Estudo de um Modelo Fracionário de Terapia Gênica para o Tratamento de Câncer

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1 Trabalho apresentado no XXXVIII CNMAC, Campinas - SP, 218. Proceeding Series o the Brazilian Society o Computational and Applied Mathematics Estudo de um Modelo Fracionário de Terapia Gênica para o Tratamento de Câncer Robinson Tavoni 1 Programa de Pós-graduação em Biometria, UNESP, Botucatu, Brasil, SP Docente do Departamento de Matemática e Educação, IFSP, Araraquara, SP Paulo Fernando de Arruda Mancera 2 Departamento de Bioestatística, UNESP, Botucatu, SP Rubens de Figueiredo Camargo 3 Departamento de Matemática, UNESP, Bauru, SP Resumo. Este trabalho apresenta a versão racionária de um modelo matemático para a terapia gênica no tratamento de câncer. Discute a análise de estabilidade e traz simulação numérica utilizando o método de Grünwald-Letnikov para equações dierenciais racionárias. Palavras-chave. Cálculo Fracionário, Derivada de Caputo, Imunoterapia. 1 Introdução Câncer é um grande problema de saúde pública em todo o mundo, resultado do crescimento incontrolável de células anormais que podem ser causadas, dentre outras, por substâncias químicas, excesso de consumo de bebida alcoólica, radiação solar e alterações genéticas [15]. Para 218 estima-se 6 mil novos casos da doença no Brasil e 1,8 milhões nos Estados Unidos [5, 14]. Os tratamentos mais comuns do câncer são a cirurgia, quimioterapia e radioterapia que causam sérios eeitos colaterais no paciente [9,11,12]. Em ase de tratamento experimental e ensaios clínicos a terapia gênica apresenta pequenos eeitos colaterais tais como ebre e sintomas que se assemelham a um resriado ou, se injetado, apresenta inchaço e inlamação local e é uma alternativa ou combinação aos tratamentos mais comuns [3, 15]. Em resumo, a terapia gênica é um tratamento baseado na introdução de genes sadios com uso de técnicas de DNA recombinante para combater o câncer provocando a morte seletiva das células tumorais [8, 15]. Este trabalho é baseado em [15] que propõe um modelo para terapia gênica oriundo do modelo Kirschner-Panetta (KP). Com o objetivo de capturar os eeitos de memória, que são detectados em quase todos os sistemas biológicos, e reduzir os erros causados pela negligência de parâmetros na modelagem propomos a versão racionária desse modelo [1, 2, 6]. 1 tavoni@ibb.unesp.br 2 paulo.mancera@unesp.br 3 rubens@c.unesp.br DOI: 1.554/ SBMAC

2 2 2 O modelo O modelo de terapia gênica é dado por [15]: de dt = ct µ 2E +p 3 E E + +s 1 dt dt = r 2T (1 bt) a ET T +g 2, (1) em que E(t) é a concentração de células imunes e T(t) de células tumorais no tempo t. c é o termo de antigenicidade do tumor, µ 2 representa a taxa de mortalidade natural das células imunes, p 3 a taxa de prolieração de E, s 1 é o termo de imunoterapia representado pela introdução de células LAK e TIL no local do tumor de um paciente, r 2 é a taxa de crescimento das células cancerosas, 1 b é a capacidade de suporte das células tumorais e a é o termo de depuração do tumor. Em (1) a dimensão de d dt é [tempo] 1, na versão racionária a dimensão de dα dt, com α < α 1, é [tempo] α, para que ambos lados de cada equação tenham mesma dimensão 1 d tomamos um parâmetro τ de dimensão [tempo] que resulta α τ 1 α dt na unidade [tempo 1 ] α [2,4]. O modelo na sua versão racionária é dado por: 1 τ 1 αdα E(t) = ct µ 2 E +p 3 E E + +s 1 1 τ 1 αdα T(t) = r 2 T (1 bt) a ET T +g 2 Fazendo d = τ 1 α d para cada parâmetro, reescrevemos o modelo como: D α E(t) = ct µ 2 E +p 3 E E + +s 1 D α T(t) = r 2 T (1 bt) a ET T +g 2., (2) em que D α é a derivada de Caputo de ordem α, < α 1. O signiicado de cada parâmetro é similar ao do modelo de ordem inteira (1). 3 Ponto de Equilíbrio e Estabilidade Para entender a dinâmica de (2), primeiro encontraremos os pontos de equilíbrio do sistema. D α T(t) = T = ou E = r 2(1 bt)(t +g 2 ) a DOI: 1.554/ SBMAC

