Medicamentos Efervescentes Uma oportunidade de ser diferente Vamos imaginar que um médico prescreveu uma grande quantidade de vitaminas e minerais. Ao medir as densidades aparentes dos pós, você percebe que os mesmos não poderão ser acomodados no volume de uma cápsula. A solução mais simples é dobrar ou até mesmo triplicar o número de cápsulas. Mas, seria esta a conduta correta? O paciente é capaz de utilizar a formulação manipulada assim manipulada de modo confortável e que propicie a adesão do paciente ao tratamento? Uma das possíveis abordagens para solucionar este problema é a manipulação de doses unitárias na forma de um pó efervescente. Neste artigo iremos esclarecer alguns pontos sobre a manipulação destas formas farmacêuticas. Prof. Luis Antonio Paludetti Rx Consultoria / Universidade de Santo Amaro - Unisa - SP - Brasil Robson Miranda da Gama Laboratório Semi-Industrial da Faculdade de Farmácia da Unisa - SP - Brasil 18 Revista Rx - Nº2 - Março/Abril - 2007
Introdução Existem várias situações em que os efervescentes, além de necessários, podem se tornar um bom diferencial para a prática farmacêutica. As oportunidades mais comumente exploradas são aquelas em que tentamos melhorar o sabor desagradável de fármacos. Por exemplo, o ácido ascórbico é utilizado em concentrações de até 2 gramas. Normalmente, esta quantidade está apresentada em uma forma efervescente, porque mesmo com a reconstituição de um pó aromatizado e edulcorado, formar-se-ia uma solução extremamente ácida, cuja ingestão pode não ser muito agradável. Com a efervescência, a acidez da solução continua presente, mas sua intensidade relativa fica diminuída, uma vez que as células sensoriais da mucosa bucal precisam processar também a informação geradas pelas borbulhas. A informação combinada (borbulhas + acidez + aroma + dulçor) fornece ao cérebro uma sensação final agradável. Assim, esta técnica permite melhorar o sabor de fármacos muito ácidos ou muito amargos ou muito salgados, como é o caso de diversos nutrientes. Outra oportunidade está na veiculação de fármacos em quantidades muito grandes, cuja administração em cápsulas seria impraticável. Por fim, os efervescentes constituem-se em um grande diferencial, já que uma boa parte das farmácias ainda não prepara efervescentes como uma forma farmacêutica corriqueira. Oportunidades certas do jeito certo Como vimos, os efervescentes são formas farmacêuticas interessantes, com excelentes aplicações e grande potencial de gerar diferenciais para a farmácia. Entretanto, alguns cuidados se fazem necessários. O primeiro deles refere-se ao paciente. O paciente pode usar uma forma efervescente? Essa é a primeira pergunta a ser respondida quando se propõem a preparação de um efervescente. Para alguns pacientes em particular (gastroplastizados, hipertensos, pacientes com problemas estomacais ou intolerantes aos componentes responsáveis pela efervescência) os efervescentes podem ser contra-indicados, ou indicados com restrições. Por esse motivo, devemos estabelecer critérios objetivos para definir a opção pelo uso de uma forma efervescente: 1) O paciente pode fazer uso do efervescente? Em caso positivo, a forma farmacêutica poderá ser preparada. Em qualquer outro caso, as relações entre vantagens e desvantagens do tratamento devem ser avaliadas e o uso do efervescente deve ser discutido conjuntamente com o médico. 2) O fármaco é irritante direto do trato gastrintestinal? Caso o fármaco seja irritante do trato gastrintestinal, é preciso avaliar o grau de irritação e se os efeitos serão suportáveis e transitórios. Em caso negativo, a melhor opção é utilizar outras formas farmacêuticas, entre elas os supositórios. Quadro 1: A química da efervescência Reação Ácido Cítrico / Bicarbonato H 2 O C 6 H 8 O 7.H 2 O + 3NaHCO 3 > 4H 2 O + Na 3 C 6 H 5 O 7 + 3CO 2 Reação Ácido Tartárico / Bicarbonato H 2 O C 4 H 6 O 6 + 2NaHCO 3 > 2H 2 O + Na 2 C 4 H 6 O 6 + 2CO 2 3) O fármaco sofre decomposição no estômago? Em caso positivo, a forma farmacêutica não poderá ser preparada. Outra restrição refere-se a fármacos extremamente instáveis, que não seriam capazes de suportar o curto espaço de tempo entre a reconstituição do pó e a administração. 