in Sensitization: para tratamentos artigo glia,

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1 Arquivo edições: Novembro Anoo 9 - Número 100 Recentes scobertas nas diversas linhas pesquisa sobre as viass nocicepção Nestee número 100, o DOL disponibiliza uma série revisões que abordam as mais recentes scobertas nas diversas linhas pesquisa sobre as vias nocicepção. Consirando que a dor é um sério problema saú pública, o bom conhecimento dos mecanismos envolvidos na sua etiologia é fundamental. Isso é comentado no n artigo Signaling Pathways in Sensitization: Toward a Nociceptorr Cell Biology, que aborda a o conhecimentoo dos processos dolorosos e os possíveis tratamentos do ponto e vista celular (consirando alterações nos neurônios sensoriais como sendo as responsáveis pela sensibilida dolorosa) e sistêmico (consirando a possibilida intervenção nas n vias e transmissão da informação dolorosa). Continuando nesta linha, a revisão Nociceptors Noxious Stimulus Detectors sumariza o conhecimento acerca dos neurônios aferentes primários especializados em tectar estímulos intensos, ou seja, os nociceptores, classificando-os como a primeira linha fesa um organismo contra qualquer evento ambiental nocivo ou potencialmente nocivo. Além disso, a ativida elétrica gerada pela estimulação stes neurônios é pennte da ativação e terminados canais iônicos, quee pom ser alvo para tratamentos diversoss tipos dor, como comentado em Painful Channels in Sensory Neurons. Também incluímos a revisãoo Tetrodotoxin A brief history, que discorre um poucoo sobre o uso ssa substância em pesquisas e a contribuição e estudos que a utilizaram para monstrar a importância terminados tipos canais iônicos para a geração e condução da dor. Neste sentido, a produção mediadores inflamatórios, diretamente relacionada à indução e dor e hiperalgesia, influencia na excitabilida neuronal conseqüência alterações na dinâmica e funcionamento canais iônicos. O artigo Effect of cytokines on neuronal excitability mostra as últimas scobertas sobre essa interação citocinas-canais iônicos. Acompanhando o fato que a produção mediadores inflamatórios se relaciona também com a resposta imune, Joachim Scholzz e Clifford Woolf, na revisão The neuropathicc pain triad: neurons, immune cells and glia, relacionam seu papel na dor origem neuropática, ncluindo também a participação das células da glia, uma linha investigação qeu tem sidoo bastante explorada nos estudos sobre a dor.. Esse tipo dor, consirado um verdairo safio na clínica, é o tema do texto Central mechanisms of experimentall and chronicc neuropathic pain: Findings from functional imaging studies, uma interessante revisão sobre os mecanismos centrais das dores neuropáticas. Finalmente, as vias centrais condução da informação dolorosa e a possibilida intervenção neste trajeto como modoo terapêutico é batido na revisão Descending monoaminergic pain modulation - Bidirectional control and clinical relevance. Signalingg Pathways in Sensitization: Toward a Nociceptor Cell Biology - Tim Hucho and Jon D. Levine: Signaling pathways in sensitization: toward a nociceptor cell biology. Hucho T1, Levine JD. Neuron Aug 2;55(3) ): Nociceptors Noxiouss Stimulus Detectors - Clifford J. Woolf and Qiufu Ma: Nociceptors--noxiouss stimulus tectors. Woolf CJ1, Ma Q. Neuron Aug 2;55(3): Painful Channels in Sensory Neurons - Yunjong Lee, Chang-Hun Lee, and Uhtaek Oh: Painful channels in sensory s neurons. Lee Y1, Lee CH, Oh U. Moll Cells Dec 31;20(3) ): Tetrodotoxin A brief history - By Toshio Narahashi: TetrodotoxinT n: a brief history. Narahashi T. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2008;84(5):

2 Effect of cytokines on neuronal excitability - Maria Schäfers and Linda Sorkin: Effect of cytokines on neuronal excitability. Schäfers M1, Sorkin L.. Neurosci Lett Jun 6;437(3) ): doi: /j.neulet Epub 2008 Mar 22. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and a glia - Joachim Scholz & Clifford J Woolf: The neuropathicc pain triad: neurons, immune cellss and glia. Scholz J1, Woolf CJ. Nat Neurosci Nov;10(11) ): Central mechanisms of experimental and chronic neuropathic pain: Findings from functional imaging studies s - F. Seifert and C. Maihöfner: Central mechanisms of experimental and chronic neuropathic pain: findings fromm functionall imaging studies. Seifert F1, Maihöfner C. Cell Mol Life Sci Feb;66( (3): doi: / /s Descending monoaminergic pain modulation - Bidirectional control and clinical c relevancee E.E. Benarroch: : Descending monoaminergic pain modulation: bidirectional control and clinical relevance. Benarroch EE. Neurology Jul 15;71(3) ): doi: /01.wnl Protocolo Kyoto da Socieda Internacional para o Estudo da Dor IASP para terminologia básica dor Traduzido do artigo The Kyoto protocol l of IASP Basic Pain Terminology, John D. Loeser (a,*) e Rolf-Detlef Tree (b) (a) Department of Neurological Surgery, University of Washington, Seattle, USA; (b) Chair of Neurophysiology, Centerr for Biomedicine and Medical Technology Mannheim (CBTM) of the University of Heilberg, Germany. [Pain 137 ( 2008) ]. 