Como preparar nanoestruturas?

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1 Como preparar nanoestruturas? Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP 1

2 Top-down (de cima para baixo) Parte-se de um bloco sólido para se obter as nanoestruturas, do macropara o nano Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Top-down (de cima para baixo) Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP 2

3 Top-down 3

4 Nanonização Top-down (de cima para baixo) Moagem Homogenização a alta pressão Aumento da Biodisponilidade Oral Polimorfismo Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Bottom-up (de baixo para cima) Podemos preparar nanoestruturas pelo método bottomup atravésde: a) Síntese química onde são utilizadas moléculas ou partículas em escala nanométrica. Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP 4

5 Nanotecnologia Síntese Química: complexidade, funcionalidade e criatividade Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Nanotecnologia Síntese Química, complexidade, funcionalidade e criatividade Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCF 5

6 Bottom-up (de baixo para cima) b) Organização molécula/molécula ou átomo/átomo: moléculas ou átomos são manipuladas e colocadas em determinadaordem,umapor uma. Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP A síntese dos nanotubos, por exemplo, pode ser obtida por métodos de deposição química de vapor (CVD) os quais envolvem decomposição catalítica de um carbono fonte contendo pequenas partículas metálicas ou agrupamentos delas (BUSHAN, 2004). Figura 3: Nanotubos de carbono alinhados verticalmente, crescimento utilizando plasma e deposição química de vapor intercalado com cobre para criar um compósito com excelente propriedades térmicas (NASA, 2008). 6

7 Bottom-up (de baixo para cima) Podemos preparar nanoestruturas pelo método bottomup através da: c) Auto-organização; neste caso, átomos e moléculas se organizam de forma autônoma por meio de interações químicas ou físicas construindo nanoestruturas ordenadas. Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Encapsulamento e liberação de ativos: Método Bottom-Up através da autoorganização de moléculas em solução aquosa Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP 7

8 Nanopartículas Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP As Nanopartículas podem ser divididos em: Nanopartículas solúvel e/ou biodegradável, que se desintegram em seus componentes moleculares Ex. Lipossomas, Nanoemulsões, nanopartículas poliméricas Nanopartículas insolúveis e / ou biopersistente Ex. Quantum dots, fulerenos, TiO 2, NPAg Priscyla D Marcato - FCFRP 8

9 Sistemas de liberação de moléculas ü A molécula/fármaco é encapsulado em espécies coloidais, como lipossomas, nanopartículas poliméricas ou lipídicas ü A molécula/fármaco pode estar associado com nanopartículas metálicas ou nanoestruturas de carbono Fármacos Aumento da Estabilidade Diminui os efeitos colaterais Aumenta a Biodisponibilidade Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Reduz a Toxicidade e o número de aplicações Aumenta a interação e especificidade nanoparticula/orgão 9

10 COSMÉTICOS Prolonga a liberação de moléculas Controla a penetração de moléculas Aumenta o tempo de residência de moléculas Aumenta a interação molécula/pele Previne irritação Nanopartículas Poliméricas Nanopartículas Polimérica Nanopartículas Poliméricas 10

11 Nanopartículas poliméricas: são nanopartículas sólidas com diâmetro entre nm compostas por polímeros 11

12 Registro de Produtos no FDA Pararegistro deumproduto contendo nanoestruturas: Se o material engenheirado ou o produto final tem pelo menos uma estrutura com dimensão na faixa nanométrica (1 nm a 100 nm) Se o material engenheirado ou o produto final apresenta propriedades ou fenômenos, incluindo propriedades físicas ou químicas ou efeitos biológicos, que podem ser atribuídas à sua dimensão, mesmo que essas dimensões estejam fora da faixa nanométrica, até um micrômetro. Profa. Priscyla D Marcato Gaspari-FCFRP Estrutura das Nanopartículas Poliméricas 12

13 Fonseca-Santos et al., Int.l J. Nanomed. 2015: Materiais Polímero Solvente Orgânico Fase Aquosa Tensoativo/Estabilizantes 13

14 Biocompatibilidade POLÍMEROS Naturais Sintéticos 14

15 Polímero Sintéticos Materiais Poli(ácido lático) (PLA) Poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) Poli(ε-caprlactona) (PCL) Materiais Polímeros Naturais Quitosana Ácido Hialurônico Alginato 15

16 SOLVENTE ORGÂNICO J Ser capaz de solubilizar o polímero; J Ser capaz de solubilizar o fármaco; J Apresentar baixo ponto de ebulição, J Baixa toxicidade. Tensoativo/Estabilizantes Tween 60 (polissorbato) Span 60 (Monooleato de Sorbitan) 16

17 Tensoativo/Estabilizantes Àlcool polivinílico (PVA) Pluronic (poloxamer) Pluronic (Poloxamer) 17

18 Kabanova et al., J.Control. Release 82, 2002 Funções do Tensoativo/Estabilizantes Reduzir diâmetro das partículas Estabilizar emulsões (quando há uma); Estabilizar a nanopartícula; 18

19 Estabilidade Elétrica Estabilidade Estérica Estabilidade Eletroestérica Tensoativos poliméricos Heinz et al., Surface Science Reports 72 (2017)

