UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808

I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Antiicorpo monocllonall antii-ige (Omalliizumabe) no tratamento de urtiicáriias crôniicas reviisão siistemátiica Gabriel Carvalho Nascimento Salvador (Bahia) Fevereiro, 2014

II FICHA CATALOGRÁFICA (elaborada pela Bibl. SONIA ABREU, da Bibliotheca Gonçalo Moniz : Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB- UFBA) N244 Nascimento, Gabriel Carvalho Anticorpo monoclonal anti-ige (omalizumabe) no tratamento de urticárias crônicas revisão sistemática/ Gabriel Carvalho Nascimento. Salvador: GC, Nascimento, 2014. X; 43 fls. : il. [tab., ]. Monografia, como exigência parcial e obrigatória para conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), da Universidade Federal da Bahia (UFBA) Professor orientador: Régis de Albuquerque Campos. Palavras chaves: 1. Urticária. 2. Antiomnoglobulina (Ig) E. 3. Omalizumabe. 4. Xolair. 5. Anticorpo. 6. Urticária Espontânea. 7. Urticária física. I. Campos, Régis de Albuquerque. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina da Bahia. III. Título. CDU: 616.514

III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Anticorpo monoclonal anti-ige (Omalizumabe) no tratamento de urticárias crônicas revisão sistemática Gabriel Carvalho Nascimento Professor orientador: Régis de Albuquerque Campos Monografia de Conclusão do Componente Curricular MED-B60/2013.2, como prérequisito obrigatório e parcial para conclusão do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia, apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia) Fevereiro, 2014

Monografia: Anticorpo Monoclonal Anti-IgE (Omalizumab) no tratamento de Urticárias Revisão Sistemática, de Gabriel Carvalho Nascimento. Professor orientador: Régis de Albuquerque Campos IV COMISSÃO REVISORA: Régis Campos (Presidente), Professor adjunto do Departamento de Medicina Interna e Apoio ao Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Marco Antônio V. Rêgo, Professor associado II do Departamento de Medicina Preventiva e Social da Faculdade de Medicina da Bahia e do Programa de Pós-Graduação em Saúde, Ambiente e Trabalho da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Teresa Robazzi, Professora adjunta do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Daisy Jones, Professora adjunta IV do Departamento de Patologia e Medicina Legal da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. Ana Paula Brito, Doutorando do Curso de Doutorado do Programa de Pós graduação em Ciências da Saúde (PPgCS) da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no VI Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de 2014.

Ser um empreendedor é executar os sonhos, mesmo que haja riscos. É enfrentar os problemas, mesmo não tendo forças. (...) Ser um empreendedor não é esperar a felicidade acontecer, mas conquistá-la. (extraído do poema Ser empreendedor, de Augusto Cury) V

Aos Meus Pais, Mariza e Gerson, meu porto seguro. VI

VII EQUIPE Gabriel Carvalho Nascimento, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Endereço para contato: Av. Dom João VI, 275A Apto. 82 bairro Brotas 40285-001 Salvador, Bahia, Brasil. Correio-e: gabrielcnssa@gmail.com ; e Régis de Albuquerque Campos, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia (FMB) Complexo Hospitalar Universitário Edgard Santos FONTES DE FINANCIAMENTO 1. Recursos próprios.

VIII AGRADECIMENTOS Ao meu Professor orientador, Doutor Régis Campos, pela presença constante e substantivas orientações acadêmicas e à minha vida profissional de futuro médico. Ao Doutor Marco Rêgo, meu professor e membro da Comissão Revisora desta Monografia, pelos ensinamentos e amizade presentes desde o primeiro dia de aula e frequentes durante a produção desta monografia. Aos Meus Colegas, Luara Cambuí e Ígor Borges, pela atenção insubistituível nos momentos mais críticos desse trabalho. Às Doutoras, Teresa Robazzi e Daisy Jones, e à Doutoranda, Ana Paula Brito, membros da Comissão Revisora desta Monografia, sem os quais muito deixaria ter aprendido. Meus especiais agradecimentos pela constante disponibilidade. A todos meus familiares e amigos, por representarem alicerces importantes para essa conquista. Ao meu Padrinho, Eduardo Carvalho, meu melhor amigo e exemplo para toda minha vida representando a alegria na sua forma mais simples e intensa.

9 ÍNDICE ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS, QUADROS E TABELA 10 I. RESUMO 11 II. OBJETIVOS 12 III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 13 III.1. Urticária 13 III.2. Anticorpo Monoclonal Anti-IgE (Omalizumabe) 16 III.3. Urticária e Omalizumabe 17 IV. METODOLOGIA 19 V. RESULTADOS 21 V.1. Busca e seleção de artigos 21 V.2. Omalizumabe na urticária espontânea crônica 24 V.2.1. Estudos randomizados 24 V.2.2. Estudos não-randomizados 26 V.3. Omalizumabe na urticária física 27 VI. DISCUSSÃO 31 VII. CONCLUSÕES 37 VIII. SUMMARY 38

10 ÍNDICE DE FLUXOGRAMAS, QUADROS E TABELA FLUXOGRAMA FLUXOGRAMA I. Manejo do paciente com urticária crônica 18 FLUXOGRAMA 2. Seleção de artigos 23 QUADRO QUADRO 1. Estudos Randomizados na Urticária Espontânea Crônica 25 QUADRO 2. Estudos não-randomizados na Urticária Crônica Espontânea 28 QUADRO 3. Estudos nas Urticárias Físicas e Colinérgica 30 TABELA TABELA 1. Resultados da aplicação dos descritores nas bases de dados 22

