Sumário 1 Epistasia Enfoque Mendeliano Enfoque Genético-Estatístico Mapeamento de QTL s Considerando Epistasia 2 Epistasia e Expressão Gênica Considerações Microarranjos de DNA Potencial para a Reconstrução de Rotas Metabólicas 3 Redes Gênicas Representação das Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Algoritmos Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados 4 Considerações Finais 2 / 48
Epistasia Epistasia Introdução A palavra Epistasia tem origem grega: epi: sobre stasia: parada, inibição Termo proposto por Bateson (1909), com objetivo de descrever distorções das segregações mendelianas (crista de galinhas). Fisher (1918) também definiu o termo epistasia, porém sob enfoque estatístico: Desvios do modelo linear aditivo. Mesmo com duas definições distintas nota-se que o termo epistasia trata de interações gênicas, isto é, o efeito fenotípico que é obtido através da interação entre alelos de múltiplos locos (Cheverud e Routman, 1995). 3 / 48
Epistasia Enfoque Mendeliano Epistasia Enfoque Mendeliano Bateson e Punnett (1905) ao estudarem cristas de galos notaram que crista tipo simples raramente era obtido nos cruzamentos, entre aves com crista tipo noz. Utilizando o Quadrado de Punnett, demonstraram que o caráter era controlado por dois genes. RP Rp rp rp RP Rp Crista Noz (R-P-) Crista Rosa (R-pp) rp Crista Ervilha (rrp-) rp Crista Simples (rrpp) 4 / 48
Epistasia Enfoque Mendeliano Epistasia Enfoque Mendeliano Por volta dos anos 30, vários tipos de segregações já eram conhecidas e o termo epistasia era utilizado para explicar padrões de herança distintos da 2 a lei de Mendel (Phillips, 1998): A distorção na segregação ocorre pois um loco influencia a expressão de outro loco. Tipo de Interação A-B- A-bb aab- aabb Segregação clássica 9 3 3 1 Epistasia Dominante 12 3 1 Epistasia Recessiva 9 3 4 Gene duplicado com efeito cumulativo 9 6 1 Gene Dominante Duplicado 15 1 Gene Recessivo Duplicado 9 7 Interação Dominante e Recessiva 13 3 5 / 48
Epistasia Enfoque Mendeliano Epistasia Enfoque Mendeliano EPISTASIA RECESSIVA: Coloração da pelagem de labrador, segregação 9:3:4 (Griffiths et al., 2002). AB Ab ab ab AB A- B- Ab A- bb ab aa - - ab 6 / 48
Epistasia Enfoque Mendeliano Epistasia Enfoque Mendeliano EPISTASIA GENE RECESSIVO DUPLICADO: Produção de Cianeto em Trevo, segregação 9:7 (Griffiths et al., 2002) AB Ab ab ab AB Alto Teor Alto Teor Alto Teor Alto Teor Ab Alto Teor Baixo Teor Alto Teor Baixo Teor ab Alto Teor Alto Teor Baixo Teor Baixo Teor ab Alto Teor Baixo Teor Baixo Teor Baixo Teor Genótipo A-BaaB- A-bb aabb Fenótipo Alto Teor Baixo Teor Baixo Teor Baixo Teor 7 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Fisher (1918) também definiu o termo epistasia como Bateson, mas com enfoque distinto, isto é, como desvios do modelo linear. Para diferenciar ambas as terminologias, Fisher propôs uma grafia diferente ( epistacy ). No entanto, este termo caiu em desuso com o passar dos anos e assumiu-se a mesma grafia proposta por Bateson. Ao considerar n locos segregando conjuntamente, um fenótipo pode não ser a soma dos genótipos individuais para cada loco. Estes desvios Fisher denominou Desvios Epistáticos. 8 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Exemplo de caráter controlado por dois genes F = A + B + Desvios (15) (10) (5) AA Aa aa AABB AaBB aabb fe = 45 fe = 40 fe = 35 (30) BB fo = 55 fo = 45 fo = 30 ep = +10 ep = +5 ep = 5 AABb AaBb aabb fe = 40 fe = 35 fe = 30 (25) Bb fo = 45 fo = 30 fo = 30 ep = +5 ep = 5 ep = 0 AAbb Aabb aabb fe = 35 fe = 30 fe = 25 (20) bb fo = 30 fo = 30 fo = 10 ep = 5 ep = 0 ep = 15 Entre parênteses: Valor Genotípico para os locos A e B. Considera-se ausência do efeito ambiental. fe: Fenótipo Esperado fo: Fenótipo Observado ep: Desvio Epistático (ep = fo fe) ep = 0: Ausência de epistasia ep < 0: Epistasia negativa ep > 0: Epistasia positiva 9 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Causas Produtos gênicos podem estar relacionados biologicamente, em rotas metabólicas. Estudos em levedura indicam mecanismos de compensação (Boone et al., 2007): A não-expressão conjunta de alguns genes, não pode ser prevista pela não-expressão dos genes separadamente. 