Galeno (século XI d.c.) observou que o prolongamento ventral do hipotálamo, em forma de funil, termina em uma massa glandular envolvida por rico

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2 Galeno (século XI d.c.) observou que o prolongamento ventral do hipotálamo, em forma de funil, termina em uma massa glandular envolvida por rico aporte sanguíneo. Entretanto, o verdadeiro significado do hipotálamo como controlador de todas as funções hipofisárias só foi descoberto no século XX. 2

3 O hipotálamo possui diversos núcleos cerebrais que regulam a homeostasia corporal através de complexas conexões com outros centros cerebrais incluindo o tronco encefálico, complexo amigdalóide, núcleo accúmbens, área septal, sistema límbico e córtex cerebral. 3

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5 O hipotálamo recebe sinais vindos de diversas fontes no sistema nervoso. Assim, quando uma pessoa é exposta a dor, parte da sinalização da dor é transmitida para o hipotálamo. Do mesmo modo, quando uma pessoa experimenta um pensamento depressivo ou excitante poderoso, uma porção do sinal é transmitida para o hipotálamo. Os estímulos olfativos que denotam cheiros agradáveis ou desagradáveis transmitem fortes componentes de sinais diretamente e através do núcleo amigdalóide para o hipotálamo. Até mesmo as concentrações de nutrientes, eletrólitos, água e diversos hormônios no sangue excitam ou inibem diversas porções do hipotálamo. Assim, o hipotálamo é o centro coletor de informações relativas ao bem-estar interno do organismo, e grande parte desta informações é utilizada para controlar secreções dos vários hormônios hipofisários globalmente importantes. Figura da esquerda: AVP = arginina vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH). Hormônios liberados pelas glândulas adrenais (supra-renais) e gônadas, tais como glicocorticóides e progesterona, funcionam, respectivamente, em paralelo com os neurotransmissores e neuropeptídeos que regulam o sistema imune. Por sua vez, a sinalização de citocinas fornece estímulo ou feed-back (retroalimentação) para o hipotálamo regular a resposta hormonal e neuronal. As linhas pontilhadas representam vias regulatórias negativas (retroalimentação negativa), e as linhas sólidas representam vias regulatórias positivas (retroalimentação positiva). A1, C1, A2, C2, Tronco núcleos adrenérgico, ACTH, hormônio adrenocorticotrópico; AVP, arginina vasopressina; CRH, hormônio liberador de corticotrofina, DHEA, dehidroepiandrosterona, FSH, hormônio folículo-estimulante; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofinas; LC, locus ceruleus; LH hormônio luteinizante; PNS, sistema nervoso periférico; SNS, sistema nervoso simpático, T3, triiodotironina; T4, tiroxina; TRH, TSH hormônio liberador; TSH, hormônio estimulante da tireóide, vagus n, nervo vago. 5

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8 A hipófise origina-se de duas fontes: o divertículo hipofisário e o divertículo neuro-hipofisário. Assim, enquanto a adenohipófise deriva-se do ectoderma oral, a neuro-hipófise deriva-se do neuroectoderma. Figura: Observa-se que a neurohipófise deriva da evaginação do assoalho do diencéfalo, razão pela qual é constituída de células gliais (pituícitos) e apresenta terminações nervosas provenientes de corpos celulares de neurônios localizados em núcleos hipotalâmicos específicos (núcleos supra-ópticos e paraventriculares), daí a origem de sua denominação. Já a adenohipófise deriva da evaginação do teto da cavidade bucal, razão pela qual suas células são de origem epitelial, apresentando retículo endoplasmático desenvolvido, o que sugere elevada capacidade de síntese proteica. 8

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10 Em geral, 1 tipo celular para cada hormônio. GH= hormônio do crescimento ACTH= hormônio adrenocorticotrófico (ou hormônio adrenocortiotrópico ou adrenocorticotrofina ou adrenocorticotropina) TSH= hormônio estimulante da tireoide (ou hormônio tireotrófico ou hormônio tireotrópico) Em torno de 30% a 40% das células da hipófise são somatrotópicas (que secretam GH) e cerca de 20% são corticotrópicas (secretam ACTH). Cada um dos outros tipos celulares só corresponde a cerca de 3% a 5% do total; no entanto, eles secretam hormônios potentes para o controle da função tireoidiana, das funções sexuais e da secreção de leite pelas glândulas mamárias. 10