11 I. RESUMO ANTICORPO MONOCLONAL ANTI-IGE (OMALIZUMABE) NO TRATAMENTO DE URTICÁRIAS REVISÃO SISTEMÁTICA. Introdução: Urticária crônica é caracterizada pela presença de placas eritematosas cutâneas com prurido por mais de seis semanas, com ou sem angioedema. O anticorpo monoclonal anti-ige (Omalizumabe) é indicado em asmáticos com boa resposta. O achado de autoanticorpos direcionados à molécula da IgE ou ao seu receptor de alta afinidade na urticária crônica resultou na investigação do Omalizumabe para a terapêutica na urticária crônica refratária a anti-histamínicos. Objetivo: Sumarizar as evidências encontradas na literatura avaliando a eficácia do Omalizumabe no tratamento de urticária crônica. Metodologia: Revisão sistemática de artigos com dados originais sobre o uso do Omalizumabe no tratamento das urticárias crônicas nas bases de dados eletrônicas PubMed, Lilacs e Scielo. Os artigos selecionados foram submetidos a uma matriz de aferição de dados. Assim, o produto final foi a análise descritiva dos dados coletados sem metanálise. Resultados: Foram selecionados 27 artigos. A maioria dos estudos utilizaram pacientes sem resposta a terapêutica com anti-histamínicos e os sintomas de urticária resolveram dentro das primeiras semanas de tratamento em mais de 50% dos pacientes. Os 16 estudos sobre urticária espontânea apresentaram altas porcentagens de resolução dos sintomas cutâneos após tratamento com Omalizumabe. Quatro estudos dentre esses eram randomizados e controlados com placebo onde a dose com melhor resposta foi de 300 mg de Omalizumabe a cada 4 semanas. Essa intervenção terapêutica não resultou em efeitos adversos graves e apenas um estudo relatou aparecimento de cefaleia como efeito adverso. Os onze estudos sobre uso do Omalizumabe na urticária induzida consistiram apenas de relatos de casos totalizando apenas vinte pacientes. Todos pacientes com urticária ao frio e urticária dermográfica responderam satisfatoriamente ao passo que na urticária solar e ao calor houve menor frequência de eficácia a esse tratamento. Discussão: Tornou-se evidente a necessidade de mais estudos controlados e randomizados sobre o uso do Omalizumabe na urticária crônica. Conclusão: O Omalizumabe apresentou alta eficácia e boa tolerabilidade pelos pacientes no tratamento da urticária crônica. Palavras-chave: 1. Urticária; 2. Antiomnoglobulina (Ig) E; 3. Omalizumabe; 4. Xolair; 5. Anticorpo; 6. Urticária Espontânea; 7. Urticária física

12 II. OBJETIVOS PRINCIPAL Sumarizar as evidências encontradas na literatura avaliando a eficácia do anticorpo monoclonal anti-ige (Omalizumabe) no tratamento de urticária crônica. SECUNDÁRIOS 1. Identificar as limitações do uso do Omalizumabe na terapêutica da urticária crônica 2. Evidenciar efeitos adversos associados ao uso do Omalizumabe

13 III.FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA III.1. A Urticária A urticária é um sintoma cutâneo frequente, geralmente transitório e autolimitado, no qual não existem evidências histopatológicas de extravasamento de células do sangue na pele (1,2). Caracteriza-se pelo aparecimento repentino de pápulas, placas eritematosas e/ou angioedema. Uma pápula ou placa é composta por três características típicas: uma área de edema central de tamanho variável, quase constantemente rodeado por eritema reflexo; prurido associado ou, às vezes, sensação de queimação e caráter transitório, com a pele retornando à sua aparência normal, geralmente dentro de 1-24h. Essas lesões são o resultado do envolvimento das partes mais superficiais da pele. Angioedema é caracterizado por um edema súbito e acentuado da derme mais profunda e subcutânea, podendo apresentar dor, ao invés de prurido. Nesses casos, ocorre envolvimento frequente de membranas mucosas ou locais onde o tecido subcutâneo é mais abundante, tais como as regiões palpebrais e os lábios e a resolução, que é mais lenta do que para pápulas, podendo demorar até 72h (3). Urticária e angioedema ocorrem juntos em 49% dos pacientes, sendo que a urticária é vista isoladamente em 40% e o angioedema, em 11% dos casos (4). As reações de hipersensibilidade do tipo I, alérgicas, mediadas por IgE, fatores físicos, infecções e reações autoimunes são possíveis mecanismos de urticária/angioedema, embora, em número significativo dos casos, não seja possível determinar uma causa. Em todos esses casos, ocorre degranulação local de mastócitos, com a liberação de histamina e outros fatores. O espectro de manifestações clínicas de diferentes subtipos de urticária é muito amplo. Além disso, dois ou mais subtipos diferentes de urticária podem coexistir em qualquer paciente (1). Como primeiro tipo, tem-se a urticária espontânea, que se divide em dois subtipos: 1. Aguda (durando menos de seis semanas). 2. Crônica (com duração superior a seis semanas).

14 No outro tipo, encontram-se as urticárias induzidas por agentes físicos, desencadeada por fatores exógenos que agem sobre a pele, incluindo: fatores térmicos (calor e frio), mecânicos (fricção, gatilhos de pressão, vibração) e radiação eletromagnética (radiação solar) (5). Portanto, esse quadro clínico pode ser subdividido em: 1. Urticária dermográfica: mais comum e associada à aplicação cutânea de uma mínima força. 2. Urticária de contato ao frio: devido ao resfriamento da pele. 3. Urticária de contato ao calor: rara urticária física e desencadeada, dentro de minutos, pelo aquecimento de contato da pele. 4. Urticária de pressão tardia: inchaço local em resposta à aplicação de um estímulo de pressão persistente. 5. Urticária solar: como resposta, em minutos, à exposição à luz solar. 6. Urticária vibratória: por conta da exposição a vibrações. Urticária colinérgica, também uma forma induzível da urticária, não é mais classificada como uma urticária física, porque seus sintomas são induzidos por um aumento da temperatura central do corpo, e não por um gatilho físico exógeno que atua sobre a pele. No entanto, a elevação da temperatura corporal pode ser de forma ativa (por exemplo, por um aumento da atividade metabólica em prática de exercícios) ou passiva (como a condição de um ambiente com temperatura elevada aumentando a temperatura corporal) (5). Existem, ainda, outros tipos de urticária: 1. Urticária aquagênica (desencadeada pelo contato com a água). 2. Urticária de contato (estimulada após o contato da pele com determinadas substâncias). 3. Urticária induzida por exercícios (podendo gerar anafilaxia). Existem algumas inconsistências na presente classificação. Por exemplo, urticárias físicas também são crônicas, mas são agrupadas separadamente devido à natureza específica de fatores físicos exógenos desencadeando o quadro, enquanto que nas urticárias típicas agudas e crônicas

15 surgem espontaneamente, sem estímulos físicos externos (urticária crônica induzida). Com isso, para evitar confusão, utiliza-se o termo espontânea junto aos nomes desses dois últimos subtipos (urticária espontânea aguda e urticária espontânea crônica) (3). As urticárias são diagnosticadas principalmente com base na história médica e, no caso de algumas urticárias físicas, através de testes de provocação positivos (5). A qualidade de vida em pacientes com urticária pode ser gravemente afetada e o manejo da doença deve envolver uma cooperação estreita entre paciente e médico. O objetivo do tratamento é conseguir alcançar a ausência completa dos sintomas. Devido à alta variabilidade da gravidade da doença, uma abordagem individual é necessária para aumentar a eficácia do tratamento. Tratar a causa é a opção mais desejável, porém, não aplicável na maioria dos pacientes com urticária. A segunda escolha é evitar o estímulo que resulta no aparecimento dos sintomas (3). Ferrer et al. (2005), em um estudo de corte transversal no atendimento de emergência da Espanha, apresentaram a urticária como a doença alérgica de maior relevância na qualidade de vida da população justificando com maior impacto sobre o desempenho escolar e como causa do maior número de faltas ao trabalho devido a doença. No estudo, se identificou que dermografismo e urticária colinérgica foram as urticárias físicas mais frequentes encontradas, seguidas pelas de contato ao frio e urticária de pressão. O restante das urticárias físicas foi raramente encontrado. Com isso, demonstrou-se a necessidade de mais pesquisas sobre o tema, frente ao pequeno número de trabalhos publicados sobre tal aspecto clínico (6). Nos casos das urticárias físicas, o impacto de estímulos físicos pode ser diminuído e os sintomas melhorados através de medidas adequadas. A esquiva de estímulos físicos para a tratamento de urticária física é desejável, mas nem sempre simples. Informações detalhadas sobre as propriedades físicas do respectivo estímulo deve fazer o paciente suficientemente experiente para reconhecer e controlar a exposição na vida diária normal. No entanto, em muitos pacientes, evitar o limiar para o gatilho físico relevante para provocação dos sintomas, quando muito baixo, é praticamente impossível. Com a terapia sintomática, a indução de tolerância pode ser considerada em alguns tipos de urticária física, onde um mecanismo celular mediado por mastócitos está, pelo