10 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Causas O enfoque dado por Fisher permite expandir o conceito de epistasia para população, isto é, considera-se a epistasia como fonte de variabilidade genética. 11 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Abordagem proposta por Cockerham (1954) Fisher (1918) foi o primeiro pesquisador que particionou a variância genética em efeito aditivo, dominância e epistasia, utilizando o princípio de mínimos quadrados. Cockerham (1954) avançou estas considerações, particionando a variância genética de um caráter controlado por dois genes e dois alelos, através de 8 contrastes ortogonais (independentes). Os efeitos principais de cada gene foram decompostos em efeito aditivo (regressão linear) e efeito de dominância (regressão quadrática). As interações epistáticas foram decompostas em interações do tipo aditivo x aditivo, aditivo x dominância, dominância x aditivo e dominância x dominância 12 / 48
Epistasia Enfoque Genético-Estatístico Epistasia Abordagem proposta por Cockerham (1954) Modelo de Cockerham: G ij = µ + a 1x 1 + d 1z 1 + a 2x 2 + d 2z 2 + i aaw aa + i ad w ad + i ad w ad + i dd w dd G ij é o valor genotípico considerando os locos A e B. µ é a constante do modelo. a 1 e a 2: efeitos lineares (aditivos) para os locos A e B. d 1 e d 2: efeitos quadrático (dominância) para os locos A e B. i aa, i ad, i ad e i dd : interação entre os efeito lineares e aditivos para ambos locos (epistasia). x, z, w: são observações obtidas de acordo com o genótipo dos locos e obtidas de forma a gerar contrastes ortogonais. 13 / 48
Epistasia Mapeamento de QTL s Considerando Epistasia Epistasia Mapeamento de QTL Considerando Epistasia Marcadores moleculares: Mapeamento de QTL s. Kao et al. (1999) desenvolveram o mapeamento por múltiplos intervalos (MIM) que permite detectar múltiplos QTL s e suas interações simultaneamente. Kao e Zeng (2002) mostraram que o modelo de Cockerham (1954) é o mais adequado para estudos de epistasia em estudos envolvendo QTL s. As médias marginais de um loco não contém parâmetros de outros locos nem epistasia, o que torna o modelo interpretável. Ortogonalidade: a estimação de cada efeito não é afetado por outros efeitos. Quando há epistasia e ela é ignorada, as estimativas dos efeitos marginais (e de posição) continuam não viesadas. 14 / 48
Epistasia Mapeamento de QTL s Considerando Epistasia Epistasia Mapeamento de QTL Considerando Epistasia. Fonte: Kao et al., (1999) 15 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Considerações Epistasia e Expressão Gênica Considerações Novo enfoque para estudos de epistasia pode ser verificado através de estudos de Biologia de Sistemas. Desafio: reconstruir redes e rotas metabólicas funcionais, unindo genes e seus produtos (Brazhnik et al., 2002). Principal contribuição: descrição de sistemas biológicos em detalhes, utilizando a informação genética e bioquímica disponível (Moore, 2005). No presente momento há apenas trabalhos com organismos modelos, devido a alta complexidade deste tipo de estudo (Moore, 2005). 16 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Considerações Epistasia e Expressão Gênica Considerações Mendoza et al., (1999) apresentam rede gênica envolvida no controle genético do florescimento de Arabidopsis thaliana. 17 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Considerações Epistasia e Expressão Gênica Considerações Para a condução deste tipo de estudo 2 fatores são importantes: Perturbação genética e avaliação do desenvolvimento dos indivíduos. Perturbação genética pode ser produzida através da inibição da expressão gênica ( knockout ) ou ainda através da obtenção de uma população segregante (F 2). A avaliação da expressão gênica pode ser conduzido de maneira direta através de microarranjos de DNA ou por medidas de desenvolvimento, como tamanho de colônia (St Onge et al., 2007), quantificação de metabolismo (Segrè et al., 2005). Microarranjo: técnica experimental que busca medir os níveis de expressão de transcritos em larga escala. 