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13 Os corpos das células que secretam os hormônios da hipófise posterior não estão localizados na hipófise, mas trata-se de neurônios grandes, chamados neurônios magnocelulares, localizados nos núcleos supra-óticos e paraventriculares do hipotálamo. Os hormônios são transportados no axoplasma das fibras nervosas dos neurônios que seguem do hipotálamo para a hipófise posterior. Hormônio ADH: também denominado vasopressina. Causa a retenção de água pelos rins, com consequente aumento do teor de água do organismo; além disso, quando presente em altas concentrações, provoca constrição dos vasos sanguíneos em todo o corpo e eleva a pressão arterial. Ocitocina: provoca a contração do útero durante o parto, talvez ajudando a expelir o recém-nascido; contrai também as células mioepiteliais nas mamas, expulsando o leite, quando o lactente suga. 13

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15 A hipófise anterior é uma glândula altamente vascularizada com capilares sinusoides em grande quantidade entre as células glandulares. Quase todo o sangue que entra netes sinusoides passa primeiro por um outro leito capilar na porção inferior do hipotálamo. O sangue então flui através de pequenos vasos sanguíneos porta-hipotalâmico-hipofisários para dentro dos sinusoides da região anterior da hipófise. Pequenas artérias penetram a eminência mediana (porção mais inferior do hipotálamo), e então, pequenos vasos adicionais retornam para sua superfície, unindo-se para formar os vasos sanguíneos portais hipotalâmico-hipofisários. Esses vasos seguem para baixo ao longo do pedúnculo hipofisário para desembocarem nos sinusoides da hipófise anterior. 15

16 Neurônios especiais no hipotálamo sintetizam e secretam os hormônios liberadores e inibidores hipotalâmicos que controlam a secreção dos hormônios da porção anterior da hipófise. Esses neurônios têm origem em diversas áreas do hipotálamo e enviam suas fibras nervosas para a eminência mediana e para o tuber cinereum, uma extensão do tecido hipotalâmico no pedúnculo hipofisário. As terminações dessas fibras são diferentes da maioria das terminações no sistema nervoso central, porque sua função não consiste apenas na transmissão de sinais de um neurônio para outro, mas principalmente na secreção de hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos nos líquidos teciduais. Esses hormônios são imediatamente captados pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário e levados diretamente para os sinusoides da hipófise anterior. 16

17 Todos ou a maioria dos hormônios hipotalâmicos são secretados nas terminações nervosas da eminência mediana antes de serem transportados para a hipófise anterior. A estimulação elétrica dessa região excita estas terminações nervosas e consequentemente causam a liberação dos hormônios hipotalâmicos. Os corpos celulares neuronais que dão origem a estas terminações nervosas na eminência mediana estão localizados em áreas discretas do hipotálamo ou em áreas intimamente relacionadas da região prosencefálica basal. Os locais específicos dos corpos celulares neuronais que formam os diversos hormônios liberadores ou inibidores hipotalâmicos ainda não são bem conhecidos. Todos os principais hormônios da hipófise anterior, com exceção do hormônio do crescimento (GH), exercem seus efeitos principais por meio do estímulo de glândulasalvo (tireoide, córtex adrenal, ovários, testículos, glândulas mamárias). As funções de cada um desses hormônios estão intimamente relacionadas com as funções das respectivas glândulas-alvo. 17