16 menos, parcialmente envolvido, tais como na urticária ao frio, urticária colinérgica e urticária solar. A principal opção, no entanto, em terapias que visam o alívio sintomático é reduzir o efeito de mediadores de mastócitos em órgãos alvo (5). Muitos sintomas da urticária são mediados principalmente pelas ações da histamina sobre os receptores H1, localizados nas células endoteliais e sobre nervos sensoriais. Assim, anti-histamínicos H1 de segunda geração são medicamentos de primeira escolha para o tratamento de urticária. O uso desses medicamentos de segunda geração, preferencialmente com relação aos anti-histamínicos de primeira geração, se justifica devido à presença de diversos efeitos adversos associados ao uso desses agentes terapêuticos, particularmente a sonolência que pode comprometer a qualidade de vida dos pacientes (7). Diferente das outras condições alérgicas nos quais os anti-histamínicos são utilizados, nos indivíduos com urticária crônica, os sintomas persistem em mais de 50% dos pacientes. Ainda existem casos nos quais, mesmo após o aumento da dose do antihistamínico em até quatro vezes a dose padronizada, ocorrem permanência dos sintomas. Dessa forma, visando o aumento da eficácia na assistência dos pacientes, tratamentos alternativos são objetos de estudo em muitas pesquisas: ciclosporina A, antagonistas de receptores de leucotrienos, corticoides orais, plasmaferese, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, metotrexato, imunoglobulinas intravenosas e anticorpo monoclonal anti-ige. Esse último grupo, com início mais recente, é objeto de estudo dessa revisão sistemática (6,8,9). III.2. O Anti-corpo Monoclonal Anti-IgE (Omalizumabe) O anticorpo monoclonal anti-ige (Omalizumabe, Xolair, Novartis, Switzerland ou Genentech) é um anticorpo recombinante humanizado que possui a capacidade de se ligar ao domínio CH3 da imunoglobulina IgE livre na circulação, região que se liga principalmente ao seu receptor de alta afinidade (FcεRI) presente em mastócitos e basófilos. O omalizumabe é administrado por via subcutânea sendo disponibilizado em ampolas de 150mg (8,10).

17 Durante o tratamento com anticorpo monoclonal anti-ige, ocorre a formação de complexos Omalizumabe-IgE (não-nefrotóxicos) e diminuição significativa da magnitude dos processos dependentes da IgE, principalmente as reações alérgicas. Essa modulação negativa das reações mediadas por IgE deve-se à inviabilização da ligação da IgE ao seu receptor e da falta de estímulo à expressão de FcεRI (feito pela IgE circulante) nas membranas plasmáticas das células efetoras de respostas inflamatórias alérgicas (8 10). III.3. A Urticária e o Omalizumabe O último consenso publicado sobre o manejo do paciente com urticária crônica está explicitado na Figura 1 (5). Os Anti-histamínicos H1 não-sedantes (de segunda geração) representam a primeira linha de tratamento, com eficácia menor que 50% mesmo depois do aumento em até quatro vezes da dose inicial (8). Dessa forma, adicionam-se outras drogas, como antagonistas de Leucotrienos e Ciclosporina A, visando a remissão dos sintomas. No entanto, além da persistência dos sintomas da urticária crônica em uma parcela importante dos pacientes, os efeitos adversos do uso crônico dessas medicações, principalmente Ciclosporina A, tais como nefrotoxicidade, hiperglicemia, hipercolesterolemia, alterações gastrintestinais e neuropatia periférica, tornam suas indicações controversas (11,12). Considerando a experiência já existente com o uso de anticorpo monoclonal anti-ige nos pacientes com asma grave, em que esse agente apresenta poucos efeitos adversos, estudos mais recentes passaram a avaliar a eficácia terapêutica nos indivíduos acometidos de urticária crônica refratários ao tratamento com anti-histamínicos (8). A detecção de autoanticorpos direcionados à molécula da IgE ou ao seu receptor de alta afinidade (FcεRI), nos indivíduos com urticária crônica também foi outro fator determinante que motivou pesquisadores a investigar os possíveis benefícios terapêuticos do Omalizumabe nessa doença (9). A terapia com Omalizumabe encontra-se bem estabelecida para o tratamento para asma grave, baseada no nível de IgE circulante e o peso do indivíduo (9). Entretanto, ainda existem controvérsias sobre o uso dessa terapêutica em pacientes portadores de urticária crônica. Desta

forma, torna-se importante o estudo sobre os efeitos dessa terapêutica no tratamento desse quadro, visando um aumento da eficiência do tratamento e, assim, melhorar a qualidade de vida do paciente. 18 FLUXOGRAMA I. Manejo do paciente com urticária crônica FONTE: adaptação de Zuberbier T. et al. (2009) (5) Persistência por mais de 2 semanas Persistência entre 1 a 4 semanas Persistência entre 1 a 4 semanas.