3 3 Se T =, E = B + B 2 +4AC solução da equação AE 2 BE + C =, em que 2A A = µ 2 >, B = p 3 +s 1 µ 2 e C = s 1 >. SeE = r 2(1 bt)(t +g 2 ) com < T 1 a b = F(T) = δt4 +βt 3 + T 2 +ζt+θ =, em que: δ = µ 2 r2 2b2 >, β = 2µ 2 g 2 r2 2b2 +acbr 2 2µ 2 br2 2, = µ 2r2 2 +abs 1r 2 +acr 2 bg 2 + µ 2 r2 2b2 g2 2+ap 3r 2 b 4µ 2 r2 2bg 2 acr 2 aµ 2 r 2 b, ζ = 2µ 2 g 2 r2 2+as 1r 2 bg 2 +aµ 2 r 2 +ap 3 r 2 bg 2 acr 2 g 2 2µ 2 r2 2g2 2 b as 1r 2 aµ 2 r 2 bg 2 a 2 c ap 3 r e θ = µ 2 r2 2g2 2 +aµ 2r 2 g 2 r 2 g 2 as 1 ap 3 r 2 g 2. Nas Tabelas 1, 2, 3 e 4 apresentamos um estudo dos sinais das expressões de β,, ζ, θ, (3), (4), (6), (7) e (8), para existência de 1 ponto de equilíbrio positivo (tabela 2), 2 pontos (tabela 1), 3 pontos (tabela 3) e 4 pontos (tabela 4). Quando não indicado o sinal, a expressão pode ser tanto positiva quanto negativa. 3β 8α S =, (3) 16α H = 256α 2 β α 3 β ζ +496α 4 θ+468α 4 ζ 2 768α 2 β 3 ζ 1536α 3 β 2 θ 124α 3 3, (4) A = 5β 2 ζ +3αβζ2 4α 2 ζ 9β 3 θ 32αβ θ 48α 2 ζθ 2(β 2 α 2 +14αβ ζ +16α 2 θ+18α 2 ζ 2 3β 3 ζ 6αβ 2 θ 4αζ 3 ), (5) ( 8α 3β 2 ) P(A) = A 2 (6αζ β ) 16αθ ζβ + A+, (6) 16α 8α 16α D = 3β 16αθ, (7) 16α G = 128α 2 β 2 ζ +768α 3 βζ 2 124α 3 2 ζ 234α 2 β 3 θ 8192α 3 β θ 12288α 4 ζθ. (8) Naausênciadotumor(T = )osistematemumúnicopontodeequilíbriop = (E,), em que E = B + B 2 +4AC. A matriz jacobiana associada a esse ponto é dada por: 2A µ 2 +p 3 (E +)) 2 c J (E,) = r 2 a E g 2. Os autovalores dessa matriz são λ 1 = µ 2 +p 3 (E +) 2 e λ 2 = r 2 a E. g 2 Como (E +) 2 = B2 2A 2 + C A + (p 3 +s 1 ) B 2µ AC + B 2 2µ 2 +4AC + p 3 + s 1 > p 3, 2 µ 2 µ 2 µ 2 então, λ 1 <. λ 2 é negativo se, e somente se, R = (r 2 +1)g 2 ae teorema a seguir. g 2 < 1 e podemos enunciar o DOI: 1.554/ SBMAC