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19 O hormônio do crescimento também chamado hormônio somatotrópico (somatotrófico) ou somatotropina (somatotrofina). Ele provoca o crescimento de quase todos os tecidos do corpo que são capazes de crescer. Promove não só o aumento do tamanho das células (hipertrofia), mas também o aumento do número de células por mitose (hiperplasia), além de uma diferenciação específica de alguns tipos celulares (ex.: células de crescimento ósseo e células musculares iniciais). Figura: exibe gráficos típicos de peso de dois ratos da mesma ninhada em fase de crescimento, dos quais um recebeu injeções diárias do hormônio de crescimento e o outro não. Nos estágios iniciais do desenvolvimento, todos os órgãos do rato tratado aumentaram proporcionalmente em tamanho; depois de atingir a idade adulta, a maioria dos ossos interrompeu seu crescimento, enquanto muitos dos tecidos de partes moles continuaram a crescer. Isto resulta do fato de que, depois que as epífises dos ossos longos se fecham, não é possível ocorrer um crescimento adicional dos ossos, mesmo que a maioria dos outros tecidos do corpo seja capaz de continuar a crescer durante a vida. 19

20 O hormônio do crescimento aumenta quase todos os processos relacionados à captação de aminoácidos e síntese de proteínas pelas células, reduzindo, ao mesmo tempo, a degradação de proteínas. 20

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22 O acúmulo de triglicérides no tecido adiposo humano depende principalmente da lipase lipoprotéica (LLP), que promove a liberação de ácidos graxos livres (AGL) dos triglicérides transportados por lipoproteínas circulantes de muito baixo peso molecular (VLDL) e quilomícrons. A captação aumentada de AGL no tecido adiposo estimula o acúmulo de lipídios nos adipócitos. Em adipócitos incubados com hormônio de crescimento humano recombinante (rhgh) e nos adipócitos humanos sob tratamento sistêmico com rhgh, há uma redução da atividade da LLP nas células do endotélio capilar adjacente ao tecido adiposo, diminuindo desta forma a oferta de AGL aos adipócitos, ao mesmo tempo que, no interior do adipócito, é ativada a lipase sensível aos hormônios favorecendo a hidrólise dos triglicérides e liberando ácidos graxos para a circulação. 22

23 Acetil-CoA = acetilcoenzima-a. Nos tecidos de todo o organismo, o GH aumenta a conversão de ácidos graxos em acetil coenzima A (acetil-coa), que é posteriormente utilizada para a produção de energia. Por conseguinte, sob a influência do hormônio do crescimento, a gordura é utilizada em lugar dos carboidratos e das proteínas para o suprimento de energia. Alguns pesquisadores consideraram ser esse efeito do hormônio do crescimento sobre a mobilização de gordura uma de suas mais importantes funções, e também consideraram o efeito poupador de proteínas como um fator fundamental para promover a deposição de proteína e o crescimento. Todavia, são necessárias várias horas para que ocorra a mobilização de gordura induzida pelo hormônio do crescimento, enquanto o aumento da síntese de proteínas celulares pode começar dentro de minutos sob sua influência. Efeito cetogênico do hormônio do crescimento: sob a influência de quantidades excessivas de hormônio do crescimento, a mobilização da gordura do tecido adiposo pode ser algumas vezes tão grande a ponto de resultar na formação de quantidades excessivas de ácido acetoacético pelo fígado, que são liberadas nos líquidos corporais, resultando no desenvolvimento de cetose. Essa mobilização excessiva de gordura do tecido adiposo também determina com frequência a ocorrência de fígado gorduroso. 23