19 IV. METODOLOGIA O presente estudo consiste numa revisão sistemática de artigos originais sobre o uso anticorpo monoclonal Anti-IgE (Omalizumabe) no tratamento de urticárias crônica. Foram utilizadas as bases de dados eletrônicas PubMed, Lilacs e Scielo; com as palavras-chave: urticaria, antiimunoglobulin (Ig) E, omalizumab, xolair, antibody, spontaneous urticaria e physical urticaria. Essas palavras foram lançadas na base sozinhas e em combinação booleana. A pesquisa foi limitada a artigos publicados nas línguas inglesa e portuguesa, no período de 01 de janeiro 2000 até 24 de outubro de 2013 e a estudos em seres humanos. Os critérios de inclusão usados na seleção dos artigos foram: estudos que avaliaram a eficácia do Omalizumabe através do escore de atividade da urticária ou outro parâmetro objetivo de avaliação; estudos que incluíram pacientes com urticária; e pacientes que foram refratários ao tratamento com anti-histamínicos. Artigos que não preencheram esses critérios foram excluídos. Para seleção dos artigos, os títulos e resumos foram avaliados por dois revisores independentes (pesquisador e orientado científico). Posteriormente, realizou-se uma intersecção dos resultados de cada um, com o intuito de oferecer rigor a esta revisão sistemática. Após a seleção dos artigos, as informações foram categorizadas em uma matriz de aferição dos dados cujos itens são: 1. Autoria/ Ano; 2. Desenho do estudo; 3. Número de pacientes;

20 4. Redução do UAS (Urticaria Activity Score. Escore de atividade da urticária, sistema de pontuação baseado num diário do paciente que classifica a quantidade de placas e a intensidade do prurido dentro de 24 horas em uma escala de 0 a 3) (2,13 15) ; 5. Redução do CuQ2oL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionare. Questionário da qualidade de vida com urticária crônica, escore desenvolvido esfecificamente para pacientes com urticária crônica e abrange os domínios físico, emocional, social e prático que categorizam essa condição) (2,13,14) ; 6. Resposta Satisfatória: foi avaliada de modo quantitativo através da porcentagem de indivíduos que obtiveram uma resposta terapêutica satisfatória, segundo os autores do estudo em questão, não sendo necessária a remissão completa dos sintomas; 7. Tempo médio para resposta satisfatória; 8. Tempo médio de tratamento: foi quantificado quanto tempo foi administrado o Omalizumab; 9. Efeitos adversos: foi avaliado se existiram efeitos adversos associados à terapêutica do Omalizumab; e 10. GRADE (Grading of Recomendations, Assessment, Development and Evaluation. Classificação das recomendações, análise, desenvolvimento e Avaliação, sistema de avaliação da qualidade de evidência científica baseado na força de recomendação para se adotar uma determinada conduta 1 para forte e 2 para fraca e no nível de evidência científica A para alta, B para moderada e C para baixa ) (16). Foi necessário adequar a matriz de aferição para cada tipo de estudo encontrado, a fim de melhor analisar os dados coletados. Portanto, o produto final dessa revisão sistemática foi a análise descritiva dos dados coletados. Metanálise não foi utilizada.

21 V. RESULTADOS V.1. Busca e seleção de artigos A Tabela 01 expõe o número de artigos encontrados em cada base a partir do teste de descritores e combinações booleanas. Na base PubMed, optou-se por utilizar a combinação urticaria and omalizumab. A combinação urticaria and xolair gerou os mesmos trabalhos que a combinação escolhida e o uso de cada descritor de forma não combinada gerou número de artigos insuficientes ou exorbitantes para esta análise. A ferramenta Medical Subject Headings (MeSH) da base PubMed foi utilizada nessa busca. Seguem as definições dos termos selecionados de acordo com a ferramenta MeSH: Urticaria A vascular reaction of the skin characterized by erythema and wheal formation due to localized increase of vascular permeability. The causative mechanism may be allergy, infection, or stress. Omalizumab An anti-ige; a recombinant humanised monoclonal antibody which specifically binds to the C epsilon3 domain of immunoglobulin (Ig) E, the site of high-affinity IgE receptor binding. A busca nas bases Scielo e Lilacs teve resultado semelhante ao da Pubmed, indicando a combinação booleana urticaria and omalizumab como mais viável. Para essa combinação, as bases geraram o mesmo artigo, que já havia sido gerado pela base PubMed. Dessa forma, as bases Scielo e Lilacs não contribuíram com essa revisão.

22 Tabela 1. Resultados da aplicação dos descritores nas bases de dados Descritor/Combinação Booleana PUBMED SCIELO LILACS Urticaria Anti-imunoglobulin (Ig) E 6.592 114 474 0 0 0 Omalizumab 851 6 6 Xolair 855 0 0 Antibody 292.683 2.214 5.182 Spontaneous urticaria 187 5 6 Physical urticaria 363 9 20 Urticaria and omalizumab 79* 1 1 Urticaria and xolair 79* 0 0 Urticaria and anti-imunoglobulin (Ig) E 0 0 0 (spontaneous urticaria or physical urticaria) and omalizumab 22 0 0 *Duplicidade de artigo Dessa forma, dos 79 artigos científicos selecionados inicialmente na busca eletrônica, houve: Exclusão de 51 artigos; o 27 não preencheram os critérios de inclusão após análise do título e/ou resumo; o 23 não preencheram os critérios de inclusão após análise da obra;

23 o 3 tiveram busca indisponível ( Foram disponibilizados o acesso V.P.N. Virtual Private Network da Universidade Federal da Bahia e o acervo do Orientador para obtenção das obras científicas). Inclusão de 27 artigos para aplicação da matriz de aferição de resultados. O FLUXOGRAMA 2 apresenta o processo de seleção de artigos. FLUXOGRAMA 2. Seleção de artigos 79 artigos 27 artigos (Excluídos por título e resumo) 52 artigos 3 artigos (Excluídos por busca inviável) 22 artigos (Excluídos por leitura) 27 artigos

24 V.2. Omalizumabe na urticária crônica espontânea V.2.1. Estudos randomizados Foram selecionados quatro artigos com randomização como componente metodológico (Figura 2). Esses estudos, em conjunto, analisaram a eficácia do omalizumab em 496 pacientes. Como métodos de avaliação do quadro urticariforme, o UAS foi aplicado em todos os estudos e o Cu-Q2oL não foi aplicado apenas em Saini et al. (2011). De acordo com o sistema GRADE, esses estudos apresentam alto poder de evidência e força de recomendação (1A). O tempo médio de diagnóstico foi referido apenas para Kaplan et al. (2013) e Maurer et al. (2013), 7,4 e 6,5 anos respectivamente. Em Maurer et al. (2011), relata-se como critério de inclusão a presença de anticorpo anti-tireóide da classe IgE (IgE Anti-Peroxidase) na amostra estudada. Importa destacar que a condição de estudos controlados inviabiliza a análise da variável tempo médio para resposta satisfatória, já que as aferições das respostas satisfatórias foram prédeterminadas por parâmetros metodológicos de cada desenho de estudo. Kaplan et al. (2013) e Maurer et al. (2011) compararam dois grupos de tratamento (Omalizumab e Placebo) com percentuais de pacientes com resposta satisfatória superiores nos grupos que utilizaram Omalizumabe após 24 semanas, em ambos os estudos. Importa destacar que Kaplan et al. (2013) utilizaram a dose fixa de 300mg a cada quatro semanas, ao passo que Maurer et al. (2011) utilizaram a dosagem de Omalizumabe de acordo com o esquema aprovado para asma, baseado no nível de IgE sérico e peso do paciente. Maurer et al. (2013) e Saini et al. (2011) apresentaram uma comparação de quatro tipos de intervenções com três doses diferentes de Omalizumabe. O primeiro randomizou nos grupos placebo, 75mg, 150mg e 300mg (doses recebidas a cada quatro semanas) apresentando eficácia terapêutica apenas nos grupos de 150mg e 300mg. Saini et al. compararam a intervenção em grupos placebo, 75mg, 300mg e 600mg (doses recebidas a cada quatro semanas) alcançando maior percentual de resposta satisfatória à terapêutica no grupo de 300mg de omalizumabe.

