Obesidade, o mal do século também para a oncologia

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1 novembro/dezembro 2014 Ano 5 n º 26 Oncologia para todas as especialidades Entrevista Especialista em mieloma múltiplo, Angelo Maiolino defende a busca por uma solução econômica que garanta o acesso a medicamentos de ponta Políticas Públicas Entidades ligadas ao câncer se unem por uma agenda única para pressionar por mudanças Cuidados Paliativos A eficácia das abordagens precoces Obesidade, o mal do século também para a oncologia do bem campanhas transplante medula óssea

2 sumário entrevista capa 6 16 Angelo Maiolino fala sobre novos fármacos, terapias combinadas e pede mais transparências na avaliação de novas drogas no Brasil Estudos avançam na conexão entre a obesidade e o risco de câncer transplante medula óssea 21 A revolução dos procedimentos com doadores 50% compatíveis Jairo J.N. Sobrinho cuidados paliativos políticas públicas do bem curtas curtas esmo campanhas mundo virtual acontece calendário Abordagens precoces minimizam sofrimento físico e emocional Sandra Caíres Serrano Iniciativa inédita no Brasil reúne entidades para montar uma pauta única de reivindicações ao poder público Apoio psicológico a paciente com câncer para melhorar a adesão ao tratamento e ajudar nos mecanismos de enfrentamento da doença Novidades sobre pesquisas, parcerias e eventos: um giro pelo mundo da oncologia Os principais destaques do Congresso da sociedade europeia de oncologia Fique por dentro das ações sobre câncer que ganharam destaque na mídia e nas redes sociais Aplicativos para tablets e smartphones que ajudam médicos a se manter sempre atualizados para o diagnóstico e tratamento de seus pacientes Fique por dentro dos congressos, simpósios, encontros de atualização e outros tantos eventos da área Programe-se: eventos e congressos que estão por vir

3 Conselho editorial Editor clínico: Sergio D. Simon I Cancerologia clínica Oncologia clínica: André Moraes (SP) Anelise Coutinho (BA) Artur Katz (SP) Auro Del Giglio (SP) Carlos Sampaio (BA) Clarissa Mathias (BA) Claudio Petrilli (SP) Daniel Herchenhorn (RJ) Fernando Maluf (SP) Fernando Medina (SP) Igor Morbeck (DF) Jacques Tabacof (SP) João Nunes (SP) José Bines (RJ) Karla Emerenciano (RN) Marcelo Aisen (SP) Marcelo Collaço Paulo (SC) Maria de Fátima Dias Gaui (RJ) Mario Luiz Silva Barbosa (SP) Nise Yamaguchi (SP) Oren Smaletz (SP) Paulo Marcelo Gehm Hoff (SP) Roberto Gil (RJ) Sebastião Cabral Filho (MG) Sérgio Azevedo (RS) Sergio Lago (RS) Onco-hematologia: Carlos Chiattone (SP) Carmino de Souza (SP) Daniel Tabak (RJ) Jane Dobbin (RJ) Nelson Spector (RJ) Vânia Hungria (SP) Transplante de medula: Jairo Sobrinho (SP) Luis Fernando Bouzas (RJ) Nelson Hamerschlak (SP) Yana Novis (SP) II Cancerologia cirúrgica Abdômen: Ademar Lopes (SP) José Jukemura (SP) Laercio Gomes Lourenço (SP) Marcos Moraes (RJ) Paulo Herman (SP) Ginecologia: Jorge Saad Souen (SP) Sérgio Mancini Nicolau (SP) Sophie Derchain (SP) Mama: Alfredo Barros (SP) Antonio Frasson (SP) Carlos Alberto Ruiz (SP) Maira Caleffi (RS) Ruffo de Freitas (GO) Neurologia: Manoel Jacobsen Teixeira (SP) Marcos Stavale (SP) Cabeça e pescoço: Luis Paulo Kowalski (SP) Vergilius Araújo (SP) Tecido osteoconjuntivo: Olavo Pires de Camargo (SP) Reynaldo J. Garcia Filho (SP) Tórax: Angelo Fernandez (SP) Riad Naim Younes (SP) Urologia: Antônio Carlos L. Pompeu (SP) Miguel Srougi (SP) III Biologia molecular Ada Alves (RJ) André Vettore (SP) Carlos Gil (RJ) Helenice Gobbi (MG) José Cláudio Casali (RJ) Luísa Lina Villa (SP) Maria Isabel Achatz (SP) IV Patologia Carlos Bacchi (SP) Felipe Geyer (SP) Fernando Soares (SP) V Cuidados paliativos e dor Ana Claudia Arantes (SP) Fabíola Minson (SP) João Marcos Rizzo (RS) Ricardo Caponero (SP) VI Pesquisa Carlos Barrios (RS) Conceição Accetturi (SP) Everardo D. Saad (SP) Greyce Lousana (SP) Gustavo Werutzky (RS) VII Radiologia e diagnóstico por imagem Jairo Wagner (SP) VIII Radioterapia João Victor Salvajoli (SP) Ludmila Siqueira (MG) Paulo Novaes (SP) Robson Ferrigno (SP) Rodrigo Hanriot (SP) Wladimir Nadalin (SP) IX Especialidades médicas Cardiologia: Roberto Kalil Filho (SP) Clínica médica: Mario Luiz Silva Barbosa (SP) Gastroenterologia: Carlos de Barros Mott (SP) Geriatria: Wilson Jacob Filho (SP) Pneumologia: Carlos Roberto de Carvalho (SP) Ano 5 número 26 novembro/dezembro 2014 Publisher Simone Simon simone@iasoeditora.com.br Editorial Jiane Carvalho jiane@iasoeditora.com.br Subeditor Gabriel Ferreira gabriel@iasoeditora.com.br Direção de arte/prepress Ione Franco ione@iasoeditora.com.br Consultora médica Cristiane Benvenuto Andrade Revisão Patrícia Villas Bôas Cueva Impressão: Ipsis Gráfica Tiragem: 10 mil exemplares ISSN: Jornalista responsável: Jiane Carvalho (MTb /SP) Colaboraram nesta edição: Angelo Maiolino, Antonio Carlos Buzaid, Carlos Henrique E. Barrios, Frederico Perego Costa, Jairo J.N. Sobrinho, Lourdes Rodrigues, Regiane de Oliveira, Sandra Caíres Serrano, Viviane Gomes Acompanhe a Onco& no Facebook e no Twitter A revista Onco& Oncologia para todas as especialidades, uma publi cação da Iaso Editora, especializada em comunicação médica, traz informações sobre oncologia a profissionais de todas as especialidades médicas. De circulação bimestral, tem distribuição nacional e gratuita por todo o território nacional. A reprodução do conteúdo da revista é permitida desde que citada a fonte. A opinião dos colaboradores não reflete necessariamente a posição da revista. (11) (redação) (21) (comercial) 4 novembro/dezembro 2014 Onco&

4 Obesidade, preocupação crescente entre os oncologistas AASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE E INCIDÊNCIA DE ALGUNS TIPOS DE CÂNCER VEM GANHANDO ES- PAÇO NOS FÓRUNS INTERNACIONAIS DE ONCOLOgia com estudos comprovando o maior risco de obesos desenvolverem neoplasias. A Onco& dedica a reportagem de capa desta edição a última de 2014 a traçar um panorama geral sobre o tema. A repórter Lourdes Rodrigues apresenta estudos internacionais que revelam evidências amplas de que o excesso de gordura corporal, e o consequente aumento nos níveis de hormônios circulantes, eleva o risco de desenvolvimento de cânceres como fígado, vesícula e útero. Um alerta não só para os oncologistas, mas também para os que não atuam na área, fundamentais na prevenção da obesidade e responsáveis muitas vezes pelo primeiro diagnóstico da doença. Também nesta reportagem, Merula Steagall, presidente da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (Abrale), conta sobre a tentativa de unir entidades diferentes para que debatam e apresentem, de forma conjunta, os pleitos para melhorar diagnóstico e tratamento do câncer no Brasil. O evento Todos Juntos Contra o Câncer, em que foram discutidas propostas amplas o acesso a novas terapias e a utilização de incentivos fiscais na área de saúde, conseguiu reunir 107 entidades sinalizando o apoio geral à proposta de união de esforços. Na entrevista desta edição, o especialista em mieloma múltiplo Angelo Maiolino, diretor da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), reclama da falta de transparência nas decisões da Anvisa e propõe a busca por uma solução alternativa que garanta o acesso dos brasileiros aos tratamentos de ponta sem onerar excessivamente o Sistema Único de Saúde (SUS). Sobre a pesquisa clínica no Brasil, Maiolino não economiza palavras: A situação do Brasil é humilhante. Com o tema Medicina personalizada no tratamento de câncer, a reunião anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO), realizada em Madri, foi marcada pela divulgação de uma série de estudos oncológicos com elevado potencial de impacto na forma como os pacientes são tratados. Os pontos mais relevantes de alguns desses estudos, como o CLEOPATRA, voltado para o câncer de mama, você encontra também nesta edição da Onco&. Boa leitura! Simone Simon Publisher Contato: simone@iasoeditora.com.br Onco& novembro/dezembro setembro/outubro