24 Redução da utilização da glicose para energia: os ácidos graxos formam grandes quantidades de acetil-coa que, por sua vez, provoca um efeito de feedback, bloqueando a degradação glicolítica da glicose e do glicogênio. Aumento da deposição de glicogênio nas células: como a glicose e o glicogênio não podem ser facilmente utilizados para fornecimento de energia, a glicose que penetra nas células é rapidamente polimerizada a glicogênio e armazenada. Por conseguinte, as células ficam rapidamente saturadas de glicogênio e não podem armazená-lo em quantidades maiores. Captação diminuída de glicose pelas células: quando se administra hormônio do crescimento a um animal, a captação celular de glicose aumenta, enquanto o nível da glicemia diminui ligeiramente. Todavia, esse efeito dura apenas 30 minutos à cerca de 1 hora, sendo, então, substituído exatamente pelo efeito oposto, isto é, pelo transporte diminuído de glicose para o interior da célula. Essa reversão talvez decorra do fato de que as células já captaram excesso de glicose e tem dificuldade em utilizá-la. Na ausência de captação e utilização normais pelas células, o nível da glicemia aumenta, algumas vezes por 50 a 100% acima dos valores normais, sendo essa condição denominada diabetes hipofisário. Quando esse diabetes é tratado com insulina, ele se revela insensível à insulina, exigindo quantidades excessivas de insulina para o seu tratamento. Aumento da secreção de insulina e diminuição da sensibilidade à insulina: o aumento da glicemia ocasionado pelo hormônio do crescimento estimula a secreção de quantidades adicionais de insulina pelas células beta das ilhotas de Langerhans. Além disso, o hormônio do crescimento também exerce efeito estimulante direto sobre as células beta. A combinação desses dois efeitos estimula, algumas vezes, tanto a secreção de insulina pelas células beta, que elas literalmente "se consomem". Quando isso ocorre, verifica-se o desenvolvimento de diabetes melito. Por conseguinte, afirma-se que o hormônio do crescimento possui efeito diabetogênico. Cada uma dessas ações resulta da resistência insulínica induzida pelo GH, o qual atenua as ações da insulina para estimular a captação e a utilização da glicose pelos músculos esqueléticos e pelo tecido adiposo, e para inibir a gliconeogênese (produção de glicose) pelo fígado. Isto leva a um aumento da concentração de glicose no sangue (glicemia) e a um aumento compensatório na secreção de insulina. Por estes motivos, os efeitos do GH são chamados diabetogênicos, e o excesso de GH pode produzir alterações metabólicas muito semelhantes às encontradas no pacientes portadores de diabetes tipo II (não-dependente de insulina), os quais são também muito resistentes aos efeitos metabólicos da insulina. 24

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26 Parte dessa exigência no que concerne aos carboidratos e à insulina decorre da necessidade de fornecer energia para o metabolismo do crescimento. Todavia, também parece haver outros efeitos. O efeito específico da insulina no sentido de aumentar o transporte de aminoácidos para as células, da mesma maneira que o aumento do transporte da glicose, parece ser especialmente importante. 26

27 Apesar de o hormônio do crescimento estimular a deposição aumentada de proteínas, e o crescimento em quase todos os tecidos do organismo, seu efeito mais evidente consiste em promover o crescimento do esqueleto. Ossificação endocondral: caracteriza-se pela substituição da cartilagem hialina por osso. 27

28 IGFs: Fatores de crescimento semelhantes à insulina ou somatomedinas. IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina-i ou somatomedina C. O GH liga-se fracamente às proteínas plasmáticas. Por conseguinte, é rapidamente liberado do sangue circulante para os tecidos, tendo meia-vida no sangue de menos de 20 minutos. Por outro lado, o IGF-1 liga-se fortemente a uma proteína transportadora no sangue (IGFBP), que também é produzida em resposta ao hormônio do crescimento. Como consequência, o IGF-1 é liberado muito lentamente para os tecidos, com meiavida de cerca de 20 horas. Isso, naturalmente, prolonga muito os efeitos dos surtos de secreção do hormônio do crescimento sobre o processo de crescimento. Explicação da figura: A maior parte dos fatores de crescimento semelhantes à insulina é produzida no fígado. A produção de IGF-1 hepático está sujeita a regulação complexa por fatores hormonais e nutricionais. O hormônio de crescimento (GH), que é produzido pela hipófise anterior sob controle do hormônio liberador de GH (GHRH) e somatostatina (SMS), é um estimulador-chave da produção de IGF1. Várias proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs) são também produzidas no fígado. Nos tecidos responsivos ao IGF, os ligantes IGF-1 (somatomedina-c) e IGF-2 (somatomedina-a), bem como IGFBPs, podem ser entregues através da circulação do fígado (uma ação endócrina), mas os IGF e IGFBP podem também ser produzidos localmente, através de mecanismos autócrinos e parácrinos. Estes mecanismos implicam frequentemente em interações entre subpopulações estromais e células epiteliais. 28