18 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Microarranjos de DNA Epistasia e Expressão Gênica Microarranjos de DNA 19 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Potencial para a Reconstrução de Rotas Metabólicas Epistasia e Expressão Gênica Potencial para a Reconstrução de Rotas Metabólicas As Redes Biológicas poderiam ser pensadas em 4 níveis (Brazhnik et al., 2002): 1 Redes Gênicas: Relações estabelecidas entre genes, como a expressão de um gene influencia os demais. 2 Redes Protéicas: Interações protéicas, como formações de complexos e modificações protéicas por enzimas de sinalização. 3 Redes Metabólicas: Transformações químicas entre produtos metabólicos. 4 Rede Global: Utilização em conjunto destas metodologias para reconstrução de redes metabólicas permitindo o conhecimento detalhado de interações gênicas. Resultados satisfatórios são obtidos estudando Redes Gênicas com dados de Transcriptoma (Brazhnik et al., 2002). 20 / 48
Epistasia e Expressão Gênica Potencial para a Reconstrução de Rotas Metabólicas Epistasia e Expressão Gênica Potencial para a Reconstrução de Rotas Metabólicas 21 / 48
Redes Gênicas Representação das Redes Gênicas Redes Gênicas Representação das Redes Gênicas Definição: Redes Gênicas são grupos de genes interdependentes que ao se expressarem contribuem para a ocorrência de uma função biológica específica (Cumiskey et al., 2003) 22 / 48
Redes Gênicas Representação das Redes Gênicas Redes Gênicas Representação das Redes Gênicas Fonte:Cumiskey et al., (2003) Forma Gráfica Forma Matricial Seqüência de Caracteres (string) 23 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Modelos de redes são importantes para o conhecimento correto das relações entre genes e entendimento de características das redes. Dentre os principais modelos destacam-se (Barabási e Oltvai, 2004): Redes Aleatórias Redes de Distribuição (Conexão) - Scale Free Networks Redes Hierárquicas 24 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Redes Aleatórias Redes Aleatórias assumem que a probabilidade de 2 vértices (genes) estarem conectados é uniforme. Esquema com 15 genes (Barabási e Oltvai, 2004): 25 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Redes de Distribuição Redes de Distribuição são caracterizadas por terem distribuição de potência. A probabilidade de observar genes com elevado número de conexão com outros genes é maior do que em Redes Aletórias, conhecidos por hubs. A maioria das redes de distribuição são resultados de processos de crescimento, nos quais novos genes são alocados ao longo do tempo e através de conexão preferencial (preferencialmente novos nós tendem a ligar-se a nós mais densamente conectados). Por este modelo, genes que surgiram antes em termos evolutivos tendem a apresentar mais conexões com outros genes. Estudos mostram que enzimas remanescentes do Mundo do RNA, como Coezima A, NAD, GTP são os substratos que apresentam mais conexões entre as rotas metabólicas, assim como genes envolvidos na glicólise (Barabási e Oltvai, 2004). 26 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Redes de Distribuição Esquema com 27 genes (Barabási e Oltvai, 2004): 27 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Redes Hierárquicas Redes Hierárquicas são caracterizadas pela existência de módulos, agrupamento entre genes e atributos de redes de distribuição. Módulo: grupo de genes que tem função semelhante, altamente conectado entre grupos de nós e que estão relativamente isolados do sistema. A presença de hubs também é observada neste tipo de rede. 28 / 48
