Daniela Gorga do Amaral Residente de 3 ano da Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica da Escola Paulista de Medicina/UNIFESP
Introdução Transplante hepático: -Principal tratamento para várias hepatopatias que ocorrem na faixa etária pediátrica - Em 2012 foram realizados 30 transplantes no Estado de SP em crianças até 12anos. -Aproximadamente 1/3 no primeiro ano e 50% até o segundo ano. -90% sobrevida -A recuperação depende de 3 fatores:. estado do paciente pré-transplante (comorbidades e grau de descompensação). qualidade do doador (idade avançada, hipoxia, hipotensão, uso de vasopressores, isquemia prolongada, hiponatremia e esteatose). eventos intra-operatórios (sangramento, desafios técnicos e efeitos cardiovasculares) - Complicações: Rudow, DL. Critical Care gerais Management e relacionadas of the Liver Transplant ao Recipient, enxerto Crit Care (padrão Nurs QVol. 31, de No. aparecimento 3, pp. 232 243, e são 2008 relacionadas ao tempo transcorrido após o procedimento) PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE Secretaria do Estado de Saúde do Estado de SP Sistema de Transplantes
Rudow, DL. Critical Care Management of the Liver Transplant Recipient, Crit Care Nurs QVol. 31, No. 3, pp. 232 243, 2008
Contra-indicações absolutas: - Doença extra-hepática grave ou intratável - Lesão irreversível de SNC - Metastase não suscetível a ressecção - Incapacidade de entender ou aderir ao tratamento póstransplante Compatibilidade: grupo ABO Priorização: PELD (até 12 anos) PELD= 0,436 idade (<1ano) 0,687 Log albumina(g/dl) + 0,480 Log BT(mg/dL) + 1,857 Log INR + 0,667 retardo no crescimento (escore Z<-2) MELD modificado ( 13 até 18 anos) 50-60% receptores: PELD<14 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Rejeição Mediada pelas celulas T do receptor perante os antígenos alogênicos do enxerto Rudow, DL. Critical Care Management of the Liver Transplant Recipient, Crit Care Nurs QVol. 31, No. 3, pp. 232 243, 2008 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
REJEIÇÃO AGUDA DIAGNÓSTICO CLÍNICO : - qualquer período pós-transplante (mais comum = primeiras 12 sem). - quadro clínico inespecífico (desconforto abdominal, diminuição do apetite e muitas vezes são assintomáticos. - icterícia, febre e dor abdominal. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL : - primeiros dias após o transplante hepático: função do órgão costuma estar alterada (decorrência de eventos relacionados à cirurgia propriamente dita ) - atraso na normalização dos parâmetros laboratoriais (elevação GGT, FA, TGO, TGP E BTF, algumas vezes há leucocitose e eosinofilia) DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO - Não há consenso em relação à magnitude dessas elevações para indicar a biópsia. - Em qualquer período após o transplante a biópsia hepática é o que define o diagnóstico e permite graduar sua intensidade. - O índice Banff de atividade/intensidade da rejeição divide o processo em três graus: Leve: observa-se a presença de discreto infiltrado inflamatório com alterações limitadas a poucos espaços porta. Moderada: as alterações se estendem para a maioria dos espaços porta Grave: inflamação PROTOCOLO CLÍNICO perivenular E DIRETRIZES que TERAPÊUTICAS se estende IMUNOSSUPRESSÃO ao parênquima NO TRANSPLANTE e necrose de HEPÁTICO hepatócitos. EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
REJEIÇÃO CRÔNICA DIAGNÓSTICO CLÍNICO - pode ocorrer em qualquer período após o transplante (rara nos primeiros 3 meses) - Na sua fase inicial pode ser assintomática ou indistinguível da rejeição aguda. - O desenvolvimento é insidioso e não está associado com sinais e sintomas específicos - Em geral, há história de pelo menos um episódio anterior de rejeição aguda. - Gradativamente os pacientes tornam-se colestáticos e manifestam icterícia e prurido em graus variáveis. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL - elevação das bilirrubinas e das enzimas hepáticas que caracterizam colestase (GGT e FA) com uma alteração proporcionalmente moderada das aminotransferases. - pode haver progressiva piora da síntese do enxerto hepático, com o prolongamento do tempo de protrombina, redução da albumina sérica e do Fator V DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO - O diagnóstico de rejeição crônica requer a realização da biópsia hepática. - indicação: elevação sustentada de enzimas hepáticas, após ter sido afastado outras causas para tais alterações. - O achado mais característico: ductopenia (ausência de ductos biliares em, pelo menos, 50% dos espaços-porta). PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Imunossupressão Objetivo: equilíbrio - rejeição X efeitos adversos da imunossupressão. Deve, a priori, ser mantida pelo resto da vida dos indivíduos. Não há tempo definido para a manutenção dos medicamentos. A intensidade da imunossupressão e o número dos medicamentos utilizados serão definidos conforme a evolução dos pacientes e a diminuição da reação imunológica ao enxerto. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Agentes imunossupressores Os agentes imunossupressores inibem ou diminuem a resposta do sistema imunológico aos aloantígenos do enxerto. Classificação: sítios de atuação na cascata das células T 1) os que atuam em vários níveis da cascata (corticoesteroides): PREDNISONA, PREDNISOLONA E METILPREDNISOLONA 2) os que inibem a síntese de interleucina-2 (inibidores da calcineurina): CICLOSPORINA E TACROLIMUS 3) os que interferem na síntese de ácidos nucléicos (inibidores da síntese de purinas): AZATIOPRINA E MICOFENOLATO PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Escolha do esquema: levar em consideração aspectos relacionados ao receptor (comorbidades, doença hepática que levou ao transplante, etc.). A maioria dos esquemas imunossupressores combina agentes com diferentes sítios de ação na cascata da resposta imunológica (nível adequado de imunossupressão, com menos efeitos adversos). TERAPIA DE INDUÇÃO OU INICIAL: tratamento imunossupressor utilizado no período trans-operatório e durante os três primeiros meses pós-transplante, período em que o risco de rejeição do enxerto é maior. TERAPIA DE MANUTENÇÃO: esquema imunossupressor utilizado posteriormente a este período. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Corticoesteróides (PREDNISONA E METILPREDNISOLONA) Imunossupressores mais amplamente utilizados no transplante hepático excetuando os inibidores da calcineurina. Fazem parte da primeira linha de tratamento da rejeição aguda e em pacientes transplantados por hepatite autoimune. Estes medicamentos atuam principalmente na ativação das células T, inibindo a produção de citocinas. Redução das doses repentina ou rápida incidência de rejeição. aumenta a Geralmente são utilizados em associação com os inibidores da calcineurina, desde a terapia de indução até o período de manutenção. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Geralmente, inicia-se, por ocasião da cirurgia, com metilprednisolona IV, sendo a dose reduzida diária e progressivamente. 5 e o 6 dia pós-transplante: recomenda-se a substituição por prednisona via oral Após a alta hospitalar: reduzir a dose lenta e gradativamente, até sua retirada, sempre que possível. (o intervalo entre as reduções das doses e a retirada da prednisona deve levar em consideração alguns aspectos individuais de cada paciente, tais como a doença que levou ao transplante, os efeitos adversos que venham a ocorrer e os eventuais episódios de rejeição). PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Efeitos adversos: síndrome de Cushing, hipertensão, retenção de sódio e líquidos, diabetes melito, dislipidemia, retardo do crescimento, osteoporose, acne, alterações comportamentais (instabilidade do humor, quadros psicóticos), catarata, glaucoma. Limita seu uso aos primeiros meses póstransplante. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