1. Introdução Ao mesmo tempo em que representantes governamentais see encontravam em Balii para discutir o clima do mundo e o Protocoloo Kyoto sobre emissões dióxido carbono, o conselho da IASP (Associação Internacional para o Estudo da Dor), em sua reunião anual, locada em Kyoto em novembro 2007, aprovava a publicação modificações na Terminologia Básica Dor da IASP em seu website. Estas modificações foram preparadas pela chamada Força-Tarefa em Taxonomia da IASP, e revisadas por todo corpo editorial seu jornal, o periódico Pain. O bate noo conselho da IASP foi menos m exaltado que o bate político sobre o clima em nosso planeta, porém, da mesma forma que sua antecessora, a terminologia sobre dor ializada em 2008 provavelmente provocará grans discussões entree clínicos e pesquisadores. Nesta revisão traduzida, faremos uma breve explicação das modificações na terminologia propostas. Comentário Equipe DOL: Incluímos também algumass observações e pequenas modificações baseadass em discussões nossa equipe e editores, com o intuito aquarmos as propostas da IASPP à experiência em pesquisa na área da DOR que adquirimos ao longo do tempo. Des início vemos, assim, salientar que as finições da IASP foram propostas ntro da ótica clínica, sendo que os termos apresentados não são para serem usados diretamente emm experimentos animais.. As observações feitas pela Equipe estão abertas à discussão por pesquisadores e clínicos da área. 2

3 2. Dor Entre as sugestões foi proposta uma mudança na finição dor, modo a incluir a dor crônica como uma doença em amplo sentido. Apesar do reconhecimento da dor crônica como doença ser um dos objetivoss da IASP, o Comitê não consira isso como sendo uma questão taxonomia. Após gran discussão, foi concluídoo que a finição existente dor 8,9 é bastante útil e apropriada ( Dor é uma experiência sensorial e emocional sagradável associada a dano tecidual real ou potencial ou scrita em termos que sugerem tal dano ). Comentário Equipe DOL: Nossoo grupo tem discutido a seguinte finição: Dor é a percepção emocional sagradável e não sejável uma sensação nociceptiva. Ainda, gostaríamos s enfatizar que esta sensação nociceptiva po ter origem nos neurônios nociceptivos periféricos ou centrais. 3. Nocicepção O termo nocicepção, que é um termoo fisiológico, tem sido usado por longo tempo para screver o processo neurall codificação e processamento d estímuloss nocivos, mesmo não estando integrado à Terminologia Básica Dor da IASP. A versão e 2008 introduziu uma seqüência hierárquica termoss fisiológicos. Esta cobre várias características da nocicepção (estímulo nocivo, nociceptor, neurônio nociceptivo, nocicepção, estímulo nociceptivo, sensibilização central e periférica). Nocicepção e dor não vem ser confundidas, pois uma po ocorrer sem a outra. Por exemplo, após anestesia local do nervo mandibular para procedimentos odontológicos, há nocicepção periférica p sem dor, enquanto em um paciente com dor talâmica há dorr sem nocicepção periférica. Comentário Equipe DOL: Nocicepção é uma sensação (como a visual auditiva, gustativa, etc) e dorr é a percepção sta sensação. A nocicepçãoo po não ser percebida se a atenção estiverr voltada para outro problema. p Na guerra, um ferimento doloroso po não doer, já que a atençãoo (importante componente da percepção) está voltada para o inimigo. Muitos membros do corpo editorial da revista Pain sugeriram que veriaa haver distinção entree nociceptor (o receptor sensorial ou o terminal nervoso) e neurônio nociceptivo (um neurônio inteiro incluindo seus s ndritos e axônio, e que po p ser tanto periférico ou central). De acordo com esta finição, os nociceptores corresponm aos ramos periféricos dos neurônios nociceptivos periféricos ( seus ramos centrais são os terminais pré-sinápticos na medula espinal). Os nociceptoress transduzem e codificam estímulos nocivos e, atualmente, temos um bom entendimento acerca dos mecanismos transdução sensorial nos nociceptores 2. Comentário Equipe DOL: Neste ponto, há um dado d extrema importância: o neurônio nociceptivo primário po ser sensibilizado por mediadores inflamatórios e ativado por estímulos nociceptivos mecânicos ou químicos atuando em qualquer suas regiões. A respeito dos neurônios nociceptivos centrais, foi adicionada uma nota sobre porque um neurônio ampla faixa dinâmica (WDR,, wi dynamic range) é um neurônio pertencente ao sistema neuronal nociceptivo e porque um neurônio baixo limiar nãoo é. Esta finição seguee a scrição anterior Willis e outros (ou seja 13 : neurônios ampla faixa dinâmica codificam muitas propriedas estímulo nociceptivo primário, apesar seu limiarr estar em uma faixa inócua). 3