4 4 Tabela 1: 2 pontos de equilíbrio positivos. β ζ θ (3) (4) (6) (7) (8) Tabela 2: 1 ponto de equilíbrio positivo. β ζ θ (3) (4) (6) Tabela 3: 3 pontos de equilíbrio positivos. β ζ θ (3) (4) (6) Tabela 4: 4 pontos de equilíbrio positivos. β ζ θ (3) (4) (6) Teorema 3.1. O ponto de equilíbrio do modelo livre de tumor (2) é local e assintoticamente estável se R < 1 e instável se R > 1. Seja P = (E 1,T 1 ), em que T 1 é solução de F(t) = e E 1 = r 2(1 bt 1 )(T 1 +g 2 ), o a ponto de equilíbrio que caracteriza a presença de células cancerosas, a matriz jacobiana associada a esse ponto é: µ 2 +p 3 J (E 1,T 1 ) = (E 1 +) 2 c T 1 E 1. a r 2 (1 2bT 1 ) ag 2 T 1 +g 2 (T 1 +g 2 ) 2 Tomando P 1 = µ 2 +p 3 (E 1 +) 2, P E 1 2 = r 2 (1 2bT 1 ) ag 2 (T 1 +g 2 ) 2, m 1 = (P 1 + T 1 P 2 ) e m 2 = ac, os autovalores são λ 1,2 = m 1 ± m 2 1 4m 2. T 1 +g 2 2 DOI: 1.554/ SBMAC

5 5 Teorema 3.2. O ponto de equilíbrio que caracteriza a presença de tumor P = (E 1,T 1 ) é estável se uma das seguintes condições é satiseita: m 1 > e m 2 > ; m 1 <, 4m 2 > m 2 1 e tan 1 4m2 m 2 1 m 1 > απ 2. 4 Simulação Numérica Para as simulações numéricas utilizamos o método de Grünwald-Letnikov para equações dierenciais racionárias apresentado e discutido em [13] e os parâmetros do modelo racionário são os mesmos do modelo de ordem inteira. Com condições iniciais T() = 1 5 células e E() = 1 3 células [1] e, após várias simulações para dierentes valores de α, exempliicamos com α =,7;,9 e 1. Tabela 5: Deinição dos parâmetros dos modelos (1) e (2) e valores usados em cada simulação, de acordo com a reerência [15]. deinição sim. 1 sim. 2 sim. 3 µ 2 taxa de mortalidade das células imunes ( dia 1),3,3,3 p 3 taxa de prolieração de E ( dia 1),1245,1245,1245 saturação para o termo ( de prolieração ) de E (células),1,1,1 s 1 termo da imunoterapia células 1 764,572 1 dia c antigenicidade ( dia 1),5,371,5 r 2 taxa de crescimento do tumor ( dia 1),18,23,523 1 b capacidade de suporte do tumor ( células 1) a termo de depuração do câncer ( dia 1) 1 38,4 2 g 2 saturação para o termo de depuração de T (células) e+5 1.5e+5 células imunes, α =1 células cancerosas, α =1 células cancerosas, α =.9 células imunes, α =.9 células imunes, α =.7 células cancerosas, α =.7 2e+5 1.5e+5 α = 1 α =.9 α =.7 células células cancerosas dias células imunes Figura 1: Simulação 1: células tempo (esquerda) e retrato de ase (direita). DOI: 1.554/ SBMAC