INIBIDORES DA CALCINEURINA (CICLOSPORINA E TACROLIMUS) transplante hepático. (Reduziram drasticamente as rejeições) São os principais medicamentos utilizados como manutenção no Mecanismo de ação: Ambos são metabolizados principalmente pelo sistema citocromo P450 interações com vários medicamentos. - Fármacos que aumentam os níveis sanguíneos: Macrolídeos, Antifúngicos, Bloqueadores do canal de cálcio, cisaprida, metoclopramida, amiodarona, cimetidina, inibidores de protease - Fármacos que reduzem os níveis sanguíneos: rifambutina, rifampicina, anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Ciclosporina: - É um peptídio cíclico -absorvida no jejuno e amplamente distribuída pelo sangue: plasma (33%-47%), eritrócitos (41%-58%), leucócitos (5%-12%), linfócitos (4%-9%). -Pico de concentração no plasma : 3,5 horas após sua administração (90% está ligada a proteínas, principalmente lipoproteínas) -Meia-vida de cerca de 18 horas -Eliminação predominantemente biliar, apenas 6% sendo excretada na urina. Tacrolimus: - É um antibiótico macrolídeo - É aproximadamente 100 vezes mais potente que a ciclosporina (in vitro). - Biodisponibilidade oral é variável (5%-67%): melhor absorção = jejum (alimentos ricos em gordura ou carboidratos diminuem significativamente a absorção). - 99% liga-se a proteínas (principalmente albumina e ácido glicoproteína alfa-1) - meia-vida entre 31,9 e 48,1 horas. - Menos PROTOCOLO de CLÍNICO 1% E é DIRETRIZES excretado TERAPÊUTICAS inalterado IMUNOSSUPRESSÃO na urina. NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
CICLOSPORINA: iniciar 6-12 horas após a cirurgia, na dose inicial de 10-15 mg/kg/dia, a cada 12hs, via oral ou sonda naso-gástrica. Ajustar posteriormente a dose de acordo com o nível sanguíneo. - nível sanguíneo mais adequado = 2 horas após a administração (diminui a incidência de rejeição, em relação ao nível coletado no vale) Tempo pós-transplante (meses) Nível sanguíneo C0 (ng/ml) Nível sanguíneo C2 (ng/ml) 0 3 200 250 800 1.200 3 6 150 200 600 1.000 6 12 120-150 600-800 Acima de 12 80-120 400-600 TACROLIMUS: iniciar 6-12 horas após a cirurgia, na dose de 0,10-0,30 mg/kg/dia dividido em 2 administrações diárias, via oral ou sonda naso-gástrica (a cada 12 horas). Ajustar posteriormente a dose de acordo com o nível sanguíneo. - a monitoração do nível sérico recomendada é no vale (12hs após administração) Tempo pós-transplante (meses) Nível sanguíneo C0 (ng/ml) 0-6 7-10 Acima de 6 5-7 Principal particularidade: estreita janela terapêutica - Níveis sanguíneos baixos (<5 ng/ml)= suscetibilidade para rejeição - Níveis altos (acima de 15 ng/ml) = toxicidade. Quando se faz necessário modificar sua dose, deve-se aguardar em torno de 48 horas para PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - realizar nova avaliação dos níveis desejados. MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Efeitos adversos e monitoramento CICLOSPORINA Seu principal efeito adverso = nefrotoxicidade, que pode ser aguda ou crônica e necessitar de redução da dose ou conversão a outro imunossupressor. Monitoramento: realizado rotineiramente (grande variabilidade na absorção). A periodicidade de realização dos exames deve levar em consideração as evidências clínicas - Glicemia, creatinina sérica, lipídeos, potássio sérico e pressão arterial. TACROLIMUS Principal efeito adverso = nefrotoxicidade (grau semelhante à ciclosporina). No entanto, há sugestões que as taxas relacionadas à hipertensão arterial e à hiperlipidemia são menores, porém mais elevadas as taxas de diabetes e de neurotoxicidade (cefaleia e tremores até agitação, confusão, alucinações ou psicose). Monitorar: glicemia, creatinina sérica, lipídeos, potássio sérico e pressão arterial. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
NEFROTOXICIDADE A disfunção renal é tipicamente vista no início da terapia, com aumento da creatinina e diminuição na produção de urina. Ajuste da dose muitas vezes é suficiente para reverter esse efeito, mas alguns pacientes podem requerer a suspensão da terapia. A insuficiência renal crônica acontece em cerca de 20% dos transplantados de fígado em 5 anos. A verdadeira prevalência de DRC após tx hepático na população pediátrica é muito variável: 0% a 80% (diferenças metodológicas entre os trabalhos). Coelho T, Tredger M, Dhawan A. Current status of immunosuppressive agents for solid organ transplantation in children. Pediatr Transplantation 2012: 16: 106 122. Herlenius G, Hansson S, Krantz M, Olausson M, Kullberg-Lindh C,Friman S. Stable long-term renal function after pediatric liver transplantation. Pediatr Transplantation2010:14:409 416.
