William N. William Jr. Assistant Professor Department of Thoracic / Department of Thoracic He

Tratamentos Multimodais na Doença Localmente Avançada William N. William Jr. Assistant Professor Department of Thoracic / Head and Neck Medical Oncology M. D. Anderson Cancer Center

Índice Tratamento adjuvante Gefitinibe adjuvante (BR.19) Tratamento neoadjuvante Meta-análise de quimioterapia neoadjuvante Quimioradioterapia neoadjuvante com 61.2 Gy (RTOG 0229) Tratamento concomitante Meta-análise de quimio e radio sequencial vs. concomitante Quimioradioterapia de segunda vs. terceira geração Quimioradioterapia com carboplatina/pemetrexed ± cetuximab Quimioradioterapia (60 vs. 74 Gy) com carboplatina/paclitaxel ± cetuximab (RTOG 0617) Fístulas com bevacizumab combinado a quimioradioterapia

Gefitinibe adjuvante (BR.19) A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinb in completely resected stage IB-IIIA non- small cell lung cancer (NSCLC): NCIC CTG BR.19. Goss et al., ASCO 2010

Gefitinibe adjuvante (BR.19) Target sample size: 1160 patients Premature closure: 503 patients (april/2005)

Gefitinibe adjuvante (BR.19)

Take home message Gefitinibe adjuvante (BR.19) BR.19 foi interrompido prematuramente e não acruiu o número de pacientes necessários para atingir poder estatístico razoável Não houve aumento de sobrevida global l BR.19 é um estudo inconclusivo Não se pode recomendar inibidores de tirosina quinase para tratamento adjuvante de câncer de pulmão não pequenas células Aguradamos resultados do estudo RADIANT com erlotinibe

Take Home Message Gefitinibe i ib adjuvante (BR.19)

Meta-análise análise QT neoadjuvante Pre-operative chemotherapy improves survival and reduces recurrence in operable non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 13 randomised trials Burdett et al., IASLC 2011

Meta-análise análise QT neoadjuvante Survival: 13 trials, 2094 patients, t 1298 deaths Trial Id. Pre-op CT Control Dautzenberg 8/13 8/13 Roth 19/28 27/32 Rosell 19/29 27/30 Depierre 137/179 146/176 JCOG 9209 28/31 25/31 Groen-Splinter 21/39 15/40 Mattson 19/30 19/32 MRC BLT 4/5 3/5 MRC LU22 148/258 155/261 SWOG S9900 93/180 103/174 Yang 8/19 14/21 Wu 26/32 18/23 NATCH 99/201 109/212 Total 629/1044 669/1050 Hazard Ratio (Fixed) HR=0.88 (0.79-0.98) p=0.025 0 0.5 1 1.5 2 Pre-op CT better Control better Heterogeneity p=0.195

Meta-análise análise QT neoadjuvante Survival: 13 trials, 2094 patients, t 1298 deaths bability Pro 1.0 09 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Control Pre-op CT EventsTotals 669 1050 629 1044 HR of 0.88 5% absolute benefit at 5 years (35% 40%) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years from randomisation Patients at Risk Control 1050 780 584 460 365 267 185 131 88 64 48 Pre-op CT 1044 816 620 494 394 306 222 156 108 79 60

Take Home Message Meta-análise QT neoadjuvante Pi Primeira i meta-análise de quimioterapia i i neoadjuvante utilizando dados de pacientes individuais Quimioterapia neoadjuvante aumenta sobrevida global Quimioterapia neoadjuvante diminui recorrências locais e, principalmnete, recorrências à distância Benefício de sobrevida global absoluto em 5 anos de 5% é similar ao benefício observado com quimioterapia adjuvante Quimioterapia neoadjuvante baseada em platina é uma opção para pacientes com alto risco de recorrência

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) RTOG 02-29:A Phase II Trial of Neoadjuvant Therapy with Concurrent Chemotherapy and Full Dose Radiotherapy Followed by Surgical Resection and Consolidative Therapy For Locally Advanced NSCLC Edelman et al., IASLC 2011

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) Primary endpoint: increase in mediastinal node sterilization rate (from 50% to 70%)

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) Surgical considerations Participating surgeons documented experience performing resections post chemo/rt (minimum 5 cases/year) Protocol requirements to decrease post op complications Muscle flaps to cover bronchial stumps Limitation on post-operative fluids Adherence to post op PFT requirements w/ recommendations to limit barotrauma Documentation of sampling of N2 nodal stations R sided lesions 4R,7,8,9,10R and 2R (if accessible) L sided lesions 5,6,7,8,9,10L and 4L (if accessible)