Redes Gênicas Modelos de Redes Gênicas Redes Gênicas Redes Hierárquicas Segrè et al. (2005): reconstrução de uma rede gênica através de interações epistáticas. À direita, mesma rede gênica apresentada por Alberts (2002). 29 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Algoritmos Reconstrução de Redes Gênicas Algoritmos Utilizados Objetivo: reconstruir redes através de engenharia reversa, isto é, procura-se estabelecer relações de entre genes, baseado em dados de expressão gênica. Logo, algumas abordagens podem ser utilizadas (Brazhnik et al., 2002): Redes Bayesianas: Permitem reconstrução de redes gênicas, através de medidas de correlação e tem por vantagem inserção de informação a priori. No entanto, devido a qualidade dos dados, podem fornecer múltiplas redes gênicas que explicam os dados de forma equivalente. Culpado por Associação (Guilt by Association - GBA): Abordagem Booleana: Funções Contínuas: Redes Neurais: 30 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Zhu et al., (2004) Redes Bayesianas com auxílio de eqtl s: 31 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Zhu et al., (2004) Objetivo: propor um algoritmo para reconstrução de redes gênicas baseado em redes bayesianas integrando mapeamento de eqtl s em populações segregantes. Para tanto, utilizou-se uma população F 2 composta por 111 indivíduos do cruzamento das linhagens C57BL/6J e DBA/2J de camundongos. A análise de microarranjo foi realizada com amostras do tecido hepático. O chip de DNA disponível para camundongos continha (23574 genes), porém para o presente trabalho foram utilizados 1088 genes diferencialmente expressos; 32 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Zhu et al., (2004) ALGORITMO DE RECONSTRUÇÃO A busca pela melhor rede gênica quando utilizado um moderado número de genes é computacionalmente inviável ( NP Hard Problem ). Algumas restrições foram assumidas: 1 Um gene pode controlar vários genes, mas este pode ser controlado no máximo por 3 genes. 2 Inicialmente, apenas uma subamostra destes genes foi considerada como controladoras da rede gênica. 3 Foram calculadas as probabilidades à posteriori para cada possível rede gênica. A rede com a maior probabilidade é selecionada. 33 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Zhu et al., (2004) 34 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Zhu et al., (2004) Discussão Os autores demonstraram que a rede gênica é eficiente para associar e permitir ordenação das rotas metabólicas. Vantagem: Processo de construção de possíveis redes gênicas pode ser automatizado. Mais estudos são necessários para conhecer os mecanismos de interação entre genes, mas os resultados preliminares são promissores. Esta abordagem permite caminhar em direção à caracterização dos genes e interações envolvidos para a expressão de caracteres quantitativos. 35 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005) Utilização de Algoritmos de Agrupamento para construção de rotas gênicas. 36 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005) Objetivo: estudar relações epistáticas entre 6 genes envolvidos na rota metabólica da proteína kinase A. Para tanto, 10 linhagens mutantes de ameba (Dictyostelium discoideum) foram utilizadas. O chip de DNA continha 5624 genes. Reconstruiu-se a rota metabólica com base nos dados obtidos. 37 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005): Reconstrução de uma relação epistática conhecida Sabe-se que a pufa é epistático em relação a yaka. Desenvolveu células mutantes: pufa, yaka e duplo mutante. Avaliação com microarranjos de DNA Se 2 genes tem fenótipos distintos para mutação e o duplo mutante se parece com um destes. O gene que apresenta fenótipo semelhante é dito epistático. 