5 entrevista Solução para acesso a remédios de ponta precisa ser debatida O onco-hematologista Angelo Maiolino, apontado com uma das referências em mieloma múltiplo, fala sobre novos fármacos, terapias combinadas e pede mais transparência na avaliação de novas drogas no Brasil Por Jiane Carvalho Divulgação Angelo Maiolino * Professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e diretor da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH) Contato: recepcao@cponco.com.br APONTADO COMO UMA DAS PRINCIPAIS REFERÊNCIAS EM ONCO-HEMATOLOGIA DO PAÍS, O ESPECIALISTA EM MIELOMA MÚLTIPLO ANGELO MAIOLINO PAUTA seu discurso pela sobriedade. Otimista em relação aos avanços nas diferentes formas de abordagem da doença, é crítico em relação às tentativas de melhorar a transparência no relacionamento entre a Anvisa e a classe médica. Professor da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e diretor da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), Maiolino considera a lentidão da Anvisa como um entrave aos avanços terapêuticos no país, mas reconhece que o escopo de atuação do órgão é excessivamente amplo. A Anvisa analisa de remédios para tratamento oncológico a xampu para cabelo, o que não é razoável. Maiolino, que também é coordenador do Programa de Transplante de Medula do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, da UFRJ, defende a busca por maior transparência na atuação do órgão e por um modelo que garanta acesso aos novos fármacos, lembrando experiências exitosas no Canadá e na Inglaterra. Com uma carreira totalmente dedicada à oncohematologia, o professor começou na área enquanto ainda fazia residência e participou de um programa voltado para transplante de medula óssea. Logo me interessei pelo tema e não parei mais, fiquei um tempo voltado apenas para transplante, quando ajudei a implantar o programa de transplante no Hospital do Fundão, mas depois voltei o foco para o mieloma, lembra o professor Maiolino. O mieloma múltiplo é um tipo de câncer de sangue que pode ser assintomático, o que retarda em muito o diagnóstico, ou sintomático, marcado por anemia, fraqueza e dor nos ossos. Temos avançado nesse item, mas ainda considero demorado o diagnóstico, comenta o professor, lembrando que a doença é o segundo tipo de câncer hematológico mais frequente e acomete cada vez mais pacientes entre 40 e 50 anos. Otimista, Maiolino põe em primeiro plano os avanços terapêuticos para tratamento da doença que vêm elevando a sobrevida dos pacientes, destacando a associação do bortozomibe fornecido pelos planos de saúde, mas com distribuição irregular pelo SUS com a lenalidomida um imunomodulador que não provoca efeitos indesejáveis como neuropatias, ao contrário da talidomida. Disponível em 80 países, a lenalidomida foi reprovada pela Anvisa, decisão muito criticada pelo médico. Não tem nenhum sentido esta decisão, a falta de transparência é grande nos processos de avaliação, 6 novembro/dezembro 2014 Onco&

6 Para o tratamento da leucemia linfoide crônica (LLC) e do mieloma, 90% dos medicamentos citados lá fora como novas referências, e já em estágio fase III de aprovação, não estão nem sendo cogitados ou analisados aqui no país diz o médico, lembrando que há dezenas de pacientes que já usam a lenalidomida com base em decisões judiciais. Nesta entrevista concedida à revista Onco&, Angelo Maiolino traça um panorama dos avanços no tratamento do mieloma múltiplo, reclama da falta de isonomia dentro da própria rede que atende pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e destaca avanços importantes na farmacologia e no diagnóstico dos diferentes tipos de câncer do sangue. Onco& Como o senhor avalia a situação atual das doenças onco-hematológicas no Brasil? Angelo Maiolino Na parte de diagnóstico a situação chega a ser satisfatória, não é o ideal, mas evoluiu muito nos últimos anos. O Brasil tem conseguido acompanhar os programas de diagnóstico, incluindo os avanços sobre a patologia em termos moleculares. É inegável que há algum atraso, mas ele hoje é pequeno. Onco& A informação, pelo que o senhor está descrevendo, chega até a rede de atendimento do país, mas e o acesso aos tratamentos? Angelo Maiolino O brasileiro portador de alguma neoplasia tem sim acesso às novas terapias que foram surgindo, mas precisamos frisar que no país nada é homogêneo. Nos laboratórios privados, por exemplo, a situação é bem mais avançada. Em alguns casos, quando não se tem conhecimento técnico aqui, o material é enviado ao exterior para análise. Os procedimentos disponíveis são amplos e rápidos, mas não estão igualmente distribuídos pelo país. Se falarmos apenas dos cânceres do sangue, também há acesso aos novos tratamentos, mas eu diria que a situação é um pouco mais desigual. Onco& No que a situação é mais desigual? Angelo Maiolino Por exemplo, na incorporação de fármacos recém-desenvolvidos, que é muito lenta. Não temos a velocidade necessária para acompanhar os padrões terapêuticos. A Anvisa é muito lenta e burocrática, mas o pior de tudo é a falta de transparência no processo de avaliação e de aprovação dos novos fármacos, o que prejudica muito os pacientes que necessitam de determinado remédio. Onco& A queixa da classe médica em relação à lentidão da Anvisa é frequente. Por que isso ocorre? Qual a causa de tanta burocracia? Angelo Maiolino Antes de mais nada, é preciso reconhecer um fato. O escopo de atuação da Anvisa é muito amplo, eles analisam de remédios para tratamento oncológico a xampu para cabelo, o que não é razoável. Recentemente, a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) aprovou o uso de drogas orais, após muita pressão, o que é um avanço. E todos sabemos que na avaliação dos novos fármacos também entra o custo do medicamento, que terá de ser incorporado pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Mas para negar a incorporação de um novo remédio, a Anvisa alega de tudo, dificulta o processo de todas as formas. Há uma total ausência de transparência na forma de atuação da Anvisa, eles nunca dizem claramente o porquê das decisões. Onco& Há espaço para o diálogo entre a classe médica e a Anvisa e ambiente para mudanças que atendam melhor às expectativas? Angelo Maiolino Eles dizem o tempo todo que vão rever os processos. Mostram-se interessados em dialogar com a classe médica, com as entidades, mas essa disposição não avança, nada acontece na prática. A última sinalização positiva da Anvisa para mudar seus procedimentos ficou só no discurso. Chegaram a dizer que, quando o FDA nos Estados Unidos aprovasse, o trâmite de um remédio aqui seria mais rápido, mas ficou só na retórica. Até mudança de bula, uma simples atualização, é lenta. O laboratório pede a mudança e, enquanto a Anvisa não autoriza, a bula já fica defasada. Onco& Quais as consequências dessa demora na incorporação de novos fármacos para o trabalho do oncologista? Angelo Maiolino São inúmeras as conseqüências, tanto para os oncologistas, que ficam com menos possibilidades de abordagem da doença, quanto para os seus pacientes, que muitas vezes têm de recorrer à Justiça. Por exemplo, para o tratamento da leucemia linfoide crônica (LLC) e do mieloma, 90% dos medicamentos citados lá fora 8 novembro/dezembro 2014 Onco&

7 como novas referências, e já em estágio fase III de aprovação, não estão nem sendo cogitados ou analisados aqui no país. De tudo que eu vi de novo no principal congresso mundial de hematologia, o American Society of Hematology (ASH), não temos nada disponível aqui ainda. O efeito disso é a judicialização do tratamento, com inúmeros pacientes tendo de recorrer ao Judiciário para ter acesso às novidades. A discussão sobre o custo dos novos fármacos não é só nossa. Países como Inglaterra e Canadá acharam uma solução intermediária, que passa por regras e procedimentos bastante transparentes. Onco& Quais são as doenças onco-hematológicas de maior incidência no Brasil? Angelo Maiolino Em linhas gerais, é difícil saber qual a de maior incidência, porque há mais de dez tipos de leucemia, 40 subtipos de linfoma. E o próprio mieloma múltiplo, que não é tão raro quanto muitos pensam, não deixa de ser um tipo de linfoma. O mais importante a frisar é que a incidência dos problemas oncológicos, incluindo os do sangue, está aumentando muito, e vai aumentar mais ainda. Primeiro porque o diagnóstico melhorou e porque o envelhecimento da população é acelerado. O câncer vai ultrapassar as doenças cardiovasculartes como causa de morte em breve. Além disso, o câncer, devido aos tratamentos mais eficientes, em muitos casos está se tornando uma doença crônica. O mieloma, por exemplo, tinha uma sobrevida de três anos, hoje já chega a sete anos e, em breve, conseguiremos prolongar a vida do paciente, na média, para até dez anos. Aí será um novo impasse para o financiamento dos tratamentos. Onco& Entre as doenças onco-hematológicas, quais apresentaram mais avanços no tratamento? Angelo Maiolino Os avanços mais recentes, tanto em diagnóstico quanto em tratamento, foram registrados na leucemia linfoide crônica (LLC) e nos mielomas, com o surgimento de cinco ou seis fármacos que auxiliam no tratamento dos pacientes. Já para a leucemia mieloide aguda (LMA) o tratamento hoje é praticamente o mesmo que fazíamos há 40 anos. Onco& Por que, no caso da LMA, os avanços são tão lentos? Angelo Maiolino É uma característica da própria doença, faltam alvos moleculares específicos para serem estudados e combatidos pelos remédios. Já a leucemia mieloide crônica (LMC) tem um alvo molecular específico, o que torna muito mais fáceis as pesquisas e o desenvolvimento de drogas terapêuticas. Hoje, a LMC é curável. Quando não temos um alvo molecular específico, é necessário utilizar terapias combinadas, normalmente quimioterapia mais transplante autólogo ou de medula. Onco& Em termos de fármacos, o que temos de novidade para o tratamento onco-hematológico já disponível no país? Angelo Maiolino Acho que o mais importante a citar é um fármaco para o linfoma Hodgkin, o Brentuximab Vedotin, que foi aprovado recentemente pela Anvisa. Foi a surpresa positiva em meio a muitas reprovações. Foi um caso raro de surpresa. Hoje, temos mais ou menos 20% dos pacientes com a doença Hodgkin que não respondem à quimioterapia. O remédio é indicado especificamente para esses pacientes que não responderam à quimioterapia. Onco& A Anvisa ficou anos analisando a aprovação da lenalidomida e, no final, acabou negando o registro. Como o senhor avalia essa decisão? Angelo Maiolino Este é de fato o caso mais emblemático recente envolvendo uma negação da Anvisa. Eles consideraram insuficientes os estudos disponíveis sobre a eficácia da droga. Ela já é aprovada nos Estados Unidos e na Europa, em mais de 80 países, mas a Anvisa considera mesmo assim que faltam dados. Sempre se pode pedir reavaliação, mas são mais alguns anos esperando uma decisão. Onco& E qual a solução para os pacientes que precisam da lenalidomida? Angelo Maiolino A solução é, de novo, via judicial. Temos hoje 200 pacientes com mieloma tratando com lenalidomida por meio de liminares judiciais. Mas isso não tira o atraso na velocidade com que os pacientes no Brasil têm acesso aos novos fármacos. Nos EUA, por exemplo, já existem outros remédios para mieloma, como o pomalidomide. E não há hoje nem chances de o fármaco vir para o Brasil e ser aprovado. Onco& No caso da lenalidomida, quais as vantagens para o paciente? Angelo Maiolino A lenalidomida aumenta em muito a sobrevida do paciente. Há vários estudos comprovando isso. O mais interessante é que a solicitação para registro no Brasil nem visava seu uso em primeira linha, para início de tratamento, mas só em segunda linha, quando já houve a recidiva da doença. E mesmo assim foi negado. Nós sabemos que o custo do remédio é maior que outras drogas, mas isso é muito relativo, é uma discussão sem fim. Onco& Relativo em que sentido? Angelo Maiolino Uns vão dizer que a indústria investe, demora anos pesquisando e, portanto, não é tão caro. Outros já veem exagero no valor cobrado pela indústria, mesmo com todo o investimento, risco e tempo para desenvolver a droga. De fato, os testes incluem vá- 10 novembro/dezembro 2014 Onco&