25 Quadro 1. Estudos Randomizados na Urticária Espontânea Crônica AUTOR/ANO Des. Estudo N de Pctes. T.M. Diag. (anos) Red. UAS Red. Cu-Q2oL Resp. Satisf. T.M. Tto. (sema-nas) Ef. Ad. GRADE Kaplan et al., 2013 (18) C.P.D.C.R. 335 7,4 SIM SIM 142 [10(12%)P/132(52;4)C]; P valor < 0,001 24 N.E.R. 1 A Maurer et al., 2012(19) C.P.D.C.R. 322 6,5 SIM SIM 122 [ 15(19%) PLAC/ 22(27%) 75mg/ 35(43%) 150mg/ 52(66%) 300mg]; significância estatística apenas para os grupos de 150 mg e 300 mg 12 Cefaléia ( no grupo de 150 mg) 1 A Maurer et al., 2011 (14) C.P.D.C.R. 49 s.n. SIM SIM 19 (70,4%) OMA/1 (4,5%) PLAC 24 N.E.R. 1 A Saini et al., 2011(15) C.P.D.C.R. 90 s.n. SIM( 300 e 600 mg) N.A. 49 [ 5(23,8%) PLAC; 12(52,2%) 75mg; 20(80%) 300mg; 12(57,1%) 600mg] 4 N.E.R. 1 A C.P.D.C., controle-placebo duplo cego randomizado; N.E.R., nenhum efeito relatado; s.n., sem notificação referente ao item pesquisado; Red. UAS, Redução do escore UAS; Red. Cu- Q2oL, Redução do escore Cu-Q2oL; Des. Estudo, Desenho do estudo; N de Pct., Número de pacientes; T.M. Diag., Tempo médio de diagnóstico; Resp. Satisf., Resposta satisfatória; T.M. Tto., Tempo médio de seguimento e Ef. Ad., Efeitos adversos; N.A., não se aplica

26 Apenas Maurer et al. (2013) relataram aparecimento de efeitos adversos: cefaléia mais relacionada com o grupo que fez uso de 150mg de Omalizumabe a cada quatro semanas. Todos esses estudos utilizaram pacientes com urticária crônica de ambos os gêneros, na faixa etária de 12 a 75 anos. Com relação a terapêutica utilizada para tratar essa condição, foram recrutados pacientes que não respondiam a terapia habitual utilizada, ou seja, anti-histamínicos H1 na dose padrão estabelecida na bula do medicamento. Kaplan et al. (2013) recrutaram apenas pacientes que continuavam sintomáticos apesar de tratamento com anti-histamínicos H1 (até quatro vezes a dose padrâo) associados ou não a anti-histamínicos H2 e/ou antagonistas do receptor de leucotrienos. V.2.2. Estudos não-randomizados Foram selecionados 12 artigos sem randomização (Figura 1). Esses estudos, em conjunto, analisaram a eficácia do omalizumab em 65 pacientes. Como métodos de avaliação do quadro urticariforme, o UAS foi aplicado em seis estudos (Suna et al., 2012; Ferrer et al., 2011; Al-Ahmad et al., 2010; Magerl et al., 2010; Vestergard et al., 2010 ; e Kaplan et al., 2008) e o Cu-Q2oL foi aplicado apenas em Suna et al. (2012). De acordo com o sistema GRADE, excetuando-se Goodse et al. (2008) e Spector et al. (2008) com baixas forças de evidência, todos os demais estudos apresentaram altas forças de evidência. Com relação à qualidade de evidência, o estudo de Kaplan et al. (2008) possui nível médio e os demais apresentam nível baixo. Al-Ahmad et al (2010) apresentaram o menor tempo médio de diagnóstico (4,3 anos) e Groffik et al (2010), apresentaram o maior (nove anos). Na maioria dos estudos, foi aplicado o esquema da asma para cálculo da dose de Omalizumabe. Contudo, existiram alguns estudos que fixaram valores de doses independente da relação peso e nível de IgE sérico do indivíduo por motivos metodológicos ou por particularidades dos pacientes. Neste último exemplo, encontra-se o estudo de Spector et al. (2007), cuja dose de 300mg a cada duas semanas esteve acima do que estaria previsto no protocolo da asma.

27 Considerando os parâmetros de eficácia de cada autor, os únicos estudos que não demonstraram evidência de 100% de pacientes tratados com Omalizumabe foram Ferrer et al. (2011), Groffik et al. (2010), Magerl et al. (2010) e Kaplan et al. (2008) - 77,8%, 55,5%, 87,5 % e 91,7% (respectivamente). Destaca-se com o menor tempo para observação da resposta satisfatória o estudo de Romano et al. (3 dias) e, com o maior, Kaplan et al. (112 dias). Por fim, Vestergard et al. (2010) e Goodse et al. (2008) apresentaram o menor tempo médio de tratamento e Romano et al. (2010), o maior tempo (52 semanas). Assim como na maioria dos estudos randomizados, em todos esses estudos não houve evidência de associação entre efeitos adversos e o uso de omalizumabe, referindo-se boa tolerabilidade e segurança dessa terapêutica. V.3. Omalizumabe na urticária física Foram selecionados 11 artigos, não randomizados, que pesquisaram a eficácia do Omalizumabe na urticária física e urticária colinérgica. Esses estudos, em conjunto, analisaram a eficácia do omalizumabe em 19 pacientes. Como métodos de avaliação do quadro urticariforme, o UAS foi aplicado em dois estudos (Moing et al. e Jensen & Skov) e o Cu-Q2oL foi aplicado apenas em Otto et al. De acordo com o sistema GRADE, excetuando-se Waibel et al. (2009) e Moing et al. (2013) com baixas forças de recomendação, todos os demais estudos apresentaram alta força de recomendação e, sobre a qualidade de evidência, todos apresentaram nível baixo por representarem relatos de casos. Waibel et al. (2009) apresentaram o menor tempo médio de diagnóstico (0,4 ano) e Metz et al. (2010) apresentaram o maior (8,8 anos). Na maioria dos estudos, foi aplicado o esquema da asma para cálculo da dose de Omalizumabe. Contudo existiram alguns estudos que fixaram valores de doses independente da relação peso e nível de IgE sérico do indivíduo por particularidades ou por motivos peculiares dos pacientes. Neste último exemplo, está o estudo de Bulekortte et al. (2010), com escolha de alternância entre 300mg e