4) O fármaco é solúvel em água? O ideal é que a forma efervescente seja utilizada com fármacos solúveis em água. Entretanto, é possível preparar formas efervescentes para fármacos pouco solúveis ou insolúveis em água. Neste caso, a efervescência poderia manter o fármaco em suspensão por tempo suficiente para ingestão, mas é preciso considerar que sempre há perdas, devido à adesão do fármaco às bordas do recipiente (copo, xícara). Essas perdas serão muito mais sentidas quando as doses forem menores. 5) O fármaco é muito ácido, salgado ou amargo? Esta é uma condição em que a forma efervescente é fortemente indicada, conforme explicamos anteriormente. 6) A dose posológica é maior que 500 mg? Esta também é uma condição ideal para a preparação de uma forma efervescente ou de reconstituição. Em geral as farmácias dispendem grande quantidade de tempo para preparar cápsulas que necessitam conter duas, três e até quatro vezes o volume de pós que poderiam comportar. 7) A dose posológica é menor que 50 mg? Embora não haja impedimentos técnicos para a preparação de medicamentos efervescentes com pequenas doses de fármacos, há algumas considerações. A solubilidade do fármaco precisa ser bem avaliada; caso o fármaco seja insolúvel pode haver perdas devido à adesão do fármaco nas bordas do recipiente e, como a quantidade é pequena, a perda poderá ser proporcionalmente considerável. Mesmo para fármacos solúveis onde não há perdas consideráveis o volume a ser ingerido é bastante grande (cerca de 100 ml de líquido), o que, em função da dose, pode não ser o mais adequado para o paciente; neste caso formas líquidas convencionais (gotas, xaropes) podem ser mais efetivos na liberação do fármaco. Mas afinal, o que é um efervescente? Um efervescente é uma forma farmacêutica que contém componentes que liberam rapidamente dióxido de carbono quando em contato com a água. A efervescência é obtida ao se reagir um ácido com um Revista Rx - Nº2 - Março/Abril - 2007 19
Quadro 2: A anatomia de uma formulação. Uma prescrição solicita um medicamento efervescente. A dose do fármaco é 900mg por unidade posológica. O paciente pode utilizar adoçantes, corantes e aromatizantes. Como preparar esta formulação? 1) Inicialmente devemos definir o tamanho do material de acondicionamento desta dose. No caso, definiremos que cada dose será acondicionada em um sachê de 5 g. 2) O segundo passo é calcular a quantidade total de base efervescente que será utilizada. Neste caso, optaremos por uma base efervescente constituída de uma mistura de ácido cítrico, ácido tartárico e bicarbonato de sódio 3) Iremos adotar uma mistura efervescente cujas proporções são, respectivamente, 1 : 2 : 3,4. Caso utilizemos esta proporção en gramas, teremos 1 g de ácido cítrico, 2 g de ácido tartárico e 3,4 g de bicarbonato de sódio, obtendo 6,4 g de base efervescente. 4) O proximo passo será calcular a quantidade de base (QB). A quantidade de base será obtida subtraindo-se a quantidade de fármaco (F) do peso total do sachê (S): QB = S - F = 5,0 g - 0,9 g = 4,1 g de base efervescente. 5) Sabemos que as proporções entre as quantidades de ácido cítrico (AC), ácido tartárico (AT) e bicarbonato de sódio (BS) são respectivamente 1:2:3,4. 6) A quantidade de ácido cítrico é então obtida pela proporção AC = (4,1 g x 1 g Ac. Cítrico) / 6,4 g = 0,64 g Ac. Cítrico 7) Analogamente, o mesmo cálculo é realizado para obtermos a quantidade de ácido tartárico: AT = (4,1 g x 2 g Ac. Tartárico) / 6,4 g = 1,31 g Ac. Tartárico 8) Por fim, da mesma maneira, a quantidade de bicarbonato de sódio será: BS = (4,1 x 3,4 g Bic. Sódio) / 6,4 g = 2,2 g Bic. Sódio Assim sendo, formulação final a ser preparada será: Princípio-Ativo:... 0,900 g Ácido Cítrico:... 0,640 g Ácido Tartárico... 1,310 g Bicarbonato de sódio... 2,200 g Aromatizante... 0,150 g Sucralose... 