8 rias moléculas e por longos períodos. O que importa para um oncologista e seu paciente é buscar formas de acesso ao remédio. Onco& Que tipo de solução, do ponto de vista econômico, poderia ser encontrada? Angelo Maiolino Solução existe, sim. É preciso disposição para achar um modelo. Na Inglaterra e no Canadá há diretrizes voltadas para garantir o acesso a medicamentos de ponta inclusive no sistema público. Há um modelo de coparticipação em que o paciente que pode arca com uma parte do custo. No Brasil, nem dentro do próprio SUS tem equidade. Uns hospitais têm determinado medicamento, atendendo pelo SUS, e outros na mesma condição não têm acesso. O nosso hospital (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho), como não tem verba direta do Ministério da Saúde, não tem alguns remédios que outros oncocentros do Rio, que dispõem de verbas específicas vindas da pasta, conseguem comprar. São modelos diferentes de financiamento, não há equidade. Onco& Quais são hoje os índices de incidência do mieloma por faixa etária? Ainda é uma doença mais comum nos idosos? Angelo Maiolino No mieloma múltiplo a maior incidência, cerca de 80%, é em pacientes com mais de 60 anos, mas tem muita gente com a doença na faixa de 40 a 50 anos. O motivo é que o diagnóstico está sendo feito mais precocemente. Mas, apesar da melhora, ainda acho tardio o diagnóstico, tem de avançar mais. É o segundo tipo de câncer hematológico mais frequente. Muitos pacientes chegam ao hospital já com a doença avançada. Basicamente tratamos com medicamentos e transplante autólogo de medula. Os fármacos mais comuns são talidomida, distribuída pela estrutura pública, e bortezomib, que é um produto mais novo, mas por enquanto só os convênios fornecem, então não é acessível a todos. É mais um remédio que aguarda a inclusão no SUS. Onco& No geral, o que temos disponível no país hoje para tratamento dos pacientes com mieloma é adequado? Angelo Maiolino Os tratamentos de primeira linha vão bem. Quando a doença volta é que é mais difícil tratar, e nesses casos eu posso dizer que faltam, sim, opções medicamentosas. Nos tratamentos de terceira linha a situação é pior ainda. Nós só fazemos transplante autólogo, que ajuda muito no tratamento, para pacientes em bom estado de saúde e até 70 anos. A técnica para o transplante não mudou muito nos últimos anos, mas a melhora nos resultados se deve ao suporte, que avançou bem, com antibióticos mais eficazes que ajudam no sucesso do transplante autólogo. Hoje, a taxa de insucesso é baixa, de 1% dos pacientes. Onco& Em relação às taxas de sobrevida dos pacientes, há avanços? Angelo Maiolino Não é uma doença simples, mas temos melhorado, sim. A taxa de sobrevida está evoluindo bem, saltou de três para sete anos e pode ir além. Há avanços nos fármacos, no diagnóstico mais precoce, nas terapias combinadas. Enfim, aos poucos a situação dos pacientes vai melhorando. Onco& Em relação às pesquisas clínicas envolvendo o mieloma múltiplo, como o Brasil se posiciona? Angelo Maiolino Nós recebemos muitos convites para participar, mas o processo de regulação é longo, a Anvisa é muito morosa e não dá tempo de incluir nossos pacientes. Perdemos um estudo recente sobre mieloma por falta de tempo hábil. Não posso citar qual o estudo, mas simplesmente não conseguimos. É claro que os critérios precisam ser rigorosos, mas com menos burocracia, porque isso prejudica a pesquisa no Brasil e muito. Só falando em mieloma, temos hoje globalmente mais de 300 estudos em andamento. Chego a dizer que essa situação é humilhante para o Brasil. O câncer, devido aos tratamentos mais eficientes, em muitos casos está se tornando uma doença crônica. O mieloma, por exemplo, tinha uma sobrevida de três anos, hoje já chega a sete anos e, em breve, conseguiremos prolongar a vida do paciente, na média, para até dez anos Onco& novembro/dezembro

9 apoio Roche Webmeeting divulga resultados do estudo Cleópatra Especialistas apresentam novo padrão de tratamento de primeira linha para câncer de mama HER-2 positivo com sobrevida mediana global de 56 meses Por Viviane Gomes Divulgação Carlos Henrique E. Barrios Murilo Constantino/Onco& Antonio Carlos Buzaid NA NOITE DE TERÇA-FEIRA, 7 DE OUTUBRO, DOIS CONCEITUADOS ONCOLOGISTAS BRASILEIROS MEDIARAM A WEBMEETING COM ONCOLOGISTAS clínicos do país para discutir os resultados impactantes de sobrevida global final do estudo Cleópatra, patrocinado pela indústria farmacêutica Roche. Divulgado no final de setembro, no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica, em Madri, na Espanha, o estudo demonstra expressiva melhora de sobrevida de pacientes com tumor de mama HER-2 positivo metastático tratados em primeira linha com pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel. Carlos Henrique Escosteguy Barrios, diretor do Grupo Latino-Americano de Investigação Clínica em Oncologia (LACOG), abriu a webmeeting destacando as principais conclusões do Cleópatra e seus benefícios à prática clínica. O estudo envolveu 808 pacientes com tumor de mama HER-2 positivo de primeira linha com doença metastática, de 25 países dos cinco continentes. Elas foram randomizadas em dois grupos: o controle (406 mulheres receberam trastuzumabe, docetaxel e placebo) e o experimental (402 mulheres tratadas com pertuzumabe, trastuzumabe e docetaxel). Depois da primeira análise de sobrevida global com benefício significativamente melhor do braço à base de pertuzumabe, para as pacientes do braço controle foi oferecido o crossover para o tratamento com pertuzumabe em julho de Com seguimento mediano de 50 meses, observou-se aumento de 15,7 meses a mais de sobrevida no braço de pertuzumabe em comparação ao braço controle, o que é uma diferença conservadora, tomando em consideração que houve pacientes no braço controle que se beneficiaram depois do crossover de pertuzumabe também. O resultado da sobrevida global mediana foi de 56,5 meses com o regime à base de pertuzumabe versus 40,8 meses. Perfil de pacientes Para participar da pesquisa foram exigiu-se: câncer de mama HER-2 positivo centralmente confirmado, metastático, localmente recorrente e irressecável. Terapias prévias contra a doença metástatica foi um critério de exclusão, com exceção de terapia hormonal. As pacientes foram tratadas em primeira linha para doença metastática ou localmente avançada irressecável. Terapia hormonal foi permitida para doença metastática antes da randomização, mas proibiu-se quimioterapia prévia para doença metastática. Exigiu-se tempo livre de doença de 12 meses após o tratamento neoadjuvante ou adjuvante e função cardíaca com mais de 50% de fração de ejeção no momento da randomização. Metade das participantes tinha receptor hormonal positivo. Cerca de 78% das mulheres apresentou envolvimento visceral. Do total, cerca de 50% receberam tratamento adjuvante ou neoadjuvante prévio, mas somente 10% das integrantes receberam trastuzumabe adjuvante. O estudo pretendeu responder se o tratamento à base de pertuzumabe e trastuzumabe da via HER-2 era superior ao bloqueio simples (trastuzumabe) combinado com quimioterapia. Nós melhoramos em 15,7 meses a sobrevida das pacientes ao acrescentar o tratamento à base de pertuzumabe e trastuzumabe em primeira linha de paciente HER-2 positivo com doença metastática. Esse resultado é extremamente significativo, ressalta Barrios, que também é diretor do Instituto do Câncer do Sistema de Saúde Mãe de Deus, em Porto Alegre. Ele acrescenta que todos os subgrupos (variáveis como região de origem, idade, presença ou ausência de doença visceral e receptores hormonais positivos e outros fatores) se beneficiaram com o tratamento à base de pertuzumabe e trastuzumabe comparado ao bloqueio simples. Eventos adversos Barrios relembrou análises anteriores do Cleópatra e destacou que os resultados de sobrevida já indicavam vantagens a favor do tratamento à base de 12 novembro/dezembro 2014 Onco&