38 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005): Reconstrução de uma relação epistática desconhecida P ufa e pkac pkac é epistático em relação a P ufa rega e pkar pkar é epistático em relação a rega 39 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005) Etapa seguinte: analisou robustez da análise para 10 linhagens mutantes. Considerou-se: acaa acaa pkac O/E, conjuntamente com as 8 linhagens apresentadas. Duplos mutantes com acaa não ocorrem, mas a presença de pkac compensaria esse quadro: Logo, pkac é epistático a acaa 40 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas Van Driessche et al., (2005) 1 yaka é epistático em relação a pufa 2 pufa é epistático em relação a pkacs 3 rega é epistático em relação a pkar 4 yaka tem relação linear com pufa e pkac 5 inferiu-se que acaa é epistático em relação a pkac 41 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas de la Fuente et al., (2002) Objetivo: Propor um método baseado em coeficiente de co-controle visando quantificar a interação gênica, devido a não expressão de um dado gene. Diferencial: Considera a expressão gênica como variável contínua. 42 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas de la Fuente et al., (2002) Coeficientes de co-controle expressam mudanças concomitantes entre genes i e j quando um determinado sistema é perturbado por um fator (gene) m: O i j = [mrnai]/[mrnai] [mrna j]/[mrna j] A concentração de mrna pode ser indicada pela taxa de fluorescência: mrna mrna 0 mrna mrna0 = = F R 1 mrna Este tipo de alterações por análise de controle metabólico (MCA) está baseado em mudanças infinitesimais: O coeficiente de co-controle pode ser expresso utilizando aproximação numérica: O i j = (F Ri 1)(F Rj + 1) (F R j 1)(F R i + 1) 43 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas de la Fuente et al., (2002) PROCEDIMENTO 1 Inicialmente, defini-se um estado de referência (não perturbado), para n genes. 2 Perturba-se a transcrição de um único gene e faz a mensuração do mrna com microarranjos de DNA 3 Repete-se este princípio para os outros genes em estudo. 4 Calcula-se os coeficientes de co-controle, formando uma matriz O. 5 A inversão da matriz O fornece a matriz indicadora da interação entre genes. 44 / 48
Redes Gênicas Reconstrução de Redes Gênicas: Resultados Reconstrução de Redes Gênicas de la Fuente et al., (2002) Modelo foi testado em experimento in silico, sendo eficiente para reconstrução de uma rota metabólica. Considerar dados como variáveis contínuas fornecem redes mais precisas, do que abordagem Booleana. Autores concluem que para reconstrução de redes gênicas, uso de microarranjos é promissor. No entanto, modelo não é capaz de tratar redes gênicas cíclicas (feedback). 45 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Ao longo dos anos, muitos estudos envolvendo epistasia foram realizados. Os primeiros estudos envolveram distorções de segregação mendeliana e estudos para caracteres quantitativos. Atualmente, o desenvolvimento de metodologias para estudo da expressão gênica ao longo do genoma permite estudos para reconstrução de redes gênicas. Espera-se que no futuro, os caracteres agronômicos possam ser melhores entendidos em nível gênico. 46 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Ao longo dos anos, muitos estudos envolvendo epistasia foram realizados. Os primeiros estudos envolveram distorções de segregação mendeliana e estudos para caracteres quantitativos. Atualmente, o desenvolvimento de metodologias para estudo da expressão gênica ao longo do genoma permite estudos para reconstrução de redes gênicas. Espera-se que no futuro, os caracteres agronômicos possam ser melhores entendidos em nível gênico. 46 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Ao longo dos anos, muitos estudos envolvendo epistasia foram realizados. Os primeiros estudos envolveram distorções de segregação mendeliana e estudos para caracteres quantitativos. Atualmente, o desenvolvimento de metodologias para estudo da expressão gênica ao longo do genoma permite estudos para reconstrução de redes gênicas. Espera-se que no futuro, os caracteres agronômicos possam ser melhores entendidos em nível gênico. 