0,100g Corante... qs Vale lembrar que as quantidades de aromatizante e sucralose podem ser alteradas, conforme discutido no texto. Além disso, as quantidades referem-se ao volume de reconstituição final de cerca de 100 ml. carbonato ou bicarbonato. A reação do ácido com o carbonato produz o sal do ácido, água e libera CO 2 para a solução. Como o gás é pouco solúvel em água, ele acaba por ser liberado da solução, formando borbulhas. Em princípio, qualquer ácido poderia produzir efervescência, mas, na prática, opta-se pelo uso de ácido cítrico, tartárico ou uma mistura de ambos. As reações químicas envolvidas estão descritas no quadro I. Normalmente se utiliza uma mistura de 1:2 de ácido cítrico:tartárico. Esta mistura oferece uma efervescência consistente e de evolução controlada. A razão pela qual se usa uma mistura de ácidos é simples: as partículas de ácido cítrico são relativamente mais duras e densas que as partículas de ácido tartárico. Por esse motivo, ao serem adicionadas à água, as partículas de ácido cítrico tendem a ir para o fundo do recipiente, produzindo borbulhas que se propagam do fundo para a superfície, dissolvendo-se de modo mais lento e produzindo uma efervescência mais lenta e controlada. Já as partículas de ácido tartárico tendem a ficar mais na superfície, reagindo rapidamente, produzindo uma efervescência rápida e intensa. Estes dois efeitos combinados provocam no paciente uma sensação de efetividade, além de propiciar uma mistura homogênea do fármaco. Uma vez definidos os componentes da formulação, pode-se iniciar a preparação do medicamento. O quadro 2 apresenta uma sugestão de prescrição e todos os cálculos necessários para prepará-la. Você faz medicamentos ou travesseiros? Quando se manipulam medicamentos efervescentes, um dos problemas mais comuns é o que podemos denominar de efeito travesseiro. Na verdade, o efeito travesseiro decorre da formação de gás no interior do material de acondicionamento; essa formação de gás decorre de reações químicas provenientes da reação química responsável pela efervescência. Conforme podemos verificar no quadro I, a reação ocorre em presença de água (H 2 O). Ao entrar em contato com a água, o ácido cítrico e o bicarbonato reagem, produzindo 3 mols de CO 2 e 4 mols de água. Raciocínio semelhante ocorre com o ácido tartárico. Assim, caso haja traços de umidade, a reação de efervescência se inicia no interior do material de acondicionamento e produz o gás que causa o inchaço do saquinho, que assume a forma de um travesseiro. Para evitar este problema, é necessário uma técnica de preparação apurada: 1) Calcular a quantidade de cada componente, de modo a preparar todas as doses. 2) Dessecar os componentes em dessecador, no mínimo por 24 horas. 3) Secar toda a vidraria em estufa. 4) Eliminar qualquer resquício de umidade das bancadas. 20 Revista Rx - Nº2 - Março/Abril - 2007
5) Reduzir a umidade do local de manipulação ao mínimo. 6) Se possível, colocar sobre a bancada uma pequena capela e dentro dela uma quantidade suficiente de sílica dessecante e esperar pelo equilíbrio. 7) Se isto não for possível, manipular rapidamente. 8) Pesar cada componente individualmente. 9) Transferir todos os componentes para um frasco de vidro com tampa, perfeitamente seco. 10) Misturar exaustivamente por cerca de 2 minutos. 11) Tamisar em tamis de número 30 ou 20. Reprocessar rapidamente, se necessário. 12) Misturar novamente em frasco de vidro, por cerca de 2 minutos. 13) Pesar as doses individuais. 14) Acondicionar e rotular. Aditivos que podem melhorar a preparação Embora sejam necessários apenas o fármaco, os ácidos e carbonato para produzir a efervescência, alguns aditivos podem melhorar em muito o desempenho da formulação. Os aditivos mais importantes serão tratados em seguida. Dessecante O dessecante mais utilizado é o dióxido de silício coloidal. Ele tem a propriedade de melhorar o fluxo dos pós e eliminar pequenas quantidades de umidade residual que porventura estejam presentes nos pós. A concentração de uso fica entre 1 e 2 % do total de pó total colocado em cada dose. Cargas e opacificantes As cargas e opacificantes tem como função tornar o produto opaco. Isto pode ser interessante em produtos que contenham fármacos pouco solúveis ou quando se deseja que o produto fique mais parecido com um suco, ou que lembre refrigerantes industriais. Entre os produtos podemos citar a celulose microcristalina (entre 1 e 3%), o dióxido de titânio (entre 0,5 e 1%) e o próprio dióxido de silício coloidal. Excesso