10 pertuzumabe e trastuzumabe, embora sem a magnitude evidenciada nesta análise final. Se observarmos a atualização da sobrevida livre de progressão (desfecho primário de estudo), vemos que os números se mantêm com pequenas diferenças em relação à analise que declarou o estudo como positivo pela primeira vez, há dois anos. Ele diz que, enquanto o grupo controle apresentou 12 meses de sobrevida livre de progressão, o experimental teve vantagem de mais 6,3 meses, chegando a quase 19 meses de sobrevida livre de progressão em primeira linha. O especialista informa que as mulheres no braço experimental apresentaram mais neuropenia febril e diarreia de grau 3, o que foi consistente com os resultados apresentados nas análises anteriores. Não apareceram toxicidades cumulativas e os 6 ciclos de tratamento a mais no braço de pertuzumabe (17,4 ciclos vs 11,4 ciclos no braço controle) não impactaram os eventos adversos. Entretanto, as toxidades foram facilmente manejadas, informa Barrios. Não houve diferença nos eventos cardíacos relacionados à introdução do tratamento à base de pertuzumabe e trastuzumabe com docetaxel. Pós-progressão Progressão de doença foi a causa da maioria dos óbitos (49% no grupo controle e 36% no experimental). Menos de 2% das mulheres (dos dois grupos) morreram por infecção ou neutropenia febril. Após os 50 meses de acompanhamento, mais de 70% das pacientes (ambos os grupos) receberam tratamento pós-progressão. A maioria delas foi medicada com outras opções de bloqueio de HER2: trastuzumabe (40%), pertuzumabe (1%), lapatinibe (50%) e T-DM1 (10%). Neste estudo, o tratamento pós-progressão não teve impacto na sobrevida final e o grande benefício observado na sobrevida livre de progressão se reflete na sobrevida global, ressalta Barrios. O oncologista concluiu que os 56,5 meses de sobrevida mediana global para o grupo experimental são resultado sem precedente prévio para pacientes com câncer de mama metastático HER-2 positivo: Isso confirma que o regime de tratamento à base de pertuzumabe e trastuzumabe é, na nossa opinião, a terapia de primeira linha, preferencial, a ser administrado sempre que disponível. Finalizada a apresentação do Cleópatra, Barrios pergunta ao oncologista clínico Antonio Carlos Buzaid, chefe-geral do Centro de Oncologia Antônio Ermírio de Moraes, do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, sua opinião sobre a tolerabilidade e o número impressionante de quase cinco anos de sobrevida para pacientes com doença agressiva e metastática. Avanço no tratamento HER2+ na primeira linha Em 1998, o HER-2 positivo era considerado um fator adverso. No final dos anos 90, a sobrevida mediana global para as pacientes era de 25 meses quando tratadas com trastuzumabe e quimioterapia. Agora, com o regime à base de pertuzumabe, essas pacientes sobrevivem 56,5 meses, o número mais que dobrou. O impacto de primeira linha com adição de terapia à base de pertuzumabe e trastuzumabe é sem precedentes e é o novo padrão para tratar pacientes HER-2 positivos na primeira linha, reforça Buzaid. Metastáses no sistema nervoso central Barrios enaltece que, diante da sobrevida maior de pacientes HER-2 positivo, deve-se atentar ao possível aumento de metástase no sistema nervoso central (SNC) no futuro. Como você vê essa situação e como poderemos enfrentá-la? De acordo com dados do próprio estudo Cleópatra, quem recebeu pertuzumabe mais trastuzumabe teve menos comprometimento do SNC provavelmente devido ao melhor controle sistêmico, observa Buzaid. Ele diz que, no seu consultório, os casos de câncer de mama controlados são seguidos com ressonância nuclear magnética do SNC a cada seis meses para detectar pequenas metástases, tratá-las precocemente e manter a qualidade de vida das pacientes. Barrios também reforça a importância de realizar ressonância magnética ou tomografia computadorizada, mesmo em casos assintomáticos: Dessa forma, com diagnóstico precoce de metástases no SNC, podemos indicar tratamento cirúrgico ou radiocirurgia, que podem resultar na melhor qualidade de vida. O último bloco da webmeeting recebeu perguntas de oncologistas clínicos do Brasil sobre o Cleópatra e a abordagem terapêutica em casos específicos de pacientes no consultório. Comentário enviado por uma médica de Minas Gerais, por exemplo, observa que, na maioria dos estudos clínicos randomizados, a sobrevida dos braços controle tem melhorado bastante. Barrios responde que isso ocorre, em parte, porque os pesquisadores hoje selecionam melhor os pacientes, o que resulta em melhor resposta ao tratamento e maiores benefícios em comparação a estudos de dez anos. Melhoramos os cuidados gerais dessas pacientes, que definitivamente vivem mais tempo. A melhor seleção das pacientes é importante na doença metastática e fundamental na doença adjuvante, complementa Barrios. O vídeo de 60 minutos da webconferência estará disponível, até o final do mês, no site: Referências bibliográficas: Sandra M Swain, Sung-Bae Kim, Javier Cortés, et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Abstract 350O_PR and presentation, ESMO 2014) Este material obteve suporte e apoio de Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. NOV/2014 ONC Onco& novembro/dezembro

11 capa Obesidade, o novo tabaco Gordura corporal em excesso aumenta os níveis circulantes de diversos hormônios, como insulina, leptina, estrogênio e fatores de crescimento (IGF-1), criando assim um ambiente favorável ao surgimento de diversos tipos de neoplasias Por Lourdes Rodrigues UM AMPLO ESTUDO SOBRE A RELAÇÃO ENTRE A OBESIDADE EAOCORRÊNCIA DE CÂNCER, DI- VULGADO EM AGOSTO PELA LONDON SCHOOL of Hygiene &Tropical Medicine e pelo Farr Institute of Health Informatics, chamou atenção para uma questão que já preocupava os oncologistas. Mostrou que o excesso de gordura corporal aumenta o risco de desenvolvimento dos dez tipos de câncer mais comuns: útero, vesícula, rim, cólon, mama, tireoide, leucemia, fígado, ovários e mama pós-menopausa. Há evidências amplas e convincentes de que o excesso de gordura corporal aumenta o risco de desenvolvimento do câncer. Isso ocorre porque a gordura corporal em excesso os níveis circulantes de diversos hormônios, como insulina, leptina, estrogênio e fatores de crescimento (IGF-1), criando assim um ambiente favorável à proliferação celular e desfavorável à apoptose, explica Maria Eduarda Melo, nutricionista da Área de Alimentação, Nutrição e Câncer do Instituto Nacional de Câncer (Inca). As células gordurosas podem ter efeito em outras vias de sinalização que afetam a regulação do crescimento de neoplasias, como mtor e AMPK, acrescenta Gilberto Lopes, responsável pela área de oncologia do Hospital do Coração de São Paulo e membro do Comitê de Assuntos Internacionais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). O excesso de gordura também leva a uma resposta inflamatória crônica. Indivíduos obesos apresentam elevadas concentrações circulantes de citocinas próinflamatórias (fator de necrose tumoral, FNT; interleucina, IL-6) e proteína C reativa. Esse estado inflamatório crônico, que caracteriza o sobrepeso e a obesidade, contribui na iniciação e na progressão de diversos tipos de câncer. Além disso, a gordura serve como depósito de hormônios, o que também favorece o desenvolvimento do câncer de mama e de próstata, informa Ricardo Caponero, oncologista da Clinonco Clínica de Oncologia Médica e coinvestigador de Pesquisas Clínicas Nacionais e Internacionais Multicêntricas. Apesar da relação entre obesidade e câncer, Lopes informa que cada tipo de câncer, incluindo os mais comuns constatados no estudo inglês, pode ter outros fatores de risco. Por exemplo, início precoce da menstruação, idade mais avançada quando da primeira gravidez e não amamentar aumentam o risco de câncer de mama; exposição à radiação aumenta o risco de câncer de tireoide e leucemia. Maria Eduarda, nutricionista do Inca, acrescenta que não se pode afirmar que, se o número de 16 novembro/dezembro 2014 Onco&

12 obesos diminuir, o número de novos casos de câncer também cairá, considerando que o câncer é uma doença multicausal. Mesmo nos tipos de câncer fortemente associados à obesidade, há inúmeros outros fatores aos quais o indivíduo obeso pode estar exposto, como tabaco, bebida alcoólica, sedentarismo, o que leva ao desenvolvimento do câncer. No entanto, podemos estimar qual a fração que podemos prevenir de câncer no Brasil somente pela gordura corporal adequada, assumindo a não exposição a qualquer forma de tabaco (INCA/WCRF, 2009). Em homens estima-se que, somente pela gordura corporal adequada, cerca de 20%, 25% e 10% dos casos de câncer de esôfago, pâncreas e rim, respectivamente, possam ser prevenidos. Já em mulheres, estima-se que aproximadamente 26%, 14% e 29% dos casos de câncer de esôfago, mama e endométrio possam ser prevenidos (INCA/WCRF, 2009). Pesquisas As pesquisas têm avançado rapidamente, segundo os relatórios da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer e do World Cancer Research Fund (WCRF). Já há evidências convincentes de que a obesidade é uma das causas dos seguintes tipos de câncer: carcinoma de endométrio, esôfago, colón e reto, de mama na pós-menopausa, pâncreas e rim. Evidências prováveis também foram reportadas para o câncer de vesícula biliar e, mais recentemente, para o câncer de ovário. Novos mecanismos também têm sido propostos para explicar a relação entre obesidade e câncer, como a interação entre as células tumorais e os adipócitos circundantes. Essas interações levam a alterações funcionais nas células adiposas, que por sua vez dão suporte ao crescimento do tumor, agressividade e invasão. Além disso, novas evidências têm reportado que a obesidade pode também ser um fator prognóstico em alguns tipos de câncer, afirma Maria Eduarda. Os principais avanços nas pesquisas que associam a obesidade ao câncer, segundo Mário Kedih Carra, presidente da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (Abeso) e presidente do departamento de obesidade da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM), estão relacionados ao crescimento de certos tipos de câncer como útero, cólon, próstata e outros em menor escala, que parecem estar relacionados ao aumento de produtos celulares tóxicos, os chamados produtos finais da glicação celular. No Brasil, as pesquisas ainda são muito pobres, de acordo com Caponero. Não temos dados precisos sobre o assunto. Há um aumento nas taxas de obesidade, como há um crescimento na incidência de câncer e um aumento na expectativa de vida. Como esses fatores se relacionam é o que a ciência está tentando explicar. Evanius Wiermann, presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), diz que fazer um estudo desses no Brasil é muito demorado e caro. É preciso um grande número de participantes, que devem ser acompanhados ao longo de vários anos. No exterior, as pesquisas têm patrocínio de universidades e apoio governamental. Wiermann citou como exemplo um estudo observacional que acompanhou os diferentes hábitos alimentares de 10 mil homens noruegueses durante 40 anos. Mesmo sendo realizados lá fora, esses estudos também servem para o Brasil, pela diversidade de pessoas que fazem parte deles. Novos casos de câncer relacionados à obesidade Segundo dados da Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (Vigitel) 2013, divulgados pelo Ministério da Saúde em abril de 2014, 17,5% dos brasileiros são obesos e 50,8% estão acima do peso ideal. Isso corresponde a 10 milhões de pessoas, ou seja, uma cidade de São Paulo de obesos. Sabemos que a obesidade está se tornando um problema sério no Brasil, e isso certamente trará implicações no aumento do número de casos de câncer, diz Marcelo Cruz, médico do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes, da Beneficência Portuguesa de São Paulo. Segundo Lopes do HCor, a boa notícia é que pela primeira vez em oito anos esses números pararam de subir. Um número pequeno, mas crescente, de brasileiros 19,3% dos homens e 27,3% das mulheres come as cinco porções por dia de frutas e hortaliças indicadas pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Em relação à frequência de atividade Em 2007, a estimativa era de que 4% dos tipos de câncer em homens e 7% nas mulheres fossem causados pelo excesso de peso. Com a descoberta de cada vez mais tumores relacionados ao desequilíbrio energético, associado à gordura, esse percentual saltou para algo entre 15% e 20% das mortes secundárias ao câncer relacionadas à obesidade Onco& novembro/dezembro