4 Alguns tipos dano tecidual não são tectados por receptoress sensoriais: esse fenômeno é bem conhecido para órgãos viscerais sólidos, mas também se aplica a danos à pele e tecidos somáticos profundos, por radiação ultravioleta ou raios-x. Comentário Equipe DOL: Compreen-se, portanto, quem nemm toda injúria tecidual libera mediadores nociceptivos ou que sensibilizam os neurônios nociceptivos primários. Dessa forma, é necessário um termo que screva esse tipo estímulo nocivo que é tectado por nociceptores. O termo estímulo nociceptivo, usado u com esse propósito na Terminologia Básica Dor da IASP 2008, foi emprestado publicações Cervero 3 e Cervero & Merskey 4, que o introduziram para screver o estímulo o aquado para nocicepção visceral. Na fisiologia sensorial, um evento no meio m se torna um estímulo apenas se interagir com um receptor sensorial. Uma abordagem alternativa seria finir estímulo nocivo como um tipo t evento nocivo que é tectado por nociceptores. Deveria ter-see que então distinguir entre evento nocivo e estímulo nocivo, n quee é mais difícil aceitar do que a proposta atual. O novo termo estímulo nociceptivo ve soar um tanto estranho, mas consire a seguinte s lista sistemas sensoriais e seu respectivo estímulo aquado: sistema visual/estímulo visual; sistema auditório/ /estímulo auditório, sistema gustatório/estímulo gustatório, sistema olfatório/estímulo olfatório, sistema nociceptivo/estímulo nociceptivo. Comentárioo Equipe DOL: Nesse sentido também veria-se, então, haver distinção entre evento nocivo (ou estímuloo nocivo ), caracterizado o por causarr uma lesão ou injúria tecidual (incluindo em neurônios nociceptivos primários, como ocorre nas neuropatias) ), e estímulo nociceptivo, o qual ativa os o neurônios nociceptivos primários ou centrais. Um estímuloo nocivo é o tipo evento que é tectado por nociceptores quando há estimulação por mediadores nociceptivos liberados pelos tecidos injuriados (inflamados). Já estímulo nociceptivo, agora introduzido, como observamos anteriormente causa uma sensação, da mesmaa maneira como ocorre em outros sistemas sensoriais. O termo fisiológico sensibilização aplica-se tanto à redução no limiar quanto ao aumento na intensida da resposta a estímulos supralimiares 10,15. Descargas espontâneas também pom ocorrer. Esta finição também inclui aumento no tamanho dos campos receptivos, assim como da responsivida à estimulação normalmente sublimiar s (uma conseqüência lógica da redução do limiar). Enquanto a sensibilização periférica p po ser finida simplesmente como responsivida aumentada dos nociceptores à estimulação seus campos receptivos, a responsivida aumentada neurônios nociceptivos centrais à estimulação seus campos receptivos não é suficientemente precisa para finir sensibilização central. Neurônios nociceptivos centrais manifestarão sensibilização periférica comoo uma resposta aumentada a estímulos periféricos, sem mudar suas próprias propriedas resposta. Assim, a sensibilização central é finida d como responsivida aumentada neurônios nociceptivos noo sistema nervoso central à sua estimulação normal ou sublimiar. Comentárioo Equipe DOL: Freqüentemente a nocicepçãoo aumentadaa po ocorrer sem sensibilização dos neurônios nociceptivos centrais. Esta consiraçãoo é exemplificada pelo bloqueio da sensibilização periférica, a qual q po inibir totalmente a sensibilização observada. 4. Hiperalgesia e Alodinia Hiperalgesia é um termo psicofísico que agora é proposto como um termo para signar todas as condições sensibilida dolorosa aumentada. Dessa D forma, a finição 4

5 hiperalgesia está em paralelo com aquela do termo fisiológico sensibilização. Alodinia passaa a ser, então, um caso especial hiperalgesia. O termo alodinia foi inicialmente introduzido para screver o sinal clínicoo que agora chamamos alodinia tátil dinâmica 7, que é mediada por ativação periférica receptores táteis que ganham acesso ao processamento nociceptivo central 11. A nova finição e alodinia é próxima à sua s finiçãoo original e reflete r o fato que na alodinia o estímulo e o tipo resposta diferem. Comentário Equipe DOL: Na alodinia vem estar envolvidos e neurônios não- estímuloss não-nociceptivos, como o roçar uma roupa sobre a pele, o vento, o nociceptivos mielinizados além dos neurônios nociceptivos clássicos. Isto porque frio, etc, pom sencaar uma percepção dolorosa. Assim, A durante a alodinia, a intensida ou qualida doo estímulo provoca uma resposta dolorosa sproporcional ou inesperada. 5. Dor Neuropática e Nociceptiva A finição dor neuropática criou um caloroso bate na literatura 1,5,6. Uma nova finição para dor neuropática foi proposta por um grupo lirado por Troels S. Jensen 12. A nova finição foi apoiada pelo comitê administrativo NeuP-SIG e foi incluída na Terminologia Dor da IASP 2008, sob recomendação da Força-Tarefaa em Taxonomia. Dor neuropática implica patologia doo sistema somatosensorial, em seus elementos periféricos (dor neuropática periférica) ou no SNC (dor neuropática central). Devido à falta uma ferramenta para diagnóstico específica paraa dor neuropática um sistema gradual classificação como finida, provável ou possível dor neuropática foi proposto. O tipo possível po apenas ser consirado c como uma hipótese trabalho. Oss tipos provável e finida requerem evidências confirmatórias um exame neurológico. Comentário Equipe DOL: Isso envolve também a finição alodinia, que é um sintoma característico das dores neuropáticas. Dor nociceptiva foi introduzido como o termo para finir modo geral a dor normalmente gerada por injúria que ativa nociceptores em tecidos periféricos. Dor inflamatória (dor associada com inflamação ativa) encaixa-se na categoria dor nociceptiva, apesar ser reconhecido que o sistema nociceptivo po ser alterado na dor inflamatória crônica 14. Dor disfuncional (dor na ausência uma lesão no sistema nervoso, sem sinais sensoriais negativos, e na ausência qualquer inflamação) é um conceito interessante que acreditamoss merecer maior consiração. Comentário Equipe DOL: Sim, pois possivelmente engloba aqueles quadros referidos como neuralgias. A neuralgia do trigêmeo é uma neuropatia ou uma neuralgia? É a dor ciática uma dor nociceptiva ou neurálgica? 