de ácido Como vimos na estequiometria da reação, todos o ácidos reagirão com o bicarbonato, até completa neutralidade. Entretanto, esta neutralidade pode não ser fisiologicamente o mais agradável. Culturalmente, estamos habituados a ingerir produtos efervescentes que possuem um sabor ácido (refrigerantes, vinhos espumantes, etc). Assim, é interessante manter um pequeno excesso de ácido cítrico na formulação, em geral para um ph final entre 4,5 e 5. Após realizar os cálculos, o farmacêutico poderá preparar um lote piloto e verificar a quantidade de ácido cítrico necessária para obter o ph final desejado. Vale lembrar que a acidez desejada deve estar em harmonia com o aromatizante utilizado. Acondicionamento Como vimos anteriormente, a umidade é o principal problema na manipulação de efervescentes. A principal preocupação do farmacêutico deve ser manter a umidade longe da preparação, inclusive após o acondicionamento. Como se sabe, os saquinhos plásticos comuns geralmente produzidos com polietileno ou polipropileno não são capazes de proteger da umidade (vapor de água), do CO 2, do oxigênio do ar e da luz. Para obter êxito na proteção, seriam necessárias embalagens de vidro ou de metal, o que tornaria a manipulação em farmácias impraticável. Felizmente, já existem embalagens compostas por um laminado de alumínio plastificado, geralmente com PVC. Esta embalagem permite a proteção completa do pó acondicionado e garante a estabilidade física do medicamento. Após o acondicionamento, esta embalagem pode ter parte de seu ar removido e ser selada em seladora térmica, para total estanqueidade. Vale lembrar que este tipo de material de acondicionamento não deve ser confundido com outras embalagens plásticas aluminizadas, que são produzidas com plástico e que receberam uma pintura com alumínio. Estas embalagens aluminizadas não são efetivas na proteção da umidade e são permeáveis aos gases, protegendo apenas da luz. Uma dica interessante é utilizar um sachê que caiba pelo menos o dobro do volume do pó que foi manipulado. Essa prática torna possível selar o sache o mais próximo possível do limite e remover o ar do conteúdo do sachê, utilizando uma dobra antes da operação de selagem. Corretivos de Aroma e Sabor Outro aspecto importante dos efervescentes é a correção do aroma e sabor. Como vimos anteriormente, após a reconstituição, a solução resultante apresenta um valor de ph levemente ácido. Assim, a aromatização do produto deve ser feita com aromas que combinem com o sabor ácido. Vale lembrar que a efervescência em si é uma forma de auxiliar a mascarar o sabor. Outro aspecto importante a ser considerado na escolha do aromatizante é que a cultura ocidental naturalmente associa o efervescente a bebidas gaseificadas, do tipo refrigerante. Assim, mesmo que nós farmacêuticos saibamos que se trata de um medicamento, ao ver a efervescência se desenvolver, muitos pacientes esperam encontrar o sabor de um refrigerante. Todos estes fatores devem ser considerados na escolha do aromatizante. Em linhas gerais, o corretivo de aroma deve: 1) Estar na forma de pó. 2) Combinar com o sabor do fármaco e com o ph final da solução. Mesmo que um fármaco seja amargo, não é lógico adicionar neste medicamento um aroma de café ou chocolate (visto Revista Rx - Nº2 - Março/Abril - 2007 21
Quadro 3: Orientações ao paciente Guardar em local seco e fresco Após aberto usar todo o conteúdo Verter o conteúdo de uma vez, em um copo grande com cerca de 100 ml de água. Aguardar o término da efervescência inicial e ingerir imediatamente. Não utilizar como suco ou refrigerante. que não existe o café efervescente ). Para fármacos amargos, reduzir um pouco o ph final do efervescente e adicionar um aroma de limão pode ser mais efetivo. 3) Aromas de frutas cítricas são os mais indicados. 4) Os aromas mais bem recebidos lembram refrigerantes: lima-limão, tangerina, Uva, Guaraná, Coca-cola, tangerina, tutti-frutti e abacaxi. 5) Calcular a quantidade de aroma em função do volume final após reconstituição. Normalmente, utilizam-se concentrações entre 0,1 e 0,2% do volume final. 