13 De acordo com dados do Inca 2014, alguns tipos de câncer mais incidentes, como próstata (22,8%), cólon e reto (15%) e esôfago (2,6%) em homens, e mama (20,8%), cólon e reto (6,4%) e endométrio (2,2%) em mulheres, estão relacionados ao excesso de gordura corporal física em tempo livre também houve um aumento, de 30,3% para 33,8%, nos últimos cinco anos. A obesidade está sendo chamada de o novo tabaco, acrescenta Lopes, porque está relacionada a uma proporção grande de tipos de câncer e é prevenível. Em 2007 estimava-se que 4% dos tipos de câncer em homens e 7% nas mulheres fossem causados pelo excesso de peso, mas nos últimos anos descobrimos cada vez mais tumores relacionados ao desequilíbrio energético quando falamos de obesidade, ela não se relaciona somente à gordura, mas ao balanço energético. Hoje, estimamos que 15% a 20% das mortes secundárias ao câncer estão relacionadas à obesidade. Por exemplo, mulheres depois da menopausa, com sobrepeso, têm um risco duas vezes maior de desenvolver câncer de mama, diz Lopes. Estudos mais recentes mostram que a obesidade não somente pode causar câncer, mas também que pacientes obesos têm maior mortalidade e menores taxas de cura do que pacientes com peso normal. De acordo com as estimativas mundiais do projeto Globocan 2012, da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC, do inglês International Agency for Research on Cancer), aproximadamente 14 milhões de novos casos de câncer foram diagnosticados no mundo em Entre os tipos mais incidentes destacam-se o de mama (1,7 milhão, 11,9%) e cólon e reto (1,4 milhão, 9,7%), que estão relacionados à obesidade. As projeções mundiais com base nessas estimativas preveem um aumento substancial para os próximos anos, no qual a carga global de câncer será de 21,4 milhões de novos casos em 2030, informa Maria Eduarda. Em paralelo, projeções globais reportam aumento da obesidade em vários países, incluindo o Brasil (OMS, 2006), o que torna o cenário preocupante, mesmo que no país hoje já existam dados sugerindo freada no aumento de obesos. Cerca de 20% da carga mundial de câncer é atribuída ao sobrepeso e à obesidade. No Brasil, o panorama atual não é muito diferente. De acordo com dados do Inca 2014, alguns tipos de câncer mais incidentes, como próstata (68,8 mil casos novos; 22,8%), cólon e reto ( casos novos; 15%) e esôfago (8.010 casos novos; 2,6%) em homens, e mama ( casos novos, 20,8%), cólon e reto ( casos novos, 6,4%) e endométrio (5,9 mil casos novos, 2,2%) em mulheres, estão convincentemente relacionados ao excesso de gordura corporal, informa Maria Eduarda. Alimentação e o câncer Sabe-se que os alimentos ultraprocessados, como refeições prontas, fast food, refrigerantes, sucos industrializados, salgadinhos e biscoitos, são determinantes para o excesso de gordura corporal tanto em adultos quanto em crianças e são cada vez mais consumidos pela população brasileira. A pesquisa Vigitel 2013 mostrou que aproximadamente 23% da população adulta brasileira consome cinco ou mais vezes por semana refrigerantes e sucos industrializados. Essas bebidas, por conterem uma quantidade excessiva de açúcar, sal e aditivos químicos, possuem alta densidade energética, e por serem hiperpalatáveis estimulam o consumo excessivo. No entanto, o que de fato esses produtos contêm não é esclarecido à população, diz Maria Eduarda. Para Cruz, a meta é encontrar o equilíbrio. De forma geral, a pessoa obesa faz uma dieta muito rica em alimentos gordurosos, frituras, carnes processadas, refrigerantes, doces e carboidratos, em detrimento de fibras, saladas, frutas e grãos integrais. Endocrinologistas e nutricionistas devem fazer parte da equipe multidisciplinar que lida com pacientes oncológicos e obesos. Os alimentos que parecem favorecer o desenvolvimento de câncer são as gorduras e os alimentos que, durante seu preparo, apresentam uma superfície como se estivesse queimada, como assados e grelhados com aquela capinha queimada. O mais importante é a moderação ao se alimentar e evitar o aumento de peso, acrescenta Carra. De acordo com Caponero, a restrição ao uso de certos grupos de alimentos é específica para cada diagnóstico e cada situação clínica, devendo ser discutida individualmente. A obesidade e o tratamento do câncer É difícil falar em obesidade sem falar em sedentarismo e hábitos alimentares inadequados, fatores que influenciam nas diversas etapas do tratamento, 18 novembro/dezembro 2014 Onco&

14 e mesmo desde o diagnóstico. A realização de exames de imagem como mamografias e ultrassom, por exemplo, para o diagnóstico de câncer de mama é dificultada pelo excesso de tecido adiposo e pode comprometer o diagnóstico correto de um tumor de mama, esclarece Marcelo Cruz. Além disso, no tratamento oncológico, pacientes obesos apresentam maior risco de complicações pós-operatórias, o que pode gerar atrasos em tratamentos subsequentes. Em mulheres obesas e com diabetes, o benefício da quimioterapia para câncer de mama pode ser menor do que em mulheres com índice de massa corpórea adequado. Além disso, mulheres obesas com câncer de mama têm taxa de mortalidade 30% maior que mulheres sem excesso de peso, informa Lopes. Estudos mostram também que, após o tratamento oncológico, o risco de recorrência do câncer é maior em pacientes obesos do que em pacientes com peso dentro dos índices normais, diz Cruz. O médico da Beneficência Portuguesa diz que é fundamental que pacientes obesos entendam a importância da perda do peso para o tratamento do câncer e sejam estimulados a adquirir hábitos alimentares e iniciar programas de atividade física, de preferência sob supervisão de profissionais de saúde. Não se deve esperar o fim do tratamento para iniciar esse programa. Diversos estudos mostram que atividade física durante o período de tratamento contra o câncer reduz os efeitos colaterais e melhora a qualidade de vida dos pacientes. Segundo a nutricionista do Inca, sabe-se que a obesidade é um fator de risco para a má cicatrização de feridas, infecções pós-operatórias e linfedema, bem como para o desenvolvimento de comorbidades (doenças cardiovasculares, cerebrovasculares, diabetes), o que pode impactar negativamente na sobrevida desses pacientes. Além disso, indivíduos obesos, em geral, têm uma alimentação habitual inadequada, com elevado consumo de produtos ultraprocessados, ricos em gorduras não saudáveis, açúcar, sal, aditivos químicos, pobres em fibras, e, portanto, esse padrão alimentar pode indiretamente influenciar a resposta ao tratamento. Outro aliado do tratamento do câncer em obesos, em conjunto com a dieta adequada, é a prática de exercícios físicos. Uma dieta com mais grãos e menos gorduras e atividade física pós-diagnóstico diminuem o risco de recidiva, principalmente na pré-menopausa, informa Wiermann, da SBOC. A nutricionista do Inca acrescenta que, até o momento, as recomendações para controle do excesso de gordura corporal em pacientes com sobrepeso e obesidade não têm focado especificamente pacientes oncológicos. No entanto, recentemente a Sociedade Americana de Oncologia Clínica destacou que, diante das crescentes evidências que sugerem influência da obesidade na resposta ao tratamento oncológico e na mortalidade por câncer, há a necessidade de maior atenção ao manejo do peso corporal de pacientes oncológicos que apresentam obesidade. Maria Eduarda ressalta que a prescrição dietética para pacientes em tratamento, independentemente de apresentarem ou não excesso de gordura corporal, deve ser preferencialmente individualizada e levar em consideração diversos fatores, como o sítio primário do tumor, o estadiamento, o tipo de tratamento, as possíveis intercorrências durante o tratamento, os hábitos alimentares e as preferências, entre outros. Mesmo com as evidências sobre o impacto da obesidade no tratamento oncológico e os diferentes fatores que influenciam essa resposta, em linhas gerais, promover uma alimentação saudável, rica e variada, com a inclusão predominantemente de alimentos frescos de origem vegetal durante o tratamento, e desestimular o consumo de alimentos ultraprocessados potencialmente podem contribuir na resposta do paciente ao tratamento, ou pelo menos minimizar as possíveis intercorrências decorrentes dele. Políticas de controle da obesidade A difusão da informação é uma responsabilidade de todos os profissionais que atuam na área, afirma Caponero. Segundo ele, alertas sobre o risco da obesidade, não só para o câncer como também para as doenças cardiovasculares e metabólicas, têm se tornado cada vez mais frequentes. Já existe regulamentação para a redução da quantidade de açúcar nos refrigerantes, e isso deve se ampliar pela indústria de produção de alimentos. Kedih Carra A prescrição dietética para pacientes em tratamento, independentemente de apresentarem ou não excesso de gordura corporal, deve ser individualizada e levar em consideração diversos fatores, como o sítio primário do tumor, o estadiamento, o tipo de tratamento e as possíveis intercorrências durante o tratamento Onco& novembro/dezembro