CICLOSPORINA X TACROLIMUS Ambos apresentam interação com o fator-ß transformador de crescimento (TGF-ß) - citocina que estimula o desenvolvimento de fibrose e de crescimento tumoral. Aumentam a transcrição do TGF-B aumenta a possibilidade de recorrência de carcinoma hepatocelular e o surgimento de doença linfoproliferativa pós-transplante. A escolha entre ciclosporina e tacrolimus deve levar em consideração as condições do paciente. Em um estudo publicado na Lancet 2004, Kelly et al.comparou o uso de tacrolimus associado a corticosteróides, n = 93) com a ciclosporina associada a corticosteróides e azatioprina, n = 92) em crianças com transplante de fígado, não sendo observadas diferenças entre os grupos. - O tacrolimus apresentou melhores resultados em relação à sobrevivência de doentes (93,4% vs 92,2%, p = 0,77), a sobrevida do enxerto no 12 º mês após o transplante (92,3% vs 85,4%, p = 0,16), a taxa livre de rejeição aguda (55,5% vs 40,2%, p = 0,0288), a taxa de rejeição aguda corticosteróide-resistente ( 94% vs 70,4%, p <0,0001). Coelho T, Tredger M, Dhawan A. Current status of immunosuppressive agents for solid organ transplantation in children. PediatrTransplantation2012: 16:106 122.!2012JohnWiley&SonsA/S.
Os fatores de risco relatados incluem: sorologia do receptor para EBV negativa, a idade do beneficiário (mais jovem) e dos doadores (mais velhos), os elevados níveis de imunossupressão e da utilização de terapias anti-linfócito e o primeiro ano pós-transplante. Impact of immunosupression on the development of Epstein-Barr virus viremia after pediatric liver transplantation. Lu BR, Park KT, Hurwitz M, Cox KL, Berquist WE. Transplant Proc. 2013 Jan-Feb;45(1):301-4. doi: 10.1016/j.transproceed.2012.04.035. Epub 2012 Sep 6. DOENÇA LINFOPROLIFERATIVA PÓS-TRANSPLANTE (PTLD) Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) é uma fonte significativa de morbidade e mortalidade em pacientes pediátricos pós-transplante de fígado com uma incidência de 6-20% e uma taxa de mortalidade de 12-60%. É um processo multifatorial em crianças submetidas ao transplante de fígado, que está relacionado com a interação entre imunossupressão e infecção EBV. IMUNO+ + LT CONTRO LE IMUNO- Ø LT (- calcineurina ) LB (PTLD ) A localização mais frequente é as tonsilas palatinas ou adenoides, mas pode ocorrer em gânglios ou qualquer órgão (osso, íris, tubo digestivo, fígado, pulmão e SNC). Em alguns casos pode apresentar-se com febre, esplenomegalia, pancitopenia, nefromegalia e pneumopatia.