46 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Ao longo dos anos, muitos estudos envolvendo epistasia foram realizados. Os primeiros estudos envolveram distorções de segregação mendeliana e estudos para caracteres quantitativos. Atualmente, o desenvolvimento de metodologias para estudo da expressão gênica ao longo do genoma permite estudos para reconstrução de redes gênicas. Espera-se que no futuro, os caracteres agronômicos possam ser melhores entendidos em nível gênico. 46 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Para o melhoramento genético estas informações poderão fornecer subsídios para realizar seleção assistida de forma mais precisa, além de permitir o melhor conhecimento da arquitetura genética e passos metabólicos envolvidos para a expressão de um caráter quantitativo. Brazhnik et al., (2002) Alguns estudos apontam que o genoma humano contém apenas o dobro do número de genes presentes em Caenorhabditis elegans. Esta situação pode ocorrer, pois a complexidade de um genoma não seria condicionada ao número de genes, mas sim pelo número de interações que estes apresentam para formar uma rede biológica. 47 / 48
Considerações Finais Considerações Finais Para o melhoramento genético estas informações poderão fornecer subsídios para realizar seleção assistida de forma mais precisa, além de permitir o melhor conhecimento da arquitetura genética e passos metabólicos envolvidos para a expressão de um caráter quantitativo. Brazhnik et al., (2002) Alguns estudos apontam que o genoma humano contém apenas o dobro do número de genes presentes em Caenorhabditis elegans. Esta situação pode ocorrer, pois a complexidade de um genoma não seria condicionada ao número de genes, mas sim pelo número de interações que estes apresentam para formar uma rede biológica. 47 / 48
Considerações Finais Referências Barabási, AL; Oltvai, ZN. Network Biology: Understanding the cell s functional organization. Nat. Rev. Genet., v.5, p.101-114, (2004). Boone, C; Bussey, H; Andrews, BJ. Exploring genetic interactions and networks with yeast. Nat. Rev. Genet., v.8, 437-449, (2007) Brazhnik, P; de la Fuente, A; Mendes, P. Gene networks: how to put the function in genomics. Trends in Biotecnology. v.20, p.467-472, (2002) Carlborg, O e Haley, CS. Epistasis: too often neglected in complex trait studies? Nat. Rev. Genet.. v.5, p.618-625, (2004) Cheverud, JM e Routman, EJ. Epistasis and its Contribution to Genetic Variance Components. Genetics. v.138, p.1455-1461, (1995) Cockerham, C. An extension of the concept of partioning heredity variance for analysis of covariances among relatives when epistasis is present. Genetics, v.39, p.859-882, (1954). de la Fuente, A; Brazhnik, P; Mendes, P. Linking the genes: inferring quantitative gene networs from microarray data. Trends in Genetics. v.18, p.395-398, (2002) Kao, CH e Zeng, ZB. Modeling Epistasis of Quantitative Trait Loci Using Cockerham s Model. Genetics. v.160, p.1243-1261, (2002) Kao, CH; Zeng. ZB; Teasdale, RD. Multiple Interval Mapping for Quantitative Trait Loci. Genetics, v.152, p.1203-1216, (1999). Mendoza, L; Thieffrey, D; Buylla, A. Genetic control of flower morphogenesis in Arabidopsis thaliana: a logical analysis. Bioinformatics, v.15, p.593-606, (1999) Moore, JH. A global view of Epistasis. Nat. Genet., v.37, p.13-14, (2005). Phillips, PC. The Language of Gene Interaction. Genetics. v.149, p.1167-1171, (1998) Segrè, D; DeLuna, A; Church, GM; Kishony, R. Modular epistasis in yeast metabolism. Nat. Genet., v.37, p.77-83, (2005). St Onge, RP et al. Systematic pathway analysis using high-resolution fitness profiling of combinatorial gene deletions. Nat. Genet., v.39, p.199-206, (2007). Van Driessche, N et al. Epistasis analysis with global transcriptional phenotypes. Nat. Genet., v.37, p.471-477, (2005). Zhu et al. An integrative genomics approach to the reconstruction of gene networks in segregating populations. Cytogenetic and Genome Research, v.105, p.363-374, (2004). 48 / 48