6. Panorama A IASP fez importantes progressos se sua fundação em Comentário Equipe DOL: Acreditamos que uma das sua maiores contribuiçõess foi estimular a formação e a consolidação das várias sociedas nacionais dor funcionando em quase todas as partes nosso mundo. A finição dor da IASP estabelecidaa em 1979 aponta para a natureza subjetiva da dor comoo uma percepção, e tem ajudado a estabelecer a necessida e o direito do paciente receber tratamento para qualquer tipo dor com ou semm dano tecidual. Também há significante progresso em nosso entendimento sobre as bases neurobiológicas muitas 5

6 condições dolorosas e, para essa área pesquisa, o termo nocicepção tem sido cada vez mais usado. Comentário Equipe DOL: Os pesquisadores que trabalham com experimentação animal têm consciência que seus testes avaliamm reflexos induzidos pelo processo nocicepção. Certamente não está sendo avaliada a percepção que traduz a nocicepçãoo em dor. Para screver a sensibilização dos neurônios primários periféricos,, nosso grupo pesquisa tem estimulado o uso dos termos hipernocicepção inflamatória ouu hipernocicepção neuropática para os molos experimentais comportamentaiss animais previamente e finidos pelo estímulo nociceptivo e as respostas a drogas usadass em clínica para controle terapêutico específico para estes quadros. Nós esperamos que ter ambos os termoss na Terminologia Dor da IASP ajudará no diálogo entree ambas as áreas pesquisa, ou seja, aquela da nocicepção e aquela da dor. Comentário Equipe DOL: ou, em outras palavras, entre a área clínica e pesquisa animal, auxiliando a finir com precisão os termos aquados a serem usados. Alterações na Taxonomia (2008) Termo Definição 1994 Definição 2008 Observações s Dor Uma experiência sensorial Uma experiência sensorial O conceito dor crônica c como uma doença ou disfunção em e emocional sagradável e emocionall sagradável sentido estrito não requer mudanças na finição dor. associada a dano tecidual associada a dano tecidual >> Comentário Equipe DOL: O conceito proposto por nós é que a real ou potencial ou scrito real ou potencial ou scrita dor é a percepçãoo sagradável e não sejável uma em termos que sugerem tal em termos que sugerem tal sensação nociceptiva. O ponto fundamental que falta na finição dano. dano. da IASP é a explicitação que a dorr é uma percepção. Em psicologia e ciênciass cognitivas, percepção é finida como um processo aquisição, interpretação, seleção e organização da informação sensorial. Na dor, a percepção é fundamental para p a interpretação da sensação nociceptiva. É importante frisar que, na gran maioria dos molos experimentais, quantificam-se simplesmente as respostas comportamentais induzidas pela nocicepção causada por um terminado estímulo nociceptivo. Portanto, simplesmente se quantifica a nocicepção. Estímulo Um estímulo que causa Um evento que causa dano É consirado ser o nominador comumm daqueles estímulos que nocivo dano a tecidos normais. real ou potencial a um pom causar dor. Porém, P há alguns tipos dano tecidual que tecido. não são tectados por p receptores sensoriais, e, ssa forma, não causam dor (ver estímulo nociceptivo ). >> Comentário Equipe DOL: É um estímulo que causa lesão tecidual, pondo atéé danificar diretamente neurônios nociceptivos periféricos. Depenndo dos mediadores inflamatórios po ou não causar dor. Nociceptor Um receptor preferen- Um receptorr que é capaz Receptores não-nociceptivos (por exemplo, receptores táteis, t cialmente sensível a transduzir r e codificar um eceptores para temperaturas média intensida) pom p estímulos nocivos ou a estímulo nocivo. responr a estímulos nocivos (mecânicos ou térmicos, estímulos que pom se respectivamente), quando estes estímulos tiverem intensida tornar nocivos se forem acima seus respectivos limiares ativação. Porém, apenas prolongados. nociceptores são capazes codificar propriedas importantes 6