28 Quadro 2. Estudos não randomizados na Urticária Espontânea Crônica AUTOR/ANO Des. Estu-do N de Pct. T.M. Diag. (anos) Red. UAS Red. Cu-Q2oL Resp. Satisf. T.M. Resp. Satisf. (dias) T.M. Tto. (semanas) Ef. Ad. GRA- DE Suna et al., 2012(13) S.C. 12 8,8 SIM SIM 12 (100%) 7 24 N.E.R. 1C Ferrer et al., 2011(20) S.C. 9 6,6 SIM N.A. 7 (77.8%) 14 s.n. N.E.R. 1C Groffik et al., 2010 (21) Al-Ahmad et al., 2010(22) Magerl et al., 2010 (23) S.C. 9 11,8 N.A. N.A. 5 (55,5%) s.n. 14 N.E.R. 1C E.C. 3 4,3 SIM N.A. 3 (100%) 28 16 N.E.R. 1C S.C. 8 7,3 SIM N.A. 7 (87,5%) s.n. s.n. N.E.R. 1C Lemoli et al., 2010(24) R.C. 1 5 N.A. N.A. 1 (100%) 7 24 N.E.R. 1C Vestergaard C. et al., 2010 (25) Romano et al., 2010(26) Spector et al., 2008(27) E.C. 2 6,5 SIM N.A. 2 (100%) 56 8 N.E.R. 1C E.C. 2 8 N.A. N.A. 2 (100%) 3 52 N.E.R. 1C E.C. 3 S.N. N.A. N.A. 3 (100%) s.n. s.n. N.E.R. 2C Kaplan et al., 2008(28) E.I. S. P.C. 12 6,8 SIM N.A. 11 ( 91,7%) 112 16 N.E.R. 1B Goodse, 2008(29) R.C. 1 10 N.A. N.A. 1 (100%) 60 8 N.E.R. 2C Spector & Tan, 2007 (30) E.C. 3 7,6 N.A. N.A. 3 (100%) 10 s.n. N.E.R. 1C S.C., série de casos; E.C., estudo de casos; R.C., Relato de caso; E.I. S. P.C., Estudo de intervenção sequenciada; Placebo-Omalizumab; N.E.R., nenhum efeito relatado; s.n., sem notificação referente ao item pesquisado; Red. UAS, Redução do escore UAS; Red. Cu-Q2oL, Redução do escore Cu-Q2oL; Des. Estudo, Desenho do estudo; N de Pct., Número de pacientes; T.M. Diag., Tempo médio de diagnóstico; T.M. Resp. Satisf., Tempo médio para resposta satisfatória; Resp. Satisf., Resposta satisfatória; T.M. Tto., Tempo médio de Tratamento e Ef. Ad., Efeitos adversos; N.A., não se aplica.

29 450mg de Omalizumabe, a cada 2 semanas, divergente do que estaria previsto no protocolo da asma (375mg). Considerando os parâmetros de eficácia de cada autor, sete estudos demonstraram resposta satisfatória total em todos pacientes tratados com Omalizumabe. Metz et al. (2010) apresentaram 85,7% de resposta satisfatória, com ausência de resposta a um paciente portador de urticária ao calor. Duchini et al. (2011), Waibel et al. (2009) e Sabroe et al. (2009) não apresentaram resposta ao tratamento com Omalizumabe para seus pacientes diagnosticados com urticárias solar, colinérgica e solar respectivamente. A respeito do tempo médio de tratamento, Waibel et al. (2009) apresentaram o menor tempo (8 semanas) e Bullerkotte et al. (2010), o maior (24 semanas). Nestes estudos, também foram relatadas segurança e tolerabilidade à terapêutica com Omalizumabe, com nenhum efeito adverso associado à intervenção.

30 Quadro 3. Estudos do tratamento do Omalizumabe em pacientes com urticária física AUTOR/ANO Tipo de Urtic. Des. do Est. N de Pct. T.M. Diag. (anos) Red. UAS Red. Cu- Q2oL Resp. Satisf. T.M. Resp. Satisf. (dias) T.M. Tto. (semanas) Moing et al., 2013(31) Por frio E.C. 3 5,6 SIM N.A. 3 (100%) 70 10 N.E.R. 2C Duchini et al., 2011(32) Solar R.C. 1 3 N.A. N.A. 0 (0%) N.A. 12 N.E.R. 1C 2 Solar;2 Dermográfica; 1 6 (85, 7%); sem Metz et al., 2010(33) Por Frio; 1 Por resposta para o E.C. 7 8,8 N.A. N.A. Calor Localizado; pcte de urtic. ao s.n. s.n. N.E.R. 1C 1 Por Pressão calor Tardia Krause et al., 2010(34) Dermográfica R.C. 1 3 N.A. N.A. 1 (100%) 28 12 N.E.R. 1C Bullerkotte et al., 2010 (35) Jensen & Skov, 2010(36) Calor R.C. 1 3 N.A. N.A. 1 (100%) 56 24 N.E.R. 1C Pressão Tardia R.C. 1 10 SIM N.A. 1 (100%) 2 s.n. N.E.R. 1C Waibel et al., 2009(37) Solar R.C. 1 0,4 N.A. N.A. 0 (0%) N.A. 8 N.E.R. 2C Sabroe et al., 2009 (38) Colinérgica R.C. 1 5 N.A. N.A. 0 (0%) s.n. s.n. N.E.R. 1C Otto et al., 2009(39) Colinérgica R.C. 1 7 N.A. SIM 1 (100%) 28 s.n. N.E.R. 1C Güzelby et al., 2008(40) Solar R.C. 1 S.N. N.A. N.A. 1 (100%) 28 s.n. N.E.R. 1C Metz et al., 2008(41) Colinérgica R.C. 1 5 N.A. N.A. 1 (100%) 28 22 N.E.R. 1C S.C., série de casos; E.C., estudo de casos; R.C., Relato de caso; N.E.R., nenhum efeito relatado; s.n., sem notificação referente ao item pesquisado; Red. UAS, Redução do escore UAS; Red. Cu-Q2oL, Redução do escore Cu-Q2oL; Des. Estudo, Desenho do estudo; N de Pct., Número de pacientes; T.M. Diag., Tempo médio de diagnóstico; T.M. Resp. Satisf., Tempo médio para resposta satisfatória; Resp. Satisf., Resposta satisfatória; T.M. Tto., Tempo médio de tratamento; Tipo de Urtic., Tipo de Urticária e Ef. Ad., Efeitos adversos; N.A., não se aplica. Ef. Ad. GRA- DE

