulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo. Entende-se por circuito neural o arranjo sináptico entre mais de dois neurônios. Um arco reflexo é um circuito que pode ter no mínimo um neurônio sensorial, um neurônio motor e o órgão efetuador. Neste caso, este circuito é denominado arco reflexo monossináptico, pois envolve uma única sinapse entre o neurônio sensorial e o neurônio motor. Mas o mais comum é encontrar circuitos polissinápticos, com a participação de não só um único interneurônio, mas vários que ficam interpostos entre os neurônios sensoriais e os motoneurônios. Em vários circuitos, os contatos sinápticos são estáveis e precisos com alto grau de reconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramáticos e não raro, são eliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos são passiveis de serem modificados com o uso. Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurônios abertas ou fechadas. Tipos de circuitos abertos Circuito convergente: arranjo no qual vários neurônios convergem para um único neurônio. Repare que este neurônio constitui uma via final comum de vários impulsos nervosos que podem chegar de diferentes regiões do SNC. Nos circuitos divergentes os neurônios estão arranjados de tal modo que uma célula pode redistribuir a informação para vários neurônios situados em diferentes locais do sistema nervoso. Tipos de circuitos fechados Circuitos neuronais como vemos na figura ao lado, propiciam a recorrência ou reverberação do impulso nervoso, auto-reforçando a propagação do impulso excitatório na cadeia. Denominamos este tipo de circuito de feedback positivo ou facilitatório. Assim, a informação é reverberada por um certo tempo que depende do número e tipos de associação dos componentes da cadeia. Entretanto, a presença de um neurônio inibitório neste tipo de circuito, ao contrário, autocontrola o nível de excitabilidade da própria cadeia: quanto maior o nível de excitação, maior vai ser o de inibição e o circuito é denominado de feedback negativo inibitório.

10 46 Circuito inibitório lateral No caso do arranjo de duas cadeias paralelas de neurônios excitatórios, uma poderá influenciar a outra através de um neurônio inibitório lateral. Este circuito é conhecido como inibição lateral. Se houver um outro neurônio inibitório influenciando o neurônio inibitório do circuito anterior, o primeiro inibiria o efeito inibitório do segundo, liberando o circuito excitatório. Neste caso temos um circuito desinibitório. Baseado numa forma binária de processamento de sinal (excitação/inibição) e infinitas possibilidades arquitetônicas na organização dos circuitos neurais um processamento nervoso progressivamente cada vez mais complexo é possível. Em outras palavras, quanto maior o numero de neurônios em um circuito maior será o grau de complexidade no processamento da informação. Zona de descarga e Orla Sublimiar A B Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulação apenas do neurônio A. Este é eficaz para causar PA no neurônio 1 mas só consegue causar PEPS sublimiares nos neurônios 2, 3 e 4. O mesmo acontece com a estimulação do neurônio B. Se ambos, A e B forem estimulados simultaneamente, além dos neurônios 1 e 5, a somação espacial facilitará os neurônios 2, 3 e 4 que também serão disparados. Denomina-se zona de descarga, o conjunto de neurônios que dispara em resposta ao estimulo limiar, no caso corresponde aos neurônios 1 e 5; já os neurônios 2, 3 e 4 corresponde à orla sublimiar. Células marcapasso No sistema nervoso, existem células que manifestam atividade elétrica espontânea. Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As células nervosas que regulam o ciclo respiratório possuem tais propriedades.

11 47 NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES Um NT tem como características típicas: 1. ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos; 2. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos; 3. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA; 4. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios ou inibitórios); 5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos. Geralmente, um neurônio produz apenas um tipo de NT, excitatório ou inibitório. Não raro, entretanto, ele pode sintetizar e secretar dois tipos de mediadores químicos: um NT e outro neuromodulador. Esse último tem a função de regular o nível de excitabilidade da membrana pós-sinaptica. Os NTs são sintetizados no próprio terminal, mas os neuromoduladores peptídicos são fabricados no corpo celular e armazenados em grânulos secretores que são transportados até o terminal. A ação dos neuromoduladores não é tipicamente a de causar potenciais de ação, mas de controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana pós-sinaptica, facilitando ou dificultando a deflagração dos PA nas zonas de gatilho. Já vimos que os NT são inativados eficazmente pela combinação de vários mecanismos: a) difusão: os NT difundem-se para fora da sinapse. b) inativação química por enzimas específicas presentes na sinapse. c) captação pré-sináptica. d) recaptação pelas células gliais (astrócitos). CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AÇÃO Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana pós-sináptica: os excitatórios que causam despolarização e os inibitórios, hiperpolarizaçâo. Tanto um efeito quanto outro pode ser causado não só por um tipo exclusivo de NT, mas por vários tipos diferentes. Além disso, um mesmo NT possui não só um tipo de receptor pós-sináptico, mas vários subtipos. Todas essas características da neurotransmissâo química conferem às sinapses nervosas, uma enorme diversidade e plasticidade. Biossíntese dos Neurotransmissores Os NT são dos seguintes tipos químicos: aminoácidos, aminas, purinas, peptídeos e gases (Veja a lista de alguns NT na tabela).