7 stes estímulos ( por exemplo, aguza uma lâmina, intensida calor em nível doloroso). Isto indica que um nociceptor é uma terminação nervosa periférica agindo como um receptor sensorial, naa qual a transdução em potenciais elétricos e codificação em sériess potenciais ação acontecem. >> Comentário Equipe DOL: Consiramos nociceptor como sendo estruturas na membrana dos neurônios do sistema nociceptivo capazess transduzir e codificar um estímulo nociceptivo. Os nociceptores não são uma terminação nervosa periférica. Como então explicar a dor talâmica e a dor por compressão dos nervos pelas vértebras?? Os estímulos que ativam a os nociceptores vem ser nominados nociceptivos e não nocivos. Neurônio Um neurônio central ou Neurônios não-nociceptivos (por exemplo, LT [low threshold]: nociceptivo periférico capaz codificar neurônios baixo limiar na medula espinal) pom responr a estímulos nocivos. estímulos nocivos, porque p estes estímulos estão acima e seu limar. Entretanto, apenas a neurônios nociceptivos (HT [high hreshold]: th alto limiar; WDR: ampla faixa dinâmica) são capazes codificar propriedas importantes s stes estímulos (por exemplo, intensida com relação à dor, llocalização, etc). >> Comentário Equipe DOL: Há neurônios nociceptivoss que apenas pom ser ativados quando estãoo sensibilizados ( sleeping nociceptors ). Estes responm a estímulos baixa intensida que anteriormente não eram efetivos. Nocicepção Relaciona-see aos Explicitamente, a distinção entre nocicepção e dor veria facilitar processos neurais a comunicação nestes termos. Dor é um fenômeno subjetivo, codificação e enquanto a nocicepção é o objeto da fisiologia sensorial. A processamento nocicepção está no centro c muitos esttados dolorosos, porém a estímulos nocivos. dor po ocorrer semm nocicepção (periféri rica) e vice-versa. Estímulo Um evento, capaz ou Apesar do dano real ou potencial ao tecido ser o nominador nociceptivo potencialmente capaz comum daqueles estímulos que pom causar dor, há algunss tipos danificar um tecido, dano tecidual que não são ttectados por receptores transduzido e codificado por sensoriais, e, então, não causam dor. Portanto, nem todos os nociceptores. estímulos nocivos são estímulos aquados para ativar nociceptores. Os estímulos capazes e ativar nociceptores são chamados estímuloss nociceptivos, que são um tipo estímulo nocivo. Dor nociceptiva Dor originadaa pela ativação nociceptores. >> Comentário Equipe DOL: Basicamentte, durante a hiperalgesia, a dor é evocada por um estímulo (químico ou mecânico) em nociceptores previamente sensibilizados por mediadores inflamatórios. Também po ocorrer um terminado estímulo inflamatório produzir sensibilização concomitante ao estímulo que evoca o processo doloroso (no homem) ou a resposta comportamental clarada (em animais). Na segunda fase doo teste formalina em ratos há possivelmente sensibilização e ativação dos nociceptores periféricos ao mesmo tempo. Dor Dor iniciada ou causada Dor originada como Esta finição revisada se encaixa ntro da nosologia neuropática por uma lesão primária ou conseqüênciaa direta uma sorns neurológicas. A referência ao o sistema somatosensorial 7

8 disfunção no sistema lesão ou doença afetando o foi rivada uma gran gama condições dolorosas nervoso. sistema somatosensorial. neuropáticas que varia s neuropatiia dolorosa à dor central c pós-ave (acinte vascular encefálico). Devido à falta ferramenta diagnóstica específica para a a dor neuropática, um sistema graduado para classificação daa dor neuropática como finida, provável ou possível foi proposto. O grau possível po apenas ser consirado como uma hipótese. Os graus provável e finida requerem evidências exames neurológicos para confirmação. A finição 1994 é criticada por ser bastante ampla. Especificamente, o termo sorm carece c uma finição clara e o termo sistema nervoso não reflete o fato que a dor neuropática requerr algumas alterações no sistema somatosensorial. Estes fatos foram comentados pela Força Tarefa NeuPSIG. >> Comentário Equipe DOL: Drogas que têm efeito somente sobre a dor nociceptiva humana não vemm modificar as respostas nociceptivas em molos experimentaiss animais neuropatia animal. Dor Dor iniciada ou causada Dor originada como neuropática por uma lesão primária ou conseqüênciaa direta uma periférica disfunção no sistema lesão ou doença afetando o nervoso periférico. sistema somatosensorial periférico. Dor Dor iniciada ou causada Dor originada como neuropática por uma lesão primária ou conseqüênciaa direta uma central disfunção na medula lesão ou doença afetando o espinal ou cérebro. sistema somatosensorial central. Sensibilização Aumento na A sensibilização inclui uma queda no llimiar e um aumento na responsivida resposta supralimiar. Descargas espontâneas e aumento no neurônios à estimulação tamanho do campo receptivo r também pom ocorrer. Este é um normal ou recrutamento termo neurofisiológico que po ser apenas aplicado quando uma resposta a estímulos ambos estímulo e resposta do sistemaa neural sob estudoo são normalmente sublimiares conhecidos, ou seja, controlando o estimulo e mensurando o evento neural. Clinicamente, a sensibiliização po apenas ser inferida indiretamentee a partir fenômenos como hiperalgesia ou alodinia. Sensibilização Aumento na periférica responsivida e redução do limiar nociceptores à estimulação seus campos receptivos. Sensibilização Aumento na Este termo também inclui responsivida aumentada vido à Central responsivida disfunção sistemas endógenos controla ladores da dor. neurônios nociceptivos do sistema nervoso central à estimulação aferente normal ou sublimiar.. 8