29 A grelina é o mais novo hormônio descoberto envolvido na energia de homeostase: estimula a ingesta alimentar, aumenta a utilização de carboidratos, reduz o gasto de gordura, aumenta a motilidade gástrica e secreção ácida e reduz a atividade locomotora. É um peptídeo de 28 aminoácidos secretado em células especializadas enterocromafins, localizadas principalmente na mucosa do estomago. A grelina não somente possui propriedades potentes de liberação de hormônio do crescimento comparáveis com as do hormônio liberador de hormônio do crescimento (GHRN), mas possui um efeito independente potente no hormônio do crescimento. 29

30 A maioria dos casos de nanismo resulta de deficiência generalizada da secreção adeno-hipofisária (pan-hipopituitarismo) durante a infância. Em geral, os elementos corporais desenvolvem-se proporcionalmente entre si, mas a velocidade de desenvolvimento fica acentuadamente reduzida. O anão com panhipopituitarismo não passa pela fase da puberdade e nunca secreta quantidades suficientes de hormônios gonadotrópicos para o desenvolvimento das funções sexuais adultas. Todavia, em um terço dos anões, a deficiência afeta apenas o hormônio do crescimento; esses indivíduos amadurecem sexualmente e, em certas ocasiões, chegam a se reproduzir. Em um outro tipo de nanismo (o pigmeu africano e o anão de Levi-Lorain), a velocidade de secreção de hormônio do crescimento está normal ou elevada, mas existe incapacidade hereditária de produzir IGF-1 em resposta ao hormônio do crescimento. 30

31 Em geral, os efeitos do pan-hipopituitarismo no adulto incluem: (1) hipotireoidismo, (2) produção deprimida de glicocorticóides pelas adrenais (supra-renais), e (3) supressão da secreção dos hormônios gonadotrópicos, com a conseqüente perda das funções sexuais. Por conseguinte, o quadro resultante é de uma pessoa letárgica (devido à falta de hormônios tireoideos), que está aumentando de peso em consequência da falta de mobilização das gorduras pelo hormônio do crescimento, pelo hormônio adrenocorticotrópico e pelos hormônios córtico-adrenais e tireoideos, e que também perdeu a função sexual. Com exceção das funções sexuais anormais, o paciente pode, em geral, ser tratado satisfatoriamente mediante a administração de hormônios córticoadrenais e tireoideos. 31

32 Gigantismo: Todos os tecidos do corpo crescem rapidamente, inclusive os ossos, e, se o distúrbio ocorrer antes da adolescência, isto é, antes da fusão das epífises com as diáfises dos ossos longos, o indivíduo cresce em altura, transformando-se em gigante de até 2,40 a 2,70 m. Em geral, o gigante apresenta hiperglicemia, e as células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas tendem a degenerar, em parte devido à sua hiperatividade, decorrente da hiperglicemia, e em parte, devido a um efeito direto de estimulação excessiva do hormônio do crescimento sobre as células das ilhotas. Consequentemente, em cerca de 10% dos gigantes, verifica-se finalmente o desenvolvimento de diabetes melito completo. Acromegalia: Se houver desenvolvimento de tumor acidófilo após a adolescência - isto é, após a fusão das epífises com as diáfises dos ossos longos -, o indivíduo não pode mais crescer em altura; entretanto, os tecidos moles podem continuar a crescer, podendo haver aumento da espessura do osso. 32

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34 O tratamento de pessoas idosas com hormônio de crescimento demonstraram 3 efeitos importantes sugestivos de ação anti-envelhecimento: (1) Aumento da deposição de proteínas no corpo, especialmente nos músculos; (2) redução dos depósitos de gordura; e (3) sensação de aumento de energia. 34

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37 Se o pedúnculo hipofisário for seccionado acima da hipófise, deixando todo hipotálamo intacto, a secreção dos hormônios neuro-hipofisários prossegue quase normalmente depois de uma redução transitória de alguns dias de duração, sendo secretados pelas extremidades seccionadas das fibras dentro do hipotálamo, e não pelas terminações nervosas da neuro-hipófise. A razão disso é que os hormônios são inicialmente sintetizados nos corpos celulares dos núcleos supra-ópticos e paraventriculares e a seguir, transportados até as terminações nervosas na neuro-hipófise, em combinação com proteínas "transportadoras", denominadas neurofisinas, exigindo vários dias para chegar à glândula. 37