20 Parâmetros que afetam o diâmetro das partículas Natureza e peso molecular do polímero; Massas molares menores tendem a formar partículas menores Concentração de polímero; Maiores concentrações aumentam a viscosidade do meio e tendem a aumentar o diâmetro das partículas Concentração de fármaco; Altas concentrações do fármaco podem aumentar o diâmetro das partículas e destabilizá-las. Parâmetros que afetam o diâmetro das partículas Concentração detensoativo; Maiores concentrações de tensoativ o aumentam a estabilidade das partículas, diminuem a tensão superficial diminuindo o diâmetro das partículas Método de encapsulamento. 20

21 Métodos de Preparação de Nanopartículas Poliméricas Profa. Dra. Priscyla D Marcato Gaspari Métodos ü Emulsificação e evaporação de solvente ü Emulsificação espontânea/difusão de solvente ü Salting out ü Nanoprecipitação ü Polimerização in situ e interfacial ü Gelificação Iônica 21

22 Emulsificação e evaporação de Solvente Fármaco Lipofílico Solvente Orgânico Imiscível em água+ Polímero + Fármaco Emulsão O/W Evaporação H2O + Tensoativo Agitação do solvente Orgânico 22

23 Dupla Emulsão W/O/W Fase aquosa 1 H 2 O + Fármaco Fármaco Hidrofílico Solv. Orgânico imiscível em água + Polímero Agitação (ultra-turrax) Agitação (ultra-turrax) Fase Aquosa 2 H 2 O + Tensoativo Encapsulamento de Heparina em NP de PCL Fase aquosa 1 H 2 O + Heparina + PVA Acetato de Etila + PCL Fase Aquosa 2 H 2 O + PVA Agitação (ultra-turrax) Agitação (ultra-turrax) 23

24 Vantagens/Desvantagens Altasquantidade de surfactante; Uso de solventes orgânicos não compatíveis com aplicações biológicas (ex. Clorofórmio); Alta velocidade de agitação; Obtenção de partículas com diâmetro controlado, Obtenção de partículas micrométrica a nanométrica Obtenção de formulaçõesestáveis Possibilidade de encapasular moléculas lipofílicas ou hidrofílicas Nanopreciptação 24

25 Nanoprecipitação Que tipo de solvente tem que usar neste método? Miscível em água Quais tipos de Fármacos podem ser encapsuladas utilizando neste método? Mais adequado para fármacos lipofílicos Profa. Dra. Priscyla D Marcato Gaspari Nanoprecipitação Precipitação de polímero préformado Solv. Orgânico miscível em água Polímero + Fármaco Agitação (ultra-turrax) Fase Aquosa H 2 O + Tensoativo Nanoesfera 25

26 Acetona Difusão do Solvente PCL Benzofenona Tween 80 em água Munin and Edwards-Lévy, Pharmaceutics 2011, 3, Profa. Dra. Priscyla D Marcato Gaspari Nanoprecipitação Deposição interfacial Solv. Orgânico miscível em água + Óleo Polímero + Fármaco Agitação (ultra-turrax) Fase Aquosa H 2 O + Tensoativo Nanocápsula 26

27 Vantagens/Desvantagens Adequado para encapsular moléculas lipofílicas; Produz partículas em escala nanométrica; Utiliza solventes orgânicos menos tóxicos; Baixa velocidade de agitação; 27

28 Polímero Sintético Poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) Estabilizante Polimérico Qual o tipo de estabilidade esperada para essas partículas? Àlcool polivinílico (PVA) 28

29 Fármaco Diazepam LogP = 2,9 Método: Que tipo de emulsão é mais adequada para esse caso? Emulsificação e evaporação de solvente NP de PLGA contendo Diazepam com Diâmetro: 230 nm Carga superficial: -23,3 mv Eficiência de Encapsulamento: 66% 29

30 Cosmético 40g R$105 30

31 Bis-Ethyllhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, Decyl Glucoside, Xantan Gum, Porpylene Glycol, Butyl Methoxydibenzoylmethane, 4-Methylbenzylidene Camphor, Octocrylene, Titanium Dioxide, Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer, Ethylhexyl Stearate, Caprylic/Capric Tryglyceride, Dimethicone, Isostearyl Alcohol, Butylene Glycol Cocoate, Ethylcellulose, Dimethicone, PEG-30 Linalool, Tocopheryl Polycaprolactone, Sorbitan Stearate, Polysorbate 80, Mauritia Flexuosa FruitOil e Aqua. Sérum Hyalu TGF Repair Preenchedor Antirrugas Antipoluição e Antiluz Visível - 15ml 1.Preenche rugas e sulcos com 3 tipos de ácidos hialurônicos puros, vetorizados e nanobiotecnológicos: penetram profundamente na pele e são capazes de absorver mais de 200 vezes seu peso em água, multiplicando seu tamanho e preenchendo as rugas de dentro para fora R$ 230,00 31

32 Tratamento de Câncer Paclitaxel Utilizado no tratamento de câncer do ovário e mama (antineoplasico) 100 mg - R$

33 Nanopartículas de albumina Diminuição de reações alérgicas Diminuição dos efeitos adversos 100 mg - R$ 1.600,00 (16x) Celgene Corp comprou a Abraxis BioScience Inc. por 2,9 bilhões de dólares em 2010 Expectativa para 2015: 1,2 bilhões de dólares em vendas do Abraxame (será utilizado para tratamento de outros tipos de câncer) 33

34 Ixabepilona Câncer de Mama (I.V.) Nanopartículas de albumina Preço: U$ a dose 34