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) Background INT 0139 results (Albain et al. Lancet 2009) No improvement in OS, significant improvement in PFS. Very high rate of pneumonectomy (54 of 155 resections). High post-operative death rate (16 deaths, 14 of 54 pneumonectomies). Mediastinal nodal sterilization ti is associated with superior long-term outcomes Albain et al., JCO 13:1880-1892, 1995 Lorent et al., Ann Oncol 15:1645-1653, 2004 Thomas et al., Lancet Oncology 9:636-648, 2008 Betticher et al., JCO 21:1752-1759, 1759, 2003 Albain et al., Lancet 374: 379-386

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229)

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) Results: 57 patients t accrued to the study

Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) 2-year overall survival: 54%

Take home message Quimioradioterapia neoadjuvante (RTOG 0229) Quimioradioterapia neoadjuvante com carboplatina/paclitaxel p e 61.2 Gy é factível em centros com alta experiência cirúrgica e planejamento pré-operatório detalhado 35% dos pacientes não receberam cirurgia após tratamento neoadjuvante Taxa de esterilização de linfonodos mediastinais de 63%, sobrevida em 2 anos de 54% Quimioradioterapia neoadjuvante ainda não pode ser adotada universalmente para pacientes com estadio IIIA ou IIIB

Índice Tratamento concomitante Meta-análise de quimio e radio sequencial vs. concomitante Quimioradioterapia de segunda vs. terceira geração Quimioradioterapia com carboplatina/pemetrexed ± cetuximab Quimioradioterapia (60 vs. 74 Gy) com carboplatina/paclitaxel ± cetuximab (RTOG 0617) Fístulas com bevacizumab combinado a quimioradioterapia

Tratamento sequencial vs. concomitante Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non Small-Cell Lung Cancer Aupérin et al., J Clin Oncol 2010

Tratamento sequencial vs. concomitante 6 trials, 1205 patients, t 1068 deaths Survival Progression-free Survival HR 0.84 (95% CI 0.74-0.95) HR 0.90 (95% CI 0.79-1.01)

Tratamento sequencial vs. concomitante 6 trials, 1205 patients, t 1068 deaths 5-year absolute difference: 4.5%

Tratamento sequencial vs. concomitante 5 trials, 1092/1090 patients t Local progresison Distant progresison HR 0.77 (95% CI 0.62-0.95) HR 1.04 (95% CI 0.86-1.25)

Tratamento sequencial vs. concomitante Grade 3-4 Acute Toxicity Esophagitis: 4% sequential versus 18% concurrent RR 4.9 (95% CI, 3.1 to 7.8; P <.001) Pneumonitis: RR 0.69 (95% CI, 0.42 to 1.12; 12; P =.13)

Take home message Tratamento sequencial vs. concomitante Tratamento concomitante é superior a tratamento seqüencial, às custas de melhor controle locorregional Benefício absoluto de sobrevida de 4.5% em 5 anos Quimioterapia concomitante está associada a maior risco de esofagite, porém não pneumonite (grau 3-4) Quimioterapia e radioterapia concomitante é tratamento padrão para doença localmente avançada

Quimioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Phase III Study Comparing Second- and Third- Generation Regimens With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Patients With Unresectable Stage III Non Small-Cell Lung Cancer: West Japan Thoracic Oncology Group WJTOG0105 Yamamoto et al., J Clin Oncol 2010

Quimioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Background Study N Treatment Median 5-year P survival (months) survival (%) Furuse et al. 320 Mitomycin / Vindesine / Cisplatin RT 13.33 9 RT + Mitomycin / Vindesine / Cisplatin 16.5 16 0.04 Curran et al. 610 Vimblastin / Cisplatin RT 14.6 12 a RT (1x/dia) + Vimblastin / Cisplatin 17.0 21 a 0.046 RT (2x/dia) + Cisplatin / oral etoposide 15.2 17 a 0.296 Fournel et al. 205 Cisplatin / Vinorelbine RT 14.5 14 a RT + Cisplatin/Etoposide Cisplatin/Vinorelbine 16.3 21 a 0.24 a 4-year survival

Quimioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Primary endpoint: OS arm A vs. arm B OS arm A vs. arm C Non-inferiority trial Median OS arm A estimated at 16.5 months

Quimioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Overall survival Arm A Arm B Arm C Median (months) 20.5 19.8 22.0 5-year 17.5 17.8 19.5% (%) P 0.392 0.876 The upper limits of the adjusted CI of the HR between arm A and B (1.402) or C (1.204) exceeded 1.176. The results did not show noninferiority

Qumioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Toxicity Arm A with higher rates of hematologic toxicity, infection, febrile neutropenia, and gastrointestinal toxicity Arm C with higher rates of peripheral p neuropathy Dose Intensity Arm C with highest compliance during concurrent and consolidation phases

Quimioradioterapia de 2ª vs. 3ª geração Take Home Message Não inferioridade de esquemas de 3ª geração (carpoplatina/paclitaxel ou carpoplatina/irinotecano) não foi demonstrada em relação a esquema de 2ª geração (MVP) Os três regimes estudados d apresentaram sobrevida global numericamente similares Quimioradioterapia com carboplatina/paclitaxel foi considerado o regime mais factível e é uma opção valida para tratamento de doença localmente avançada

