Eritroferrona e anemia da inflamação Prof. Dr. Kleber Y. Fertrin Departamento de Patologia Clínica FCM-UNICAMP fertrin@unicamp.br
Declaração de Conflito de Interesse Kleber Fertrin Não possuo conflito de interesse.
Anemia da inflamação Não há déficit corporal real de ferro Utilização do ferro pelos tecidos é reduzida ou impedida por retenção do ferro nos macrófagos. Estados inflamatórios sistêmicos crônicos Tuberculose Osteomielite crônica Doenças reumatológicas Neoplasias...
Metabolismo normal do ferro DUODENO Ferro da dieta Absorção 1-2mg/dia MEDULA ÓSSEA 300mg Fe Transferrina plasmática 3mg Fe HEMÁCIAS 1800mg Fe FÍGADO 1000mg Fe PERDAS 1-2mg Fe SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR 600mg Fe
Hepcidina: controle do trânsito de ferro
dieta DUODENO Absorção MEDULA ÓSSEA Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Hepcidina FÍGADO Transferrina plasmática ALTOS NÍVEIS DE HEPCIDINA BLOQUEIAM O TRÂNSITO DE FERRO PERDAS Fe Fe Fe HEMÁCIAS SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR
Via BMP-SMAD: estímulo da hepcidina hepática Fe Fe HFE BMP TfR1 TfR2 HJV BMPR SMAD 1/5/8 SMAD4 + HAMP
Inflamação e infecção na expressão da hepcidina hepática IL-6 gp80 LPS TLR4 gp130 STAT3 + HAMP +
dieta DUODENO Absorção MEDULA ÓSSEA Inflamação Infecção Transferrina ANEMIA DA plasmática INFLAMAÇÃO HEMÁCIAS Hepcidina FÍGADO PERDAS SISTEMA FAGOCÍTICO-MONONUCLEAR
Que opções de tratamento temos para anemia da inflamação? 1. Tratar a doença de base: SEMPRE (reduz hepcidina) 2. Transfusão Restaura níveis de hemoglobina Problemas: temporário, infecções, reações, sobrecarga de ferro 3. Ferro parenteral Fornecer ferro apesar do bloqueio da absorção Problemas: aumentar ainda mais a hepcidina, perda para os macrófagos 4. Associar eritropoetina (EPO) Forçar a proliferação de eritroblastos e consumo do ferro fornecido Problemas: tratamento contínuo, resposta variável, eventos adversos Novas alternativas são necessárias!
Regulação da hepcidina hepática Diminuem hepcidina Retirar ferro Aumentam hepcidina Fornecer ferro BMPs Resposta na presença de ferro alto Inflamação IL-6 (via STAT3) LPS (via TLR4)
Inibidores da expressão da hepcidina hepática Fe TfR1 Fe TfR2 HFE Iron-refractory iron deficient anemia (IRIDA) HJV Matriptase-2 BMP6 BMP-R Talassemias GDF15 TGF-R EPO SMAD 1/5/8 SMAD4 SMAD2/3??? + HAMP - -
Regulação da hepcidina hepática Diminuem hepcidina Retirar ferro EPO? Matriptase-2 (TMPRSS6) GDF-15 (em níveis extremos?) Aumento de atividade eritropoética EPO?? Aumentam hepcidina Fornecer ferro BMPs Resposta na presença de ferro alto Inflamação IL-6 (via STAT3) LPS (via TLR4)
O elo perdido... Quem seria o mediador da resposta mediada pela EPO?
Nasce uma estrela!
Eritroferrona (Fam132b) - ERFE
Eritroferrona (Fam132b) - ERFE
Eritroferrona (Fam132b) - ERFE
Mecanismo proposto para a ERFE Kautz & Nemeth. Blood 2014 124:479-482.
A ERFE é um inibidor fisiológico da hepcidina hepática Fe Fe HFE BMP6 GDF15 ERFE TfR1 TfR2 HJV BMP-R TGF-R R TMPRSS6 SMAD 1/5/8 SMAD4 SMAD2/3? + HAMP - -
ERFE na anemia da inflamação
Falta de ERFE piora a recuperação de um modelo murino de anemia da inflamação ERFE-/- tem queda maior na Hb e maiores níveis de hepcidina: dificuldade na liberação do trânsito do ferro
Regulação da hepcidina hepática Diminuem hepcidina Retirar ferro Matriptase-2 (TMPRSS6) GDF-15 (em níveis extremos?) Aumento de atividade eritropoética Eritroferrona Resposta a EPO ou hipóxia Aumentam hepcidina Fornecer ferro BMPs Resposta na presença de ferro alto Inflamação IL-6 (via STAT3) LPS (via TLR4)
Comentários finais A anemia da inflamação é a principal manifestação clínica do excesso de hepcidina; As opções terapêuticas ainda são limitadas a tratamento da doença de base e paliativos que melhorem ou substituam a eritropoese A descoberta da ERFE representa um modelo natural de inibidores da hepcidina com potencial terapêutico.
Agradecimentos Em busca do manejo saudável do ferro! Laboratório de Hemoglobina e Genoma do Hemocentro Campinas Divisão de Patologia HC-UNICAMP Equipe da Seção de Hematologia Equipe Administrativa Contato: fertrin@unicamp.br