38 Figura: O ADH origina-se de um pré-pro-hormônio com 168 aminoácidos. Esse polipeptídeo contém uma sequência de peptídeo sinal (resíduos 23 a 1) cuja função é assegurar a incorporação do pré-pró-hormônio nos ribossomos dos neurônios dos núcleos supra-óptico e para-ventricular do hipotálamo. A remoção da sequência de peptídeo sinal dá origem ao pró-hormônio com 145 aminoácidos que é, então, transportado em grânulos neurossecretórios através do trato supra-óptico-hipofisário. Esse pró-hormônio sofre a ação sucessiva de endopeptidases (clivagem entre os aminoácidos 1 e 1; 12 e 13; 106 e 107), exopeptidases (remoção dos aminoácidos 11, 12, 106), monooxigenases (hidroxilação da glicina na posição 10) e liases (formação da glicinamida na posição 9), dando origem a três polipeptídeos: a vasopressina (resíduos 1-9), a vasopressina-neurofisina II (VP-NPII) (resíduos ) e um glicopeptídeo chamado copeptina (resíduos ). 38

39 O hormônio provoca alterações estruturais especiais nas membranas apicais das células epiteliais tubulares. Essas alterações resultam no estabelecimento temporário de numerosos poros novos que permitem a livre difusão de água entre os líquidos tubular e peritubular. A seguir, a água é absorvida dos túbulos distais e dutos coletores por osmose. Efeitos vasoconstritores e pressores do ADH: o ADH, quando presente em concentrações mais elevadas, exerce efeito muito poderoso sobre a constrição das arteríolas no organismo e, por conseguinte, sobre a elevação da pressão arterial. Por essa razão, o ADH também é conhecido como vasopressina. Um dos estímulos para a secreção muito intensa de ADH (vasopressina) é a redução do volume sanguíneo (volemia). Esse estímulo torna-se especialmente forte quando o volume sanguíneo diminui por 15 a 20%, de modo que a velocidade de secreção do hormônio aumenta algumas vezes por até 20 a 50 vezes o normal. O mecanismo envolvido é o seguinte: barorreceptores de baixa e alta pressão localizados no arco aórtico, nas carótidas e nos átrios, em particular o átrio direito, são excitados por hipervolemia aguda e aumento da pressão arterial. Quando excitados, esses receptores enviam sinais até o cérebro para inibir a secreção de ADH. Por outro lado, quando não são excitados devido à baixa volemia ou redução da pressão arterial, enviam sinais opostos, a fim de aumentar acentuadamente a secreção de ADH. 39

40 Na ausência de ADH, os canais da aquaporina 2 sofrem endocitose e retornam às vesículas para reciclagem. 40

41 A pressão osmótica (P osm ) é normalmente mantida dentro de uma estreita faixa que varia de 285 a 295 mosm/kg (miliosmol por kilograma). Fisiologicamente, variações de 2% na P osm ativam neurônios especializados e osmoticamente sensíveis (osmorreceptores) localizados no hipotálamo, que estimulam a secreção do ADH, que aumenta a reabsorção de água nos túbulos renais. Esse mecanismo também ativa o centro da sede aumentando a ingestão hídrica. Em contrapartida, sob condições fisiológicas, se a Posm diminuir para menos de 280 mosm/kg, ocorre supressão da secreção do ADH, cujos níveis podem se tornar indetectáveis, propiciando aumento da excreção renal de água livre e surgimento de urina diluída. Estímulos não-osmóticos, como a barorregulação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso, mediadores químicos e fatores ambientais também têm importante papel na regulação da secreção de ADH. 41

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52 A cor da pele humana normal é principalmente influenciada pela produção de melanina. No entanto, pigmentos exógenos amarelos, os carotenoides, também contribuem para a coloração da pele, assim como o vermelho endógeno, da hemoglobina oxigenada nos capilares da derme e azul endógeno, da hemoglobina reduzida nas vênulas. Número de melanócitos diminui com a idade. FGF: fator de crescimento de fibroblastos. 52

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