Quimioradioterapia com carbo/pem ± cetuximab Randomized Phase II Study of Pemetrexed, Carboplatin, and Thoracic Radiation With or Without Cetuximab in Patients With Locally Advanced Unresectable Non Small-Cell Lung Cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 30407 Govindan et al., J Clin Oncol 2011

Quimioradioterapia com carbo/pem ± cetuximab Arm A Arm B Primary endpoint: to estimate overall survival

Quimioradioterapia com carbo/pem ± cetuximab Overall Survival Failure-free Survival Arm A carbo/pem Arm B Carbo/pem/cetux Arm A carbo/pem Arm B Carbo/pem/cetux Median (months) 21.2 25.2 18-month (%) 58 54 Median (months) 12.6 12.3 18-month (%) 29 33

Quimioradioterapia com carbo/pem ± cetuximab Toxicities (Grades 3 and 4) Toxicity Arm A Carbo/Pem N = 50 Arm B Carbo/Pem/Cetux N = 53 N % N % Hematologic toxicity Anemia 9 18 7 13 Neutropenia 21 42 25 47 Thrombocytopenia 18 36 18 34 Febrile neutropenia 4 8 3 6 Maximum hematologic 35 70 37 70 Nonhematologic toxicity occurring at 10% in one or both treatment arms Dehydration 6 12 5 9 Dysphagia 8 16 6 11 Dyspnea 5 10 3 6 Esophagitis 8 16 7 13 Fatigue 11 22 9 17 Hypokalemia 0 0 6 11 Nausea/vomiting 4 8 5 9 Pneumonitis 6 12 6 11 Rash (acneiform) 0 0 7 13 Maximum adverse events * 38 76 45 85

Take home message Quimioradioterapia com carbo/pem ± cetuximab Estudo não foi desenhado para comparar os 2 braços Estudo incluiu histologia escamosa Não parece haver benefício de adição de cetuximab a carboplatina e pemetrexed Carboplatina e pemetrexed podem ser administradas em Carboplatina e pemetrexed podem ser administradas em doses plenas concomitantemente à radioterapia, com perfil de toxicidade favorável

RTOG 0617 A Randomized Phase III Comparison of Standard- Dose (60 Gy) Versus High Dose (74 Gy) Conformal Radiotherapy with Concurrent and Consolidation Carboplatin/Paclitaxel +/- Cetuximab in Patients with Stage IIIA/IIIB Non- Small Cell Lung Cancer PI: Jeffrey Bradley

RTOG 0617 Background Blumenschein et al., J Clin Oncol 2011

RTOG 0617 Closed for futility No toxicity concerns so far

Take home message RTOG 0617 Quimioradioterpia i i com 74 Gy não é superior a 60 Gy Papel do cetuximab adicionado a quimioradioterapia com carboplatina e paclitaxel ainda é incerto e o estudo RTOG 0617 continua em andamento

Bevacizumab e Fístulas Tracheoesophageal Fistula Formation in Patients With Lung Cancer Treated With Chemoradiation and Bevacizumab Spiegel et al., J Clin Oncol 2010

Small Cell Lung Cancer Bevacizumab e Fístulas

Non-Small Cell Lung Cancer Bevacizumab e Fístulas

Bevacizumab e Fístulas Toxicities In total, we identified four confirmed, and a fifth suspected, tracheoesophageal fistulae among a total of 34 patients (29 with small-cell lung cancer and five with non small-cell lung cancer). With these findings, both trials were closed to additional enrollment. All patients and treating physicians were notified of these potential safety issues and protocol-based treatment t t was stopped. Genentech and appropriate regulatory authorities including the US Food and Drug Administration and National Cancer Institute were notified. Consequentially, a black box warning was issued in the bevacizumab label.

Take home message Bevacizumab e Fístulas Bevacizumab não deve ser utilizado em combinação com quimioradioterapia para carcinoma de pulmão devido ao risco de fístulas traqueoesofágicas

Take Home Message Tratamento adjuvante Papel dos inibidores de tirosina quinase ainda é incerto Tratamento neoadjuvante QT neoadjuvante tem benefício similar a QT adjuvante Quimioradioterapia neoadjuvante com 61.2 Gy é factível Tratamento concomitante Quimioradioterapia concomitante é tratamento padrão Quimioradioterapia de 3 a geração com platina/taxano é opção Carboplatina/pemetrexed pode ser dada em doses plenas com RT Quimioradioterapia 74 Gy não é superior a 60 Gy Papel do cetuximab adicionado à quimioradioterapia é incerto Bevacizumab não deve e ser combinado a quimioradioterapia apia

Obrigado