9 Alodinia Dor vido a um estímulo Dor em resposta a um Este termo ve apenas ser usado quando é sabido que q o que normalmente não n estímulo não-nociceptivo. estímulo teste nãoo é capaz ativar nociceptores. Atualmente, provoca dor. alodinia tátil dinâmica a um estímulo tangencial - por exemplo, escovação na pele - é o único exemploo estabelecido. Pesquisas futuras pom apresentar evidências para outros tipos alodinia. Todas as vezes que não for claro se umm estímulo-teste po ou não ativar nociceptores, hiperalgesia é o ttermo preferido. >> Comentário Equipe DOL: A alodinia envolve uma mudança na qualida da sensação, seja tátil, térmiica ou qualquer outra modalida. É por isso que a utilização do termo alodinia baseado no uso do teste d von Frey é errôneo, pois um método comportamental nociceptivo não fine uma patologia. Quando se quantifica um moloo experimental sensibilização neuropática, ve-se utilizar o termo hipernocicepçãoo neuropática ao invés do termo clínico alodinia. Hiperalgesia Aumento na resposta a um Aumento naa sensibilida Hiperalgesia po incluir tanto diminuição no limiar quanto q estímulo que normalmente dolorosa. aumento na resposta supralimiar (ver também: sensibilização, é doloroso. também caracterizadaa por mudanças limiiares e supralimiares). Em muitos casos po ser difícil saber se o estímulo-teste é capaz ativar nociceptores. Assim, é útil adotar um termo amplo a (hiperalgesia) para todos os tipos e sensibilida dolorosa aumentada. >> Comentário Equipe DOL: Em experimentos com animais, quando se me a intensida sensibilização induzida por um estímulo inflamatório, ver-se-ia utilizar o termo hiperalgesia inflamatória. Este termo veria ser usado quando se induzz uma sensibilização com a simples aplicação um mediador inflamatório, como as prostaglandinas. Limiar dor A menor experiência dor A mínima intensida Um limiar é a quantida mínima allgum estímulo necessária que um sujeito po um estímulo que é para que algum processo ocorra. Dessa forma está sempre reconhecer. percebida como dolorosa. relacionado ao estímulo, como especificado na taxonomia original (anterior à 1994) e naa taxonomia revisadaa corrente. >> Comentário Equipe DOL: Em experimentos com animais veríamos usar o termo limiar nocicepção. Nível O maior nível dor que q A intensida máxima Um limiar é a quantida mínima allgum estímulo necessária tolerância à dor um sujeito está preparado um estímulo que evoca dor para que algum processo ocorra. Dessa forma está sempre para tolerar. e que um sujeito está relacionado ao estímulo, como especificado na taxonomia original propenso a tolerar em uma (anterior à 1994) e naa taxonomia revisadaa corrente. terminada situação. Agracimentos Os autores agracem as informaçõess fornecidas pelos membros do corpo editorial da revista Pain, e muitos outros indivíduos interessados em esclarecer e nosso pensamento científico e clínico. Tais informações ajudaram a lapidar a Terminologia e Dor da IASP Somos particularmente gratos aoss membros da Força-Tarefa em Taxonomia da IASP, que inclui: Flemming W. Bach, Helmut Blumberg, Nikolai Bogduk, Michael Bond, David B. Boyd, Milton L. Cohen, Robert Dworkin,, Joel Greenspan, Troels S. Jensen,, Steven A. King, Martin Koltzenburg, John Loeser, Haroldd Merskey, Huib ten Napel, Jordi Serra, Rolf-Detlef Tree, Alain Woda. 9

10 Referências [1] Backonja MM. Defining neuropathic pain. Anesth Analg 2003;97: : [2] Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001;413: [3] Cervero F. Sensory innervation of the viscera peripheral basiss of visceral pain. Physiol Rev 1994;74: [4] Cervero F, Merskey H. What is a noxious stimulus? Pain Forum 1996;5: [5] Jensen TS, Sindrup SR, Bachh FW. Test the classification of pain: reply to Mitchell Max. Pain 2002;96: [6] Max MB. Clarifying the finition of neuropathic pain. Pain 2002; ;96: [7] Merskey H. Terms and taxonomy: paper tools at the cutting edge of study. In: Merskey H, Loeser JD, J Dubner R, editors. The paths of pain Seattle: IASP Press; p [8] Merskey H, Albe-Fessara list with finitions and notes on usage. Recommend by the IASP D, Bonica JJ, Carmon A, Dubner R, Kerr FWL, et al. Pain terms: subcommittee on taxonomy. Painn 1979;6: [9] Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. In: Merskey H, Bogduk N, editors. Part III: Pain terms, a current list with finitions and notes on usage.. IASP task force on taxonomy. Seattle: IASP Press; p [10] Meyer RA, Campbell JN, Raja SN. Peripheral neural mechanisms of nociception. In: Wall PD, Melzack R, editors. Textbook of pain. Edinburgh: Churchill Livingstone; p [11] Tree RD, Handwerker HO, Baumgärtner U, Meyer RA, Magerl W. Hyperalgesia and allodynia: taxonomy, assessment, and mechanisms. In: Brune K, Handwerker HO, editors. Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications. Seattle: IASP Press; p [12] Tree RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO,, Griffin JW, et al. Neuropathic pain: refinition r and a grading systemm for clinical and research diagnostic purposes. Neurology 2008;70: [13] Willis WD. The pain system.. Basel: Karger; [14] Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Annn Intern Med 2004;140: [15] Woolf CJ, Walters ET. Common patterns of plasticity contributing to nociceptive sensitization in mammals and aplysia. TINS 1991;14:74 8. Referência do protocolo: The Kyoto Protocol of IASP Basic Pain Terminology. Loeserr JD1, Tree RD. Pain Jul 31;137(3): doi: /j.pain Epub 2008 Jun 25. Carta do Leitor Comentário aberto sobre o uso animais em experimentação Dor On Line: Proteste!!! Texto fen a experimentação animal Sra. Fabíola, Acredita-se, atualmente, haver clara distinção entre paradigma e dogma.. Paradigmas que são criados para serem modificados e dogmas elaborados paraa não seremm questionados. A Ciência sempre fenu estar fundamentada sobre paradigmas que, acordo com seus 10