15 acrescenta que as associações ligadas ao estudo da obesidade têm se esforçado na divulgação dos problemas de saúde relativos ao excesso de peso. A maior responsabilidade, sem dúvida, é dos órgãos públicos responsáveis pela saúde, e da imprensa, desde que falasse e explicasse corretamente que a obesidade é uma doença crônica e de difícil tratamento. Mas as autoridades sanitárias no Brasil insistem em dificultar ou proibir a comercialização de medicamentos para o tratamento da obesidade. Maria Eduarda, do Inca, por sua vez, diz que as políticas públicas como o Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) no Brasil e a Política Nacional de Alimentação e Nutrição buscam, entre outros objetivos, enfrentar o sobrepeso e a obesidade por meio de estratégias articuladas, considerando as políticas e os programas setoriais vigentes, mas ainda há um grande gap no reconhecimento social da população a respeito da relação entre a obesidade e o câncer. Primeiramente, é importante que a população brasileira reconheça que o câncer é uma doença crônica prevenível, como definido na Política Nacional de Prevenção e Controle do Câncer (Portaria n.º 874, de 16 de maio de 2013). Nesse contexto, visando o reconhecimento social, entre outras atividades, a Unidade Técnica de Alimentação, Nutrição e Câncer, da Coordenação de Prevenção e Vigilância do Inca, vem realizando em todo o país as Oficinas de Capacitação de Multiplicadores, para a promoção de práticas alimentares saudáveis e prevenção do câncer, visando capacitar profissionais de saúde a fim de que incluam o tema em suas atividades de rotina profissional e desenvolvam ações específicas no âmbito da atenção básica. A nutricionista destaca que devemos considerar que, mesmo diante do reconhecimento social, o padrão alimentar e a composição corporal do indivíduo não são uma simples questão de escolha pessoal. Fatores físico-ambientais, econômicos e sociais têm um impacto direto nesses padrões e, consequentemente, no risco de câncer. Isso significa que não só ações de caráter educativo e informativo (como campanhas veiculadas por meios de comunicação de massa), como também medidas legislativas (como controle da propaganda de alimentos não saudáveis, especialmente os dirigidos ao público infantil), tributárias (isentando alimentos saudáveis e onerando os preços dos não saudáveis), são necessárias para uma política consistente de prevenção da obesidade. Para isso, é essencial a atuação sinérgica de organizações da sociedade civil, governo, escolas, mídia, entre outros, no planejamento e na execução de políticas, bem como na disseminação dessas informações. Segundo Lopes, apesar do Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças Crônicas Não Transmissíveis, pouco se tem discutido sobre a relação entre obesidade e câncer. Nos Estados Unidos, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), a American Cancer Society e outros grupos começaram campanhas de combate à obesidade, com o objetivo de mostrar ao público em geral a relação entre o excesso de peso e o câncer. Esse foi um dos tópicos principais da última reunião anual da ASCO. Educação e prevenção são e sempre serão o melhor caminho e devem começar na escola. Em um país subdesenvolvido como o nosso, onde o acesso à escolaridade e à informação de qualidade ainda é escasso e uma parcela importante da população adulta é semianalfabeta e sem níveis educacionais adequados, são as crianças que levarão para dentro de casa as informações que aprenderem na escola. Por isso, acredito que a escola tem papel fundamental nisso. Para os adultos que já enfrentam esse problema, o governo e as sociedades médicas precisam fazer sua parte, disseminando informação e acesso a métodos de prevenção da obesidade e tratamentos adequados, finaliza Marcelo Cruz. 20 novembro/dezembro 2014 Onco&

16 intuito curativo dessas doenças. A ação antineoplásica do transplante alogênico é geralmente baseada em dois mecanismos de ação: 1 - A combinação de quimioterapia intensiva com ou sem irradiação corpórea total essa abordagem manteve-se por anos como base do tratamento com transplante. O racional está em provocar a destruição das células malignas pelo incremento da dose e, consequentemente, do efeito citotóxico da quimioterapia e/ou radiação, até os níveis máximos tolerados pelos órgãos vitais e substituição da medula óssea com a injeção de células alogênicas. 2 - Ação imunológica antitumoral pelas células efetoras imunes, o chamado efeito enxerto-versusleucemia (GVL). A primeira evidência desse efeito foi observada indiretamente: o risco de recaída da leucemia diminui com a existência de sinais de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e aumenta com a redução da incidência de GVHD aguda, enxertos pobres em células T ou transplantes singeneicos. A reinjeção de linfócitos do doador em pacientes em recaída após alogênico tem demonstrado efeito antileucêmico direto. No entanto, a ocorrência de efeito GVL nem sempre correlaciona-se com a ocorrência de GVHD. A disponibilidade de um doador compatível foi um fator limitante à expansão do tratamento com transplante. De modo geral, apenas um terço da população possui um doador HLA compatível. Por outro lado, o aumento no número de doadores voluntários nos bancos de medula óssea possibilitou um aumento significativo na disponibilidade de doadores. De fato, em alguns países da Europa, no Japão e nos Estados Unidos há muito o número de transplantes realizados com doadores não aparentados supera o daqueles realizados com doador familiar. O desenvolvimento de bancos de célulastransplante medula óssea A revolução dos procedimentos com doadores 50% compatíveis Divulgação Jairo J.N. Sobrinho *Hematologista do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein Contato: hiae@cponco.com.br OTRANSPLANTE ALOGÊNICO DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS É UM DOS PROCEDIMENTOS MAIS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DAS DOENÇAS malignas hematológicas e das imunodeficiências e falência medular. A curabilidade do procedimento é baseada em dois mecanismos de ação. O primeiro é o condicionamento mieloablativo ou não mieloablativo que visa induzir citorredução significativa e permitir a enxertia das células hematopoiéticas. Já o segundo mecanismo é a indução da destruição da malignidade pela ação das células efetoras imunológicas, o chamado efeito GVL ou GVT (efeito do enxerto contra a leucemia ou tumor). Essa estratégia de tratamento está atualmente passando por mudanças significativas devido aos recentes desenvolvimentos tecnológicos, como: (a) transplante de células-tronco hematopoiéticas obtidas após a mobilização de fatores de crescimento hematopoiéticos e o transplante de sangue do cordão umbilical; (b) desenvolvimento e aperfeiçoamento dos transplantes haploidênticos e de doadores voluntários; (c) infusão de linfócitos do doador para o controle da doença residual mínima; (d) condicionamento de toxicidade reduzida que visa diminuir a ocorrência de efeitos adversos sem redução na dose de quimioterapia necessária e promover efeito antitumoral; e (e) quimioterapia sequencial seguida pelo transplante alogênico após condicionamento não mieloablativo no caso de doenças hematológicas refratárias ou de mau prognóstico. A grande maioria das neoplasias hematológicas está associada a um prognóstico bastante reservado, apesar do grande avanço em quimioterapia, imunoterapia e utilização de drogas-alvo. O transplante de células-tronco hematopoiéticas e o seu vasto potencial de exploração da terapia celular continuam como uma das melhores opções de tratamento com Onco& novembro/dezembro