6 6 8 células imunes, α =1 células cancerosas, α =1 células imunes, α =.9 células cancerosas, α =.9 células imunes, α=.7 células cancerosas, α=.7 8 células imunes, α =1 células cancerosas, α = 1 células imunes, α =.9 células cancerosas, α=.9 células imunes, α=.7 células cancerosas, α =.7 células 6 4 células dias dias Figura 2: Simulações 2 (esquerda) e 3 (direita). Na simulação 1(Figura 1) após algum tempo, as oscilações não ocorrem mais, indicando que a população de células cancerosas não cresce devido a atuação das células imunes, caracterizando a dormência tumoral. Valores com ordens menores da derivada racionária descrevem uma melhor atuação das células imunes, pois veriica-se uma entrada mais rápida do tumor em um estado de dormência. Nas simulações 2 e 3 (Figura 2) podemos observar que ao diminuir a ordem da derivada implica em uma convergência mais lenta ao ponto de equilíbrio. 5 Conclusão Pelas simulações numéricas observamos que a ordem da derivada do modelo inluencia signiicativamente no comportamento e sobretudo no tempo de convergência para o estado de equilíbrio. Este trabalho ajuda a mostrar a importância da modelagem racionária, pois temos ininitas escolhas de ordem de derivadas, as quais podem implicar em interpretações mais adequadas de enômenos biológicos. Os resultados encontrados nas simulações numéricas corroboram com o estudo da estabilidade. E como continuidade do trabalho o objetivo é azer combinação de tipos dierentes de tratamentos e analisar a complexidade do sistema biológico com eventuais dados clínicas desse tipo de tratamento que ainda se encontra em ase experimental. Reerências [1] S. Arshad, D. Baleanu, J. Huang, Y. Tang and M. M. Al Qurashi, Dynamical analysis o ractional order model o immunogenic tumors, Adv. Mech. Eng. J., 8(7):1 13, 216. DOI: / [2] L. C. Cardoso, F. L. P. dos Santos and R. F. Camargo, Analysis o ractional-order models or hepatitis B, Comp. Appl. Math., 218. DOI: 1.17/s DOI: 1.554/ SBMAC

7 7 [3] D. Cross and J. K. Burmester, Gene therapy or cancer treatment: past, present and uture, Clin. Med. Res., 4: , 26. DOI: /cmr [4] J. F. Gómez-Aguilar, H. Yépez-Martínez, C. Calderón-Ramón, I. Cruz-Orduña and R. F. Escobar-Jiménez, Modeling o a mass-spring-damper system by ractional derivatives with and without a singular kernel, Entropy, 215. DOI: 1.339/e [5] Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 218: incidência de câncer no Brasil. Inca, Rio de Janeiro, 217. [6] L. K. B. Kuroda, A. V. Gomes, R. Tavoni, P. F. A. Mancera, N. Varalta and R. F. Camargo, Unexpected behavior o Caputo ractional derivative, Comp. Appl. Math., 36: , 216. DOI: 1.17/s [7] V. Kuznetsov, I. Makalkyn, M. Taylor and A. Perelson, Nonlinear dynamics o immunogenic tumors: parameter estimation and global biurcation analysis, Bull. Math. Biol., 56(2): , DOI: 1.116/S92-824(5) [8] R. Linden, Terapia gênica: o que é, o que não é e o que será, Estud. av., 24:31 69, 21. DOI: 1.159/S [9] M. Mamat, Subiyanto and A. Kartono, Mathematical model o cancer treatments using immunotherapy, chemotherapy and biochemotherapy, Appl. Math. Sci, 7: , 213. DOI: /ams [1] D. H. Margarit and L. Romanelli, A simple model or control o tumor cells, J. Biol. Syst, 23:S33 S41, 215. DOI: /S [11] L. Pang, L. Shen and Z. Zhao, Mathematical modelling and analysis o the tumor treatment regimens with pulsed immunotherapy and chemotherapy, Comp. Math. Meth. Med., 216. DOI: /216/ [12] S. A. Rosenberg, Immunotherapy and Gene Therapy o Cancer, Cancer Research, 51: 574s 579s, [13] R. Scherer, S. L. Kalla, Y. Tang and J. Huang, The Grünwald-Letnikov method or ractional dierential equations, Comput. Math. Appl., 211. DOI: 1.116/j.camwa [14] R. L. Siegel, K. D. Miller and A. Jemal, Cancer Statistics, 218, CA Cancer J. Clin., 68:7 3, 218. DOI: /caac [15] A. Tsygvintsev, S. Marino, and D. E. Kirschner, A mathematical model o gene therapy or the treatment o cancer, Math, Meth. and Models in Biomed., Springer, pages , 213. DOI: 1.554/ SBMAC