11 próprios avanços, tenriam a mudar seus próprios paradigmas. Caracterizam, assim, a evolução da Ciência. Questiona a senhora acerca do molo animal na Ciência. Acompanha-se noo mundo inteiro a discussão acercaa da ética e da validae científica em se utilizar da experimentação animal um parâmetro no senvolvimento medicamentos e mais substânciass correlacionadas. Pesquisas, consirações médicos, psicólogos, enfermeiross e mais profissionais que dizem o molo animal ser um fracasso, um atraso científico são simplesmente ignorados. Por quê? Comoo um dos vários exemplos a serem citados, tem-se o caso da penicilina. Seus efeitos terapêuticos foram scobertos sem a utilização do molo animal por volta Na época, a Comunida Científica, crente da necessida utilização do molo animal não- foi liberada para uso somente em A experimentação animal na utilização da penicilina representa um atraso 13 anos. humano, realizou diversos estes experimentação animal. Todos fracassaram. A penicilina Há outro dado curioso, dos cerca c a medicamentos e produtos vendidos em farmácias que estão à venda no mercado, a Organização Mundial Saúe apontou apenas 250 como sendo necessárioss para programas saú humana. Isso significa apenass 1%. Em relatórios anteriores, a FDA nos Estados Unidos também registra a liberação apenas 1% dos fármacos a serem comercializados. On está valida científicaa na produção fármacos? O que mais perguntar diante cientistas que trocaram paradigmas por dogmas? Att. Pedro Teixeira Resposta Equipe DOL Caro Sr. Pedro Teixeira, Des já agracemos sua carta c e participação nesta importante discussão. Acreditamos no direito imprensa livre e aproveitamos para publicar nesta edição sua carta, expondo nosso posicionamento a respeito da experimentação animal, foco d nosso Editorial da edição passada. Nossa posição a favor do uso animais em experimentação merece uma observação extremamente relevante: tal prática ve, sem sombra dúvida, d obecer, sempre, a critérios éticos, priorizando o bem-estar animal, e evitar ao máximo seu sofrimento, mesmo em áreas pesquisa como a dor. Ainda, é importante mencionar que existem dados mostrando que o uso dos animais em experimentação foi responsável, modo direto e indireto, pelo conhecimentoo científico que levou ao aumento médio 23,5 anos na expectativa vida da população no século XX. Como já citadoo no Editorial, os benefícios e avanços que os pesquisadores conseguiram tendo como mapa o molo animal diversas doenças gerou, entre outros benefícios, significativo crescimento no senvolvimento medicamentos contra a AIDS, possibilitou a produção antibióticos, fármacos antipsicóticos, medicamentos contra a artrite, câncer, diabetes, doença Alzheimer, valvopatias doenças válvulas cardíacas, esquizofrenia, hepatite, fibrose cística, lesões l medula e cérebro e hipertensão arterial. Além disso, a experimentação animal tem contribuído maneira significativa s para o senvolvim ento e aprimoramento procedimentos cirúrgicos, quimioterápicos e vacinas. Embora o preço stes benefícios pareçaa ser alto quando se refere ao uso dos animais, ainda ve ser consirado que em gran parte dos casos (senão todos) não existem alternativas confiáveis que possibilitem acuida noss resultados. Talvez a discussão fosse melhor dirigida se, fato, fossem consiradas as maneiras lidar com os animais. Isso, sim, ve ser alvo campanhas calorosas, para que a fiscalização aconteça e sejam respeitados requisitos mínimos que, garantimos, melhorarão inclusive o nível das pesquisas. 11

12 Contudo, o que vemos é uma série opiniões pessoas que criticam o uso animais em laboratórios pela possibilida haverr maus tratos na prática. Fica a pergunta: será que estass pessoas não se beneficiaram em nenhum momento da vida das scobertas realizadas por meio experimentação animal? Ainda, é necessário levantarmos um ponto importante: qual seria a alternativa para testar efeitos analgésicos, antiinflamatórios e ansiolíticos alguns medicamentos? Se muitos dos efeitos só pom ser avaliados na prática, como testávem concordar, não? los in vitro? Com humanos? Não existe essa possibilida, certo? Neste ponto todos Entenmos, Sr Pedro, que seu dilemaa faça parte do pensamento humano s a ida média e aconselhamos a leitura alguns artigos disponíveis nos n links abaixo, pois entre o bate popular que vemos na mídia, aquele que mostra protestos e atos vandalismo (como o que recentemente aconteceu na USP em São Paulo,, nas reportagens [Vândalos invam laboratório da USP e stroem aparelhos] e [Newsletter SBFTE]) sendo praticados por pessoas que parecem não entenrr a grandiosida do assunto, e a real necessida imposta pela Ciência séria e bem realizada, aquela que