17 O desenvolvimento de bancos de células-tronco hematopoiéticas provindas do cordão umbilical veio a contribuir em muito com a possibilidade de encontrar um doador tronco hematopoiéticas provindas do cordão umbilical veio a contribuir em muito com a possibilidade de encontrar um doador. Atualmente, a grande inovação no campo tem sido a realização do transplante com doadores familiares com apenas 50% de compatibilidade, os chamados transplantes haploidênticos. Essa técnica é tão revolucionária que, em teoria, todos os pacientes que possuem pai, mãe ou irmãos vivos possuem um potencial doador. Outra limitação à indicação do transplante alogênico tem sido a grande toxicidade iatrogênica associada ao procedimento, representada tanto pelos efeitos adversos da quimioterapia em altas doses quanto pelas complicações decorrentes do GVHD e das infecções oportunistas que invariavelmente acompanham a imunossupressão. Em suma, por causa das dificuldades inerentes ao procedimento e à sua aplicabilidade, nos cabe o papel de escolher bem os pacientes que são candidatos no que se refere à toxicidade e à possibilidade de cura. Fonte de células As células-tronco hematopoiéticas de doadores devem ser idênticas nos loci HLA A, B, C, DRB1et DQB1. A tipagem de HLA é realizada no paciente e no doador por sorologia ou biologia molecular para HLA de classe I (A, B, C) e obrigatoriamente pelo método molecular para HLA de classe II (DR, DP, DQ). A primeira escolha é, na maioria, das vezes o doador HLA familiar idêntico. Na ausência de um doador familiar, a melhor opção é o doador HLA idêntico10/10 e, algumas vezes, um doador não aparentado em 9/10. A probabilidade de identificação de um doador adequado é estimada entre 30% e 40% (sabendo-se que nem todas as populações não são uniformemente representadas nos registros). O aumento do número de doadores disponíveis em nível internacional (15 milhões de doadores) explica o aumento dramático nos transplantes não aparentados nos últimos anos. As malignidades hematológicas representam 82,2% dos transplantes aparentados e 93% dos transplantes não aparentados (leucemia mieloide aguda: 32,9%; leucemia linfoblástica aguda: 16,3%; mielodisplasias: 7,5%; linfomas malignos: 10,2%; mieloma: 7,3%; e leucemia mielóide crônica: 2,9%). A medula óssea do doador é removida por punções na crista ilíaca (sob anestesia) ou por leucaférese após estímulo com fatores de crescimento de colônia granulocítica (G-CSF). Quando nenhum doador HLA 100% compatível é identificado, a escolha pode recair nas células de cordão umbilical. Nesse contexto, examinam-se 6 loci HLA: A, B e DRB1 e são aceitas disparidades em até 2 genes, sendo que, quanto maior a compatibilidade, melhor o resultado esperado. Além disso, foi demonstrada a importância do número de células nucleadas totais e, mais recentemente, de células CD34 + no produto. Como a determinação do número ideal de células a ser utilizado no transplante depende do peso do doador, muitas unidades de células de cordão umbilical são insuficientes para os pacientes adultos. Nesses casos, podem ser utilizadas duas unidades diferentes de cordão umbilical para um único paciente. Uma comparação retrospectiva a partir do registro da EBMT entre os transplantes realizados com uma ou duas unidades de células de cordão umbilical mostrou uma tendência a maior ocorrência de GVHD e melhor sobrevida livre de doença nos transplantes duplos. A escolha de uma ou duas unidades de cordão umbilical depende essencialmente da quantidade de células (CNT, CD34 +) e, naturalmente, está diretamente correlacionada com o peso do recipiente. Por fim, embora vários estudos tenham mostrado resultados semelhantes comparando transplantes utilizando medula óssea de doadores não aparentados e transplantes de sangue do cordão umbilical, este último permanece com uma opção alternativa aos doadores HLA idênticos. Na ausência de um doador compatível e, principalmente, quando se faz urgente a realização do transplante, pode-se optar pelo transplante haploidêntico. A utilização de células progenitoras de doadores com apenas 50% de compatibilidade HLA passou por uma revolução nos últimos anos. Há pouco tempo o processo só era viável quando se utilizava a depleção de células T (por seleção em coluna método dispendioso e pouco acessível) associada a combinações de imunossupressores. Os resultados eram animadores, mas muitos pacientes padeciam de infecções e rejeição. Ultimamente, pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, nos Estados Unidos, desenvolveram uma técnica extremamente eficaz, de custo baixo e reprodutível para a realização de transplantes haploidênticos: a ciclofosfamida, uma droga antiga e pouco tóxica para as células progenitoras, foi utilizada no terceiro e quarto dias que se seguem à in- 22 novembro/dezembro 2014 Onco&

18 fusão com o intuito de destruir os linfócitos T aloreativos presentes no enxerto. Os resultados foram impressionantes. Os pacientes apresentam sobrevida e incidência de GVHD similares às daqueles transplantados com um doador HLA idêntico e superiores às daqueles transplantados com células de cordão umbilical. Atualmente diversos regimes de condicionamento estão disponíveis e podem ser distinguidos pelo poder mielotóxico e imunomodulador: Condicionamento mieloablativo utilização de altas doses de drogas mielotóxicas com ou sem irradiação corpórea total em doses igualmente altas. Condicionamento não mieloablativo utilização de doses relativamente menores de quimioterapia e radioterapia com intensa atividade imunossupressora para permitir a enxertia das células do doador, porém em doses não mielotóxicas, o que garante uma toxicidade menor. Condicionamento mieloablativo de toxicidade reduzida baseiase na utilização de drogas em doses mielotóxicas que, por sua formulação (ex. trosulfano, bussulfano intravenoso) ou pelo monitoramento do nível sérico, não estão associadas a efeitos tóxicos significantes. A escolha do regime de condicionamento é feita com base nas características gerais do paciente, levando-se em consideração a idade, a pontuação comorbidade. Os pacientes idosos e/ou com fragilidade orgânica são preferencialmente tratados com condicionamentos não mieloablativos, enquanto os pacientes mais jovens são naturalmente candidatos ao condicionamento mieloablativo. Ultimamente, com a disponibilidade de formulações intravenosas de busulfano e do efetivo monitoramento dos níveis séricos, pacientes com idade superior a 65 podem ser submetidos a regimes mieloablativos sem que padeçam das complicações comumente causadas pelos regimes mielotóxicos tradicionais. Existem, é claro, algumas complicações dos transplantes que precisamos levar em consideração. Uma delas é a rejeição do enxerto, uma ocorrência muito rara e geralmente associada à disparidade HLA, condicionamentos não mieloablativos, baixo número de células progenitoras no enxerto, exposição a medicamentos mielotóxicos no período da enxertia e a algumas infecções virais intercorrentes. Outra ocorrência é a doença enxerto-contra-hospedeiro GVHD, que pode ocorrer em até 70% a 80% dos pacientes. Comumente inicia-se a profilaxia antes da infusão do enxerto e mantém-se por até 180 dias nos pacientes que não desenvolvem GVHD e pelo tempo necessário para o controle da doença naqueles que a desenvolvem. As drogas utilizadas são os inibidores de calcineurina (ciclosporia e tacrolimus) associados a doses baixas intermitentes de metotrexato ou mofetil micofenolato. É uma das principais complicações do transplante e uma das mais associadas à mortalidade. Caracteriza-se pelo surgimento de erupções maculopapulares na pele, principalmente no rosto, no colo e no tronco, algumas vezes pruriginosas, que diferentemente das reações alérgicas comentem palmas e plantas. Nos casos mais graves (menos que 4%) cursa com eritrodermia generalizada e formação de bolhas. No tubo digestivo os sintomas mais comuns são náuseas e vômitos e diarreia volumosa. Outro órgão potencialmente envolvido é o fígado, cujo acometimento se traduz pela observação de icterícia (elevação da bilirrubina direta) pela destruição dos canalículos biliares. Alguns fatores estão associados à ocorrência de GVHD. Os mais importantes são a disparidade HLA, a idade do paciente e do doador e doadores do sexo feminino. A maioria dos pacientes apresenta formas leves e tratáveis. O tratamento, baseado na adição de corticosteroides em doses relativamente altas ao esquema imunossupressor nas formas cutâneas, na adição de Psoralen e na radiação ultravioleta, tem se mostrado muito efetivo. Os poucos pacientes que não respondem rapidamente são tratados com imunossupressores alternativos, como etanercept, timoglobulina, infliximabe, fotoférese, anticorpos anti-interleucina-2, entre outros, infelizmente sem os resultados desejáveis. O excesso de imunossupressão associado à GVHD e seu tratamento impactam fortemente na mortalidade por causa da elevada incidência de infecções oportunistas. Há também a ocorrência da GVHD crônica, que surge tardiamente após o transplante por mecanismos imunológicos diferentes dos deflagradores da GVHD aguda. Pode apresentar-se de maneira muito variada, desde complicações orais, cutâneas e oculares localizadas até formas extensas que envolvem pulmões, tecido subcutâneo, fáscias e articulações. Geralmente é tratada com corticosteroides e imunossupressores por tempo prolongado nas formas mais graves. Os pacientes também podem ser acometidos por complicações infecciosas por causa da intensa imunossupressão a que são submetidos, com o surgimento de algumas infecções oportunistas ou não comumente observadas. No período inicial, durante a neutropenia decorrente da toxicidade do condicionamento até a enxertia, as infecções mais frequentes são as da corrente sanguínea originadas da translocação das bactérias gram-negativas intestinais e das bactérias gram-positivas da boca e pele. Com a utilização rápida e agressiva de antimicrobianos de amplo espectro, a mortalidade nesse período é geralmente muito baixa. No período após a enxertia até cerca de 120 dias, as infecções mais frequentes são a reativação do citomegalovírus e a infecção por fungos filamentosos. Alguns pacientes submetidos a condicionamentos mais imunossupressivos estão sujeitos a infecções por adenovírus, poliomavírus e vírus Epstein-baar. O monitoramento da circulação do citomegalovírus por antigenemia ou PCR quantitativo diminuiu muito a mortalidade associada por causa da instituição precoce dos medicamentos antivirais. Em suma, a utilização do transplante de medula como alternativa terapêutica para as doenças hematológicas de alto risco é de grande valor no aumento da sobrevida dos pacientes. As novas técnicas de transplante, como a utilização de doadores haploidênticos, devem expandir em muito o número de pacientes que podem se beneficiar. A melhora constante na profilaxia e no tratamento das infecções intercorrentes contribuiu para os melhores resultados na atualidade, assim como a diminuição na toxicidade dos regimes de condicionamento. Infelizmente a GVHD ainda está associada a uma grande morbimortalidade e o seu tratamento tem evoluído pouco nos últimos anos. Onco& novembro/dezembro