31 VI. DISCUSSÃO Os resultados da presente revisão sistemática apontam para boa eficácia do Omalizumabe como terapêutica na urticária crônica. Esse achado, entretanto, deve ser interpretado com cautela, já que não é possível generalizar os resultados a níveis populacionais, devido ao reduzido número de estudos randomizados e controlados. Abordando tal tema, outro aspecto relacionado ao uso de Omalizumabe foi o perfil adequado de segurança e tolerância desse agente nos pacientes portadores de urticária crônica. Existe uma associação entre doenças autoimunes e urticária crônica, particularmente doenças autoimunes da tireóide, resultando na identificação de um subgrupo de urticária crônica autoimune Esse subgrupo de urticária crônica é caracterizada pela presença de autoanticorpos direcionados à molécula da IgE ou ao seu receptor de alta afinidade (FcεRI), sendo diagnosticada através de ensaio de liberação de histamina, pela dosagem desses anticorpos e pelo teste do soro autólogo. Em alguns casos de urticária crônica pode-se detectar a presença de autoanticorpos da classe IgE direcionados a antígenos da tireóide tais como IgE anti-tiroperoxidase, explicando a associação frequente da urticária crônica com doenças da tireóide (41). Nos estudos com uso do Omalizumabe para asma foi detectado que esse anticorpo monoclonal além de reduzir os valores de IgE sérica, diminui a expressão do receptor de alta afinidade para IgE na superfície dos mastócitos e basófilos (8). Dessa forma, a idéia inicial consistia em usar Omalizumabe nos indivíduos com urticária crônica autoimune considerando a importância do anticorpo IgE na fisiopatologia dessa condição. Kaplan et al. (2008) utilizaram Omalizumabe com boa resposta em onze dentre os doze pacientes com urticária crônica autoimune cujo diagnóstico foi confirmado através do ensaio de liberação de histamina de basófilos e do teste cutâneo do soro autólogo. No conjunto dos estudos randomizados, a alta porcentagem de resposta satisfatória no estudo de Maurer et al. (2011) com indivíduos positivos para IgE anti-tiroperoxidase também revela o fator etiológico da urticária autoimune como potencializador da ação terapêutica do Omalizumabe

32 Contudo, os outros estudos não investigaram esse aspecto e dessa forma não podemos aferir que a ação do Omalizumabe se limita a casos de urticária autoimune assim como comparar se a resposta seria melhor nesse subgrupo. Dentre os estudos não-randomizados analisados em urticária crônica espontânea, apenas quatro apresentaram porcentagem de resposta satisfatória inferior a 100% (19,20,22,27). Contudo, vale enfatizar os baixos níveis de evidência científica desses estudos com prováveis vieses metodológicos. As amostras não apresentam características populacionais submetidas à randomização e a aferição de resultados pode ter sido influenciada não só pelo conhecimento sobre a identidade do paciente submetido à intervenção terapêutica, mas também pela ausência dos escores UAS e CU-Q2Ol como fatores concomitantes de avaliação para maioria dos estudos. Com a ausência de uma amostra populacional adequada e randomização controlada, o efeito de variáveis quantitativas é potencializado, podendo supervalorizar ou subestimar os achados encontrados. Alguns artigos que abordaram o uso do Omalizumabe na urticária física também mostraram apresentaram alta eficácia terapêutica, entretanto foram limitados a estudos de baixos níveis de qualidade metodológica. A ausência de remissão dos sintomas nas urticárias solar, ao calor e colinérgica pode ser devido a existência de outros possíveis mecanismos patológicos nessas condições que são distintos da urticária crônica espontânea. (42). Observa-se uma divergência acentuada no tempo médio de diagnóstico, podendo se justificar pelos vieses da defasagem metodológica ou por uma maior duração no quadro da urticária física em comparação na urticária crônica espontânea. Outros fatores contribuem para dificultar o estudo do Omalizumabe nas diversas formas de urticária física, particularmente, a menor frequência dessas condições com refratariedade à terapêutica habitual. Além disso, pode haver associação entre urticária física e urticária crônica espontânea, em particular a urticária dermográfica e a urticária de pressão tardia (42). Estudos mais recentes, não incluídos na presente revisão sistemática, encontraram resultados convergentes à mesma. Como exemplos importantes, tem-se os estudos de Ravi et al. (2013) e Metz

33 et al. (2013) que são duas análises retrospectivas sobre a eficácia do Omalizumabe na urticária crônica. Ravi et al. (2013) apresentaram eficácia da intervenção terapêutica de 89% (17 do conjunto de 19 indivíduos). Esse estudo também avaliou, além da eficácia, quais os parâmetros que seriam indicativos de uma melhor resposta ao Omalizumabe. Não houve diferença na análise das variáveis: idade, gênero, nível sérico de IgE, protocolo de dose (protocolo da asma ou dose fixa) e condição autoimune. O artigo ainda preconizou a ascensão do Omalizumabe como terceira linha de tratamento na urticária crônica interpretando que, a despeito do alto custo para consumo, pode evitar custos futuros indiretos para saúde. Com isso, argumentou-se contra o manejo passo-a-passo sugerido pelo último consenso (FLUXOGRAMA I.), pois considera ineficiente e demorado para os indivíduos com urticária crônica refratária. Por fim, sugere intervalos de tratamento de 9 a 24 meses como mais eficazes (43). Similar ao estudo anterior, Metz et al. (2013) analisaram os efeitos da terapia na qualidade de vida de 51 pacientes com urticária crônica. Foi demonstrado o alívio dos sintomas de forma efetiva e rápida em mais de 75% dos indivíduos dentro de poucas semanas. Ainda em convergência com o estudo anterior, há também a defesa da determinação do Omalizumabe como terceira linha de tratamento da urticária crônica espontânea adotando-se um esquema de doses fixas e baixas inicialmente, com o aumento em situações de ausência de benefícios terapêuticos em 2 a 4 semanas. Com isso, apresenta-se a necessidade de pesquisa de dose mínima para que se evite a ocorrência de efeitos adversos por superdosagens. De forma similar aos resultados encontrados no presente estudo, foi demonstrada a resposta terapêutica insuficiente nas condições das urticárias colinérgica e ao frio em comparação às urticárias por pressão tardia e dermográfica. Finalmente, esse estudo define o uso do Omalizumabe na urticária crônica como sintomático, justificando pela recorrência do quadro com a parada do tratamento (42). Um aspecto que foi evidente em alguns estudos com urticária crônica espontânea foi a melhora dos sintomas nos pacientes que utilizaram placebo. Esse fato pode representar uma resolução do quadro por conta da história natural da doença, sem ter relação com a intervenção