12 48 Neurotransmissores Neuromoduladores Aminoácidos Aminas Purinas Peptideos Gases Acido gama-amino-butirico Acetilcolina (ACh) Adenosina Gastrina, CCK NO (GABA) Glutamato (Glu) Adrenalina ou Epinefrina ATP Vasopressina, ocitocina CO Glicina (Gli) Dopamina Insulina Aspartato (Asp) Noradrenalina Neuropetideo opioide Norepinefrina Serotonina (5HT) Secretina, glucagon, VIP Substancia P, Substancia K Os NT são sintetizados a partir dos sistemas enzimáticos presentes nos terminais axônicos ou no corpo celular. Os aminoácidos, por exemplo, são sintetizados em todas as células a partir da glicose ou de proteínas decompostas. A única exceção é o GABA que é sintetizado a partir do glutamato por determinados neurônios. As aminas são todas sintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina é sintetizada a partir da colina; a serotonina, a partir do triptofano e as catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina), a partir da tirosina. Conhecer os passos da síntese dos NT é especialmente importante já que muitas doenças neurológicas e psiquiátricas estão associadas com falhas na síntese de NT. Por exemplo, os distúrbios na síntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depressão profunda. É interessante observar que muitas outras células sintetizam essas substâncias que chamamos de NT; mas os neurônios são especialistas em armazenar e concentrar tais substâncias ou os seus percussores dentro de vesículas. Os neuromoduladores peptídicos são todos sintetizados no reticulo endoplasmático rugoso e armazenados em granulos secretores. Princípios de Neurofarmacologia Nosso organismo está exposto a várias substâncias tóxicas: venenos de origem animal ou vegetal metais pesados (mercúrio, chumbo e cromo) e a um monte de drogas sintéticas (fármacos). Várias substâncias são neurotóxicas e afetam especificamente a neurotransmissâo. O conhecimento básico de alguns princípios de neurofarmacologia nos serão muito úteis. As substâncias exógenas que se ligam especificamente a um determinado receptor mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são conhecidos como agonistas. Quando o contrário acontece, isto é quando o efeito natural é bloqueado, chamamos essas drogas de antagonistas. Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos. Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. Os receptores nicotínicos são ionotrópicos, são estimulados somente pela nicotina e estão presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas; já os receptores muscarínicos são metabotrópicos, são estimulados exclusivamente pela muscarina e estão restritos às fibras musculares lisas e cardíacas. Além da ação das drogas agonistas, esses receptores possuem também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas os receptores nicotínicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades não deixam dúvidas de que os receptores colinérgicos são farmacológica e molecularmente diferentes. Isso pode tornar a compreensão da neurotransmissâo um pouco mais complicada, mas, por outro lado, quer dizer que se torna possível fabricar medicamentos bastante específicos que agem ou coração ou nas fibras musculares esqueléticas.

13 49 A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT: Neurotransmissor Receptor Agonistas Antagonistas Ach Noradrenalina Glutamato GABA Muscarínico Nicotínico Receptor Receptor AMPA NMDA GABA A GABA B Muscarina Nicotina Fenilefrina Isoproterenol AMPA NMDA Muscimol Baclofen Atropina Curare Fenoxibenzoamina Propanolol CNQX AP5 Bicuculina Faclofen ACETILCOLINA Acetil CoA AC Transportador h de ACh AChE Colina Transportador de colina Colina + Acetato A Ach é um NT clássico e o primeiro a ser descoberto. Atua como mediador de várias sinapses nervosas centrais e periféricas. Os neurônios colinérgicos possuem a enzima-chave a acetilcolina transferase que transfere um grupo acetil do acetil-coa à colina. O neurônio também sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para a fenda sináptica e degrada o NT em colina e ácido acético. A colina é recaptada e reutilizada para síntese de novos NT. Venenos como o gás dos nervos e os inseticidas organofosforados inibem a ação da AchE. Esse efeito leva a uma exacerbação da atividade parassimpática e da atividade colinérgica sobre a musculatura esquelética. Receptor póssinaptico ACETILCOLINA Receptores nicotínicos Receptores muscarinicos Tipo Ionotrópico Metabotrópico Mecanismo de ação Abrem canais de Na Via proteína G; abrindo canais de K +. Subtipos M1, M2, M3, M4 e M5 Agonistas Nicotina Muscarina Antagonistas Curare Atropina Distribuição Placa motora; SNC SNA parassimpático CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGÊNICAS O aminoácido tirosina é o precursor de três NTs que possuem o grupo catecol: noradrenalina, adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Sofrem recaptação na membrana pré-sináptica e são enzimaticamente degradadas pela MAO (monoaminooxidades) no terminal pré-sináptico. Muitas drogas interferem com a sua recaptação prolongando a presença do NT na fenda como a anfetamina e a cocaína.