19 apoio Novartis Características clínicas e diagnósticas do tumor neuroendócrino (TNE) no Brasil Por Frederico Perego Costa, médico do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês ASSIM COMO EM OUTRAS NEOPLASIAS, A REAL INCIDÊNCIA DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS (TNES) NO BRASIL ESTÁ SUJEITA À SUBNOTIFICA- ÇÃO. POR SER UMA DOENÇA RARA, OS NÚMEROS DE INCIDÊNCIA MUNdial apontam para 5 casos a cada 100 mil habitantes, e sua real importância na população brasileira é desconhecida. Os TNEs são neoplasias derivadas de células neuroendócrinas existentes em todo o corpo, que têm como precursores embrionários as células formadoras do sistema endócrino e sistema neurológico do corpo. Os TNEs formam uma grande família de tumores com apresentação bastante heterogênea, cujo espectro engloba desde neoplasias de crescimento muito lento e baixo potencial de metástases, como os tumores carcinoides, até neoplasias de crescimento muito rápido e alto potencial metastático (como tumores de pequenas células de pulmão ou de outros órgãos). Outros membros dessa família têm grau variado de agressividade e incluem, entre outros, tumores de ilhota pancreática, carcinomas de Merckel e carcinomas medulares de tireoide. Um fator semelhante, que define as neoplasias neuroendócrinas, é que as células constituidoras do TNE têm o potencial de produzir peptídeos, hormônios ou neurotransmissores, fatores causadores das síndromes funcionantes hormonais. Os TNEs diferem das demais neoplasias, pois apresentam características clínicas diferentes quando produzem quadros funcionantes, isto é, a doença se caracteriza pelo tipo de hormônio que os tumores produzem. Praticamente todos os tipos de tumores neuroendócrinos podem apresentar secreção de polipeptídeos clinicamente ativos. Os peptídeos não específicos mais comuns são o hormônio antidiurético e o peptídeo relacionado ao paratormônio, e mais raramente histamina, serotonina e gastrina. Nos tumores primários do intestino delgado, cerca de 30% dos pacientes apresentam quadros clínicos funcionais, principalmente na presença de metastátase para o fígado, denominada síndrome carcinoide, caracterizada por diarreia, rubor facial (flushing), taquicardia e broncoespasmo secundário a liberação de serotonina. Já nos tumores pancreáticos, os tumores funcionantes correspondem a cerca de 10% das neoplasias pancreáticas 2,3. Nesses casos, o quadro clínico é tão característico ao hormônio secretado que o TNE passa a ser designado pelo tipo de síndrome que ele produz, isto é, insulinomas (insulina), glucagonomas (glucagon), vipomas (VIP), gastrinomas (gastrina) etc. O diagnóstico, no caso dos pacientes com tumores funcionantes, é feito geralmente com doença localizada ou com pequeno volume de doença hepática devido à presença de síndrome funcional. Já os pacientes com tumores não funcionantes geralmente são diagnosticados com doença avançada, já que os sintomas relacionados à doença estão associados ao seu efeito de massa. Por essa razão, a maioria desses pacientes encontra-se com dor abdominal, perda de peso e anorexia 4-6. Os TNEs também possuem capacidade proliferativa e de metastatizar. Por esse motivo, todos eles são considerados malignos e podem acarretar sintomas decorrentes de seu efeito de massa causados por suas metástases. Os TNEs são classificados, pelo sítio do tumor primário, pela presença ou não de quadro clínico funcionante, pelo grau histológico e seu índice de proliferação (baixo-1, intermediário-2, ou alto-3). Embora cerca de 20% a 30% dos pacientes diagnosticados com TNE de grau 1 e 2 apresentem doença disseminada, a maioria dos pacientes apresenta doença com evolução indolente 1. Já os pacientes com TNE de grau 3 apresentam doença bem agressiva. Evidentemente que o estadiamento do TNE (que se caracteriza pelo envolvimento local, locoregional ou metastático) e o grau histológico do TNE são os dois fatores prognósticos mais importantes que atualmente constituem a classificação atual para TNE usada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) desde Como exemplo de sua relevância prognóstica, nos TNEs pancreáticos cerca de 92% dos pacientes apresentam tumores bem ou moderadamente diferenciados. A sobrevida global em 5 anos está entre 30-63% conforme a série reportada e a sobrevida global mediana é de 72 meses, muito superior ao observado nos pacientes com tumores de alto grau (grau 3) 2-6. Apenas 8% dos pacientes apresentavam neoplasias de alto grau, caracterizados por carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados de células grandes ou anaplásico 3,7. Esses pacientes são tratados de forma agressiva, como os carcinomas ductais do pâncreas, e apresentam prognóstico semelhante. Como em outras neoplasias, pacientes portadores de TNE podem fazer parte de síndromes genéticas, como a síndrome genética autosômica MEN-1, em que cerca de 30% dos pacientes apresentam tumores pancreáticos. Os tumores associados à evolução mais favorável tendem a ser não funcionantes em 55% dos casos, são múltiplos e geralmente localizados no pâncreas. Histologicamente, o diagnóstico de TNE é estabelecido de forma definitiva através do H&E, que demonstra tumores bem ou moderadamente diferenciados, WHO 2010 grau 1 ou 2, com características neuroendócrinas e imuno-histoquímica positiva para cromogranina A e sinaptofisina 8,9. A determinação de ki67 ou contagem mitótica é fundamental no diagnóstico dos TNEs. Tumores bem diferenciados com ki67 até 2% (grau 1) apresentam sobrevida livre de progressão significativamente maiores que paciente com ki67 mais elevados 10. Entretanto, existe grande discrepância no valor de Ki67 nos pacientes com 24 novembro/dezembro 2014 Onco&

20 tumores grau 2, seja entre o tumor primário e sítios metastáticos, ou quanto ao valor preditivo de prognóstico. Neste grupo de pacientes o ki67 de 5%, parece ser um melhor valor determinante de prognóstico (até 5% ou > 5% -20%). 10 Tumores com Ki67% > 20% são considerados grau 3 e são classificados como tumores de alto grau. Esses pacientes, assim como os pacientes com tumores pouco diferenciados, possuem prognóstico reservado e, portanto, devem ser tratados diferentemente dos pacientes com tumores de grau 1 ou 2. O estadiamento clínico dos TNEs envolve estudos de imagem convencional como a TC e a RNM. Esses exames exploram a característica dos TNEs de ser altamente vascularizados e apresentam, portanto, aumento na intensidade do realce do contraste endovenoso durante a fase arterial precoce e um washout na fase mais tardia. Por essa característica, os estudos de imagem convencionais podem sofrer muita interferência na sua qualidade, conforme a velocidade para a aquisição das imagens e o protocolo usado para sua aquisição. Outro fator limitante é o tamanho mínimo das lesões detectáveis (hoje é de > de 5 mm). Clinicamente, essas limitações são relevantes no momento de localização e identificação de todos os sítios de doença nos pacientes com TNE grau 1 e 2 com indicação cirúrgica com intenção curativa. Os TNEs apresentam uma característica comum que é a expressão de receptores de somatostatina (rsts) na membrana das células tumorais. O rsts é um receptor composto por uma proteína G presente na membrana de células dispostas em diferentes órgãos e tecidos como pâncreas, trato gastrointestinal, fígado, glândula pituitária e cérebro 11. Os TNEs apresentam uma superexpressão desses receptores, com variações quanto à presença de seus 5 subtipos de receptor existentes 12. Essa característica pode ser então explorada através de métodos funcionais de imagem, como o DWI-MR 13,14. A marcação de uma molécula análoga de somatostatina chamada octreotide com índio-111 utilizando-se um ligante DTPA é hoje disponível na forma de 111In-DTPA-octreotide (OctreoScan - Mallinckrodt, Inc.). Esse teste de imagem funcional possibilita a localização de Referências bibliográficas: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jun ;26(18): Corleto VD, Panzuto F, Falconi M, et al. Digestive neuroendocrine tumours: diagnosis and treatment in Italy. A survey by the Oncology Study Section of the Italian Society of Gastroenterology (SIGE). 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Distribution of somatostatin receptors tumores que expressam rsts, preferencialmente o subtipo 2 15,16. Outros ligantes ao octreotide como o 68-Ga-dotatate-octreotide (Galio- 68-PETCT) já estão disponíveis experimentalmente em nosso meio 13,14. Nos pacientes com TNE de baixo grau (grau 1), a sensibilidade de detecção do Octreoscan e o Galio-68-PETCT são sensivelmente melhores no estadiamento. Já nos pacientes com TNE de grau 2 ou 3, observa-se que a sensibilidade de detecção do Octreoscan e o Galio- 68-PETCT são inferiores, especialmente quando comparado aos pacientes com TNE de baixo grau. Os pacientes com TNE de grau 2 e 3 apresentam maior captação com o uso de FDG-PETCT, que geralmente é negativo nos pacientes com TNE de baixo grau (grau 1) 14. Seguramente o FDG-PETCT é o estudo funcional de escolha nos TNEs de grau 2 e 3. Em pacientes com TNE pancreático, por exemplo, existe um único estudo disponível avaliando a positividade do FDG- PETCT e demonstra que é de apenas 40% nos pacientes com Ki67 inferior a 2%, 70% nos pacientes com Ki67 entre 3 e 15% e 93% nos pacientes com Ki67 > 15% 17. Outra forma de estadiamento por imagem é o uso de restrição à difusão de água nos tecidos por RNM. Os TNEs apresentam significante redução na restrição a água quando comparados ao tecido normal. Análise dinâmica de diffusion-weighted image (DWI) tornou-se recentemente disponível em equipamentos de RNM. Sequências de DWI podem ser ajustadas para estudar todo o corpo do paciente, sem a necessidade de injeção de meios contrastados. Nosso grupo está ativamente estudando esse novo recurso de estadiamento em TNE 18,19. Cromogranina A (CgA) é o marcador mais frequentemente usado no manejo de pacientes com TNE. CgA é uma glicoproteína presente nos grânulos secretórios das células de TNE e portanto está associada à massa tumoral e atividade secretória do tumor. Em contrapartida, seu uso está associado a várias limitações. Não existe um padrão internacional para o kit de dosagem e, portanto, os resultados da literatura não podem ser interpretados diretamente para nossa prática clínica 20. in normal and neoplastic human tissues: recent advances and potential relevance. The Yale journal of biology and medicine. Sep-Dec 1997;70(5-6): Reubi JC, Kvols L, Krenning E, Lamberts SW. Distribution of somatostatin receptors in normal and tumor tissue. Metabolism: clinical and experimental. Sep 1990;39(9 Suppl 2): Virgolini I, Ambrosini V, Bomanji JB, et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga- DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European journal of nuclear medicine and molecular imaging. Oct 2010;37(10): Kayani I, Conry BG, Groves AM, et al. 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