fato utiliza as metodologias corretamente sempre com respeito, r seja com animais, seja com material coletado, existe uma gran distância. Agracemos novamente a sua participação e gostaríamos que outros leitores manifestassem sua opinião, afinal contas, o bate saudável também é um dos objetivos da Ciência bem feita e séria. Atenciosamente, Equipe DOL Artigos complementares Com base na discussão acima, disponibilizamos artigos publicados em primeira mão na revista Ciência & Cultura que discutem a complexa questão da experimentae ação animal. Estes artigos, organizados pela pesquisadora Regina Markus, contemplam diversos aspectos da questão, incluindo a sua contextualização histórica, a importância da experimentação animal para o avanço do conhecimento, a sua legitimida e, evintemente, a questão ética. Consirando o contexto atual, a temática é permeada por umm aspecto prático, referente à questão da legislação pertinente, que vem sendo discutida e construída c ao longo doss anos pela comunida científica brasileira, mas que precisa urgentemente uma finição. É fato que temas que envolvem tantos aspectos e tantas visões distintas precisam um amplo bate, embasado por princípios éticos precisos e pela constante c busca ampliar o conhecimento científico da humanida. Acreditamos que estes artigos contribuem forma satisfatória para esse batee fundamental. (texto adaptado do Editorial da revista Ciência & Cultura, escrito por Marcelo Knobel, Abril 2008). Legal, legítimo e ético: avanços da ciência - busca do conhecimento. A Profa. Dra. Regina P. Markus apresentaa uma visão complementar sobre a importância e os cuidados necessárioss para a utilização animais emm experimentação: MARKUS, Regina P.. Legal, legítimo e ético: avanços da ciênciaa - busca do conhecimento. Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSNN Entendimento humano da experimentação animal.. Neste artigo, o Professor do Departamento Farmacologia do Instituto Ciênciass Biomédicass da USP Wothan Tavares Lima, além comentar as divergências entre e gruposs que consiram relevantee o uso animais e aqueles que se contrapõem à sua utilização, também salienta a inegável melhoria da qualida vida geral com os benefícios produzidos por experimentos realizados com animais: LIMA, Wothan Tavares. Entendimento humano da experimentação animal. Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN

13 Conservação, ética e legislação brasileira: umaa propostaa integradaa em fesa dos animais não humanos. Eleonora Trajano e Luis Fábio Silveira, do Instituto Biociências da USP, procuram ornar a forma se referir aos animais e focalizam os conceitos envolvidos no estudo do Reino Animalia. Os autores comentamm conceitos conservação e preservação ntro da legislação brasileira e dão staque à necessida uma profunda mudança na cultura da relação com os animais, maneiraa racional, coerente e svinculada a visões antropocêntricas: Conservação, ética e legislação brasileira: uma proposta integrada em fesa dos animais não humanos. Trajano, Eleonora; Silveira, Luis Fábio. Ciênc. cult. (São Paulo); 60(2): 27-33, abr.-jun Métodos alternativos à utilização animais em pesquisa científica: mito ou realida? O texto Marcelo Morales relaciona algumas das principais alternativas à utilização mamíferos em pesquisas científicas e como c elas puram e pom contribuir para o avanço científico: MORALES, Marceloo M.. Métodos alternativos à utilização animaiss em pesquisa científica: mito ou realida? Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN Comissão ética animal. Consirações sobre a ética é da pesquisa com e em animais são feitas neste texto William Saad Hossne, que se refere ao tema modo abrangente, não se restringindo apenas à questão do uso dos animais em pesquisa: HOSSNE, William Saad. Comissão ética animal. a Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN Animais transgênicos: nova fronteira do saber. Lygia da Veiga Pereira, do Instituto Biociências da USP, relata os benefícios biotecnológicoss e diretos do uso animais transgênicos na agricultura, na medicina e na indústria: PEREIRA, Lygia da Veiga. Animais transgênicos: nova fronteira do saber. Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN Legalização do uso animais laboratório: presente, passado e futuro. O pesquisador Renato Sérgio Balão Coriro expõe uma visão histórica em relação à legislação do uso animais laboratório, evinciando os problemas ocasionados pela inexistência uma lei feral que regulamente a pesquisa com animais no Brasil: CORDEIRO, Renato Sérgio Balão. Legalização do uso animais laboratório: presente, passado e futuro. Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN Ciência em animais laboratório. Neste artigo, os autores abordam a Ciência dos animais laboratório, ou seja, a importância do estudo e do próprio animal que será utilizado na pesquisa e como este ve ser criado e manipulado, com ênfase em seu bem-estar: FRAJBLAT, Marcel; AMARAL, Vera L. Lângaro and RIVERA, Ekaterina A.B.. Ciência em animais laboratório. Cienc. Cult. [online]. 2008, vol.60, n.2, pp ISSN Artigos complementares (Fonte: Ciência & Cultura. v.60 n.2 Sãoo Paulo 2008) 13