34 terapêutica. Dessa forma, pode refletir a natureza variável do curso clínico da urticária que pode entrar em remissão de forma espontânea (8). Estudos prévios demonstraram que pacientes com maior tempo de diagnóstico de urticária crônica apresentaram resolução do quadro urticariforme com menor tempo de tratamento com omalizumabe, em relação aos pacientes com menor tempo de diagóstico (42). Esse aspecto pode refletir a condição de autolimitação da doença, já que os pacientes com maior tempo de diagnóstico apresentam maior probabilidade de estar em processo de resolução natural do quadro, independente da intervenção terapêutica. A falta de uniformidade no tempo de tratamento de cada estudo e a possibilidade de melhora independente da intervenção terapêutica coloca em questão qual seria o tempo de tratamento ideal a ser aplicado para o paciente com urticária crônica. A dose de omalizumabe utilizada nos estudos inciais e em alguns relatos de casos era baseada no peso do indivídulo e nos valores de IgE sérica, ou seja, da mesma forma que é calculado para a administração na asma. Entretanto, Kaplan et al. (2013) e Maurer et al. (2013) mostraram maior eficácia do tratamento com o esquema de 150 mg a 300 mg de Omalizumabe em intervalos de 2 a 4 semanas, independentes dos valores de IgE séricos dos pacientes. Um aspecto prático importante sobre o uso do Omalizumabe na urticária crônica, não esclarecido nos estudos avaliados, refere-se ao tempo de tratamento ideal. Nos estudos nos quais houve seguimento dos pacientes após a suspensão desse tratamento ocorreu retorno dos sintomas (Gabriel colocar referencia do estudo do Kaplan 2013). Embora isso não signifique ausência de eficácia, claramente denota a necessidade de avaliação desse importante parâmetro. Considerando a variabilidade do curso natural da urticária crônica dentre os pacientes, provavelmente o tempo de tratamento deverá ser individualizado pelo mesmo até a determinação de parâmetros objetivos que respondam essa questão. A maioria dos pacientes demonstrou boa tolerância à terapêutica, mostrando que pelo menos no tempo em que foram seguidos nos estudos o Omalizumabe pode ser considerado uma opção terapêutica segura. Não foram observados efeitos adversos graves associados ao tratamento

35 com esse anticorpo monoclonal. A associação da cefaleia como o efeito adverso pode ser justificada pela inadequação do protocolo de dosagem no início do tratamento, já sendo sugerido esquemas de regulação de doses após a avaliação inicial dos efeitos da terapia em 2 a 4 semanas. (43). Vale salientar que a presença de possíveis efeitos adversos a longo prazo não podem ser descartados devido ao pouco tempo avaliado na maioria dos estudos. Outro aspecto a ser considerado é que a urticária crônica pode persistir por períodos longos e não se sabe se o Omalizumabe pode induzir uma remissão completa da doença, podendo ser necessário períodos mais longos de tratamento em alguns pacientes. Existem algumas limitações nesta revisão sistemática sobre o uso do Omalizumabe na urticária crônica. Tanto na urticária espontânea quanto a física ainda existem número limitado de artigos publicados, resultando na impossibilidade de comparação mais precisa entre os resultados dos estudos devido à heterogeneidade. Em particular, a ausência de um número significativo de estudos controlados e randomizadas em urticária crônica espontânea que apresentassem semelhanças metodológicas dificultam a produção de metanálise. Além disso, não foram encontrados estudos controlados e randomizados para avaliação da urticária física. Por fim, os artigos analisados apresentaram falta de uniformidade na avaliação dos efeitos terapêuticos com os escores UAS e CU-Q2Ol (para quantificação e precisão mais eficientes da resposta terapêutica) e insuficiência importante de dados para preenchimento das matrizes de aferição de dados. Futuros estudos devem ser ensaios clínicos randomizados placebo-controlados com um número maior de pacientes e com maior duração de acompanhamento para que sejam produzidas conclusões definitivas com informações mais detalhadas sobre o tema, principalmente para os casos de urticária física, menos contemplada por estudos científicos. A refratariedade ao Omalizumabe para alguns casos justifica a investigação de outros mecanismos fisiopatológicos na urticária crônica, em busca de fatores independentes do papel da IgE com mais ênfase em outras vias da ativação mastocitária.

36 Finalmente, torna-se imperativo a realização de investigações mais amplas sobre um protocolo de dose do Omalizumabe mais eficiente, visando a definição de: melhor adequação das doses, intervalos mais eficientes, dose mínima, limites para superdosagem e tempo de tratamentos mais eficazes. Com isso, esforços futuros devem assegurar o sucesso da terapêutica e, assim, justificar políticas de saúde que incluam o Omalizumabe no conjunto de instrumentos terapêuticos para aqueles pacientes refratários às escolhas iniciais de tratamento da urticária crônica.

37 VII. CONCLUSÕES 1. O Omalizumabe apresentou boa eficácia no tratamento da urticária crônica espontânea, porém na urticária física mais estudos são necessários; 2. As principais limitações da terapêutica foram associadas à falta de um protocolo de doses específico para a uticária crônica, às lacunas no conhecimento sobre todos os alvos terapêuticos do Omalizumabe e ao custo elevado do medicamento; e 3. O omalizumabe não está associado com efeitos adversos significativos no tratamento da urticária..

38 VIII. SUMMARY MONOCLONAL ANTI-IGE ANTIBODY (OMALIZUMAB) IN THE TREATMENT OF URTICARIA - SYSTEMATIC REVIEW. Introduction: Chronic urticaria is characterized by the presence of cutaneous pruritic erythematous plaques for over six weeks, with or without angioedema. The monoclonal anti-ige (Omalizumab) is indicated in asthma patients with good response. The finding of autoantibodies directed to IgE or its high affinity receptor in chronic urticaria molecule resulted in the investigation of Omalizumab for the treatment of chronic urticaria refractory to antihistamines.objective: Summarizing the evidence found in the literature evaluating the effectiveness of Omalizumab in the treatment of chronic urticaria. Methodology: Systematic review of articles with original data on the use of Omalizumab in the treatment of chronic urticaria in electronic databases PubMed, Lilacs and SciELO. Selected articles were subjected to an array of measurement data. Thus, the final product was a descriptive analysis of the collected data without meta-analysis. Results: Twenty-seven were selected. Most studies have used patients unresponsive to treatment with antihistamines and urticaria symptoms resolved within the first weeks of treatment in over 50 % of patients. The 16 studies on spontaneous urticaria showed high percentages of resolution of cutaneous symptoms after treatment with Omalizumab. Among these four studies were randomized and placebo-controlled dose where the best response was 300 mg omalizumab every 4 weeks. This therapeutic intervention did not result in serious adverse events and only one study reported onset of headache as an adverse effect. The eleven studies on the use of Omalizumab - induced urticaria consisted only of case reports totaling only twenty patients. All patients with cold urticaria and urticaria dermographic answered satisfactorily while in solar urticaria and heat was lower rate of efficacy with this treatment. Discussion: It became evident the need for more randomized controlled trials on the use of Omalizumab in chronic urticaria studies. Conclusion: Omalizumab showed high efficacy and good tolerability for patients in the treatment of chronic urticaria. Keywords: 1. Urticaria; 2. Anti-imunoglobulin (Ig) E; 3. Omalizumab; 4. Xolair; 5. Antibody; 6. Spontaneous urticaria; 7. Physical urticaria