14 50 ADRENALINA Receptores Receptores NORADRENALINA Tipo Metabotrópico Metabotrópico Mecanismo de ação Proteína G; camp Abrem canais de Ca Proteína G; Proteína G; camp Fecham canais de K + Subtipos 1, 2 1, 2 Agonsitas Fenilefrina Isoproterenol Antagonistas Fenoxibenzoamina Propanolol DOPAMINA Receptores Tipo Metabotrópico Mecanismo de ação Proteína G; camp Abrem canais de Ca ++ Subtipos D1, D2, D3, D4 e D5 Agonistas Antagonistas SEROTONINA Não é uma catecolamina, pois é uma amina sem o grupo catecol. É sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano. Os neurônios serotonérgicos centrais parecem estar envolvidos na regulação da temperatura, percepção sensorial, na indução do sono e na regulação dos níveis de humor. Como as catecolaminas são recaptadas pela membrana pré-sináptica e degradadas pela MAO. Drogas que atuam bloqueando a sua recaptação como fluoxetina (Prozac) são utilizados nos tratamentos antidepressivos. SEROTONINA Tipo Ionotrópico Metabotrópico Mecanismo de ação Canais iônicos Proteína G; camp Subtipos 5HT3 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1C, 5 HT1D, 5HT2, e 5HT4 Agonsitas Antagonistas

15 51 AMINOÁCIDOS (Glutamato, Aspartato, GABA, Glicina) Glutamato e Aspartato Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp), principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade despolarizante. Os receptores para o Glu são do tipo: O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos: AMPA: canal iônico para cátions (Na) produzindo despolarização rápida Kainato: parecido com o AMPA NMDA: canais para dois cátions (Na e Ca) produzindo despolarização lenta e persistente. Os receptores AMPA e NMDA co-existem na mesma sinapse. O neurônio pré-sinaptico liberar Glu e este liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT chamado Glicina para abrir o canal. Meso depois de aberto, o interior do canal está obstruído por íons Mg ++ impedindo a entrada de Ca ++. Como a ação do Glu no canal AMPA é mais rápido, a entrada de cátions por essa via despolariza a membrana repelindo os íons Mg ++ dos canais NMDA. Com isso, tornase possível a entrada de Na + e de Ca ++. Em outras palavras, a ação despolarizante do Glu depende de uma despolarização prévia, AMPA dependente. O Ca ++ então funciona como 2º mensageiro intracelular, mediando a regulação da expressão gênica. Essas sinapses estão associadas a mecanismos de consolidação da memória pelo hiopcampo. Saiba mais:

16 52 GLUTAMATO Receptores NMDA Receptores Ñ-NMDA Receptores Kainato Tipo ionotrópico (rápido) ionotrópico (lento) Metabotrópico Mecanismo de ação Abrem canais de Ca, Na e K Abrem canais de Na e K? Agonistas NMDA AMPA KAINATO Antagonistas AP5 CNQX? GABA, GLICINA O ácido -aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o principal NT inibitório do SNC. Os receptores são de dois subtipos: GABA A : Ionotópicos que abrem canais de Cl - e hiperpolarizam a membrana. GABA B Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os íons K +, hiperpolarizando a membrana. As drogas conhecidas como tranqüilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão. Já os barbitúricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes que são utilizados como anestésicos gerais. A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl - na membrana póssináptica dos neurônios espinhais. A sua presença é essencial para que os receptores NMDA funcionem. A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ação inibidora sobre os neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sinais da intoxicação: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso sardônico produzido por espasmos dos músculos da face. A contratura muscular pode atingir os músculos respiratórios. A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte. Outros mediadores da neurotransmissâo ATP Em adição às aminas e aminoácidos, outras moléculas menores podem servir como mensageiros. Entre eles está o ATP, molécula chave do metabolismo: ele está concentrado em muitas sinapses do SNC e do SNP e é liberado na fenda dependente de cálcio. Parece abrir canais catiônicos na membrana pós-sinaptica Peptídeos Neuroativos Também conhecidos como neuropeptídeos, são sintetizados e liberados em baixa quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A

17 53 ação neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmissâo clássica, alterando présinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ação ou póssinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptídeos são coliberados juntamente com os NT clássicos, mas em vesículas separadas (vesículas secretoras). Substância P: um polipeptídio que se encontra em quantidade apreciável no intestino, e participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. É também sintetizado por neurônios aferentes primários influenciando a sensibilidade dolorosa. Peptídeos Opióides: os seus receptores são estimulados por substancias opióides como a morfina. A encefalina é encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. Há pelo menos 5 subtipos de receptores opiáceos:,,,, e que diferem entre si quanto às propriedades farmacológicas e distribuição. Oxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO): ambos são moléculas gasosas pequenas e que são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. A síntese desses gases geralmente nas sinapses excitatórias, especialmente mediadas pelo glutamato, através de receptores do tipo NMDA. Como são voláteis não são armazenados em vesículas e se difundem facialmente. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente; neste ultimo caso, age facilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva. Animações com mecanismos de ação de várias drogas que agem no SN realizado pela Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.