6) A adição de corantes, desde que o paciente possa fazer uso deles, é fator que colabora na adesão ao tratamento Corretivos de dulçor O corretivo de dulçor deve ser pensado em função do sabor do fármaco. Fármacos ácidos podem receber uma quantidade menor de adoçante e fármacos amargos podem necessitar de mais adoçante. Ao contrário do que se pensa, fármacos salgados necessitam de menos adoçante pois o sabor adocicado intensifica o sabor salgado e vice-versa. Entre os adoçantes de escolha para produtos efervescentes podemos citar a sucralose (em concentrações entre 0,05 e 0,2%), o aspartamo (entre 0,1 e 0,2%) e a sacarina sódica (entre 0,05 e 0,1%). Vale lembrar que a sucralose e o aspartamo não possuem sabor residual e que o dulçor e a sensação proporcionada pela sucralose é virtualmente idêntica ao açúcar. Bases efervescentes Alguns farmacêuticos acham mais prático utilizar misturas comercialmente disponíveis que proporcionem a efervescência sem a necessidade de se preparar ou calcular os componentes da base. Entre estas bases, destacamos a Baseffer (Embrafarma), constituída por partículas revestidas de bicarbonato de sódio e ácido cítrico, além de outras partículas inertes. A Baseffer proporciona rapidez e estabilidade no preparo, visto que o revestimento impede o início da reação de efervescência, uma vez que as partículas revestidas impedem o contato direto entre os reagentes e a película de água ou umidade presentes. Para um melhor resultado, a base não deve ser triturada, preservando a integridade da película. Além desta vantagem, a Baseffer já possui a quantidade balanceada de ácido cítrico, dispensando adição de ácido para início da reação. O ácido cítrico pode ser adicionado para correção do sabor e do ph. O uso deste tipo de base melhora bastante o desempenho do produto, auxiliando a evitar o efeito travesseiro. É bom, mas em certos casos... As formas farmacêuticas efervescentes são uma oportunidade considerável na prática farmacêutica e proporcionam a adesão do paciente e a solução de muitos problemas. Entretanto há algumas casos que podem restringir seu uso. Pacientes submetidos a dietas com redução da ingesta de sódio podem utilizar formas efervescentes, mas a fórmula deverá ser ajustada de modo a não ultrapassar as doses diárias recomendadas (DDR). A DDR de sódio fica entre 2000 e 2400 mg/dia, dependendo da referência consultada. Pacientes hipertensos devem ter uma ingesta máxima de sódio de até 1000 1500 mg/dia. Uma formulação típica efervescente pode conter cerca de que 900 mg de sódio por dose. Essa quantidade não seria problema caso o paciente utilizasse apenas uma dose ao dia. Entretanto, caso o paciente utilize mais de uma dose, a quantidade máxima (1500 mg/dia) será facilmente ultrapassada. Além disso, é importante lembrar que, mesmo uma dieta de restrição de sódio tipicamente oferece 750 mg de sódio, mineral presente em frutas, legumes, vegetais e cereais. Por fim, os pacientes gastroplastizados não toleram muito bem formas efervescentes, uma vez que o volume do estômago foi em muito reduzido e a evolução do gás presente no líquido ingerido continua ocorrendo, causando desconforto e eructação. Orientação ao paciente Um dos aspectos mais importantes do uso de efervescentes é a orientação ao paciente. Essa orientação deve ser ativa e reativa: o farmacêutico deve explicar ao paciente as informações e depois pedir a ele que repita, certificando-se de que o mesmo entendeu o modo de uso e o armazenamento. O quadro 3 apresenta um modelo de orientação a ser dada ao paciente. Considerações finais O preparo de formas efervescentes é um desafio gratificante, pois garante à farmácia a oportunidade de ser realmente diferente. Cabe ao farmacêutico, a coragem de enfrentar este desafio: a recompensa será proveitosa. CURSOS RELACIONADOs - Manipulando Medicamentos Efervescentes - Como corrigir o aroma e o sabor de medicamentos - Manipulando pós para reconstituição, shakes e efervescentes Curso para profissionais farmacêuticos que atuam em farmácias, drogarias e indústrias e que procuram qualificação em manipulação de medicamentos. veja as datas e locais onde destes acessando ww.roxnline.com.br. 22 Revista Rx - Nº2 - Março/Abril - 2007
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