Diagnóstico: achados histológicos que demonstram linfócitos B (CD20+), com marcadores de infecção por EBV (EBER+ ou DNA-EBV+) hiperplasia plasmocítica até linfoma. Não existe correlação entre a clínica e a histologia. Se o paciente apresentar vários sítios de PTLD podem existir diferentes graus histologicos entre eles. Prevenção: - pacientes soronegativos = ganciclovir desde o tx até a alta hospitalar (protege contra o desenvolvimento de sintomas durante maior imunossupressão). - Vigilância do EBV (quantificação do DNA do EBV no sangue). Tratamento: - redução ou suspenção da imunossupressão. - quimioterapia em dose baixa associada ao rituximabe nos casos em que não ocorrer a remissão.
Decreasing incidence of symptomatic EBV disease and PTLD in ped iatric liver transplant recipients: Report of SPLiT experience. Narkewicz MR, Green M, Dunn S, Millis M, McDiarmid S, Mazariegos G, Anand R, Yin W; for the Studies of Pediatric Liver Transplantation Research Group. Liver Transpl. 2013 May 21. doi: 10.1002/lt.23659. Incidência de infecção sintomática por EBV e confirmação histológica de PTLD em 2.283 receptores pediátricos de transplante hepático de 1995 a 2008 inscritos e acompanhados Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT). SEBV foi definida como a seroconversão (desenvolvimento de um novo IgM positivos num paciente negativa anteriormente documentado) ou o desenvolvimento de uma forma positiva de carga viral, com qualquer evidência histológica de infecção por EBV ou os sintomas associados com a infecção pelo EBV (febre, leucopenia, linfocitose com atípia, amigdalite exsudativa e/ou adenopatia, ou hepatite). SEBV ocorreu em 199 pacientes, dos quais 174 (87,4%) foram EBV negativo no momento do tx. 75 pacientes desenvolveram PTLD dos quais 64 (85,3%) foram EBV negativo. Dos 2.048 pacientes com pelo menos 2 anos de follow-up, 8,3% desenvolveram SEBV e 2,8% PTLD até o segundo ano pós-tx. Houve menor incidência no período de 2002-2007 de SEBV (11.3% vs 5.9, p <0,0001) e PTLD (4,2 versus 1,7, p = 0,0011) em comparação com 1995-2001. Os níveis sanguíneos de Tacrolimus e de Ciclosporina no primeiro ano pós-transplante foi significativamente menor e menos crianças estavam recebendo esteróides em 02-07. Dados recentes do registro SPLIT sugeriu que a maior mortalidade associada com o transplante hepático pediátrico está relacionado com infecções secundárias à excessiva imunossupressão.
INIBIDORES DA SÍNTESE DE MICOFENOLATO PURINAS é um antibiótico derivado (MICOFENOLATO da penicilina com DE propriedades MOFETILA imunossupressoras, - MMF, MICOFENOLATO convertido DE no organismo SÓDIO MS (β- glicuroniltransferase) E AZATIOPRINA) para a sua forma ativa, o ácido micofenólico (MPA). Mecanismo de ação: inibe seletivamente a síntese de purinas e, portanto, é um potente inibidor específico da proliferação das células T e B. No sangue: 90% ligado a proteínas (concentração ativa = não ligada às proteínas). É eliminado pela via biliar. 90% da dose oral do medicamento é eliminada pela urina (A dose deverá ser reduzida no caso de filtração glomerular < 25 ml/min). Indicações: - pacientes com graus variados de disfunção renal permitindo reduzir, ou mesmo suspender, os inibidores da calcineurina. - terapia de resgate de rejeição córtico-resistente e refratária. - complicações importantes dos outros imunossupressores (nefrotoxicidade, neurotoxicidade, etc), uma vez que esses fármacos não ocasionam tais efeitos adversos. A adição de MMF além de reduzir as taxas de rejeição, diminuir os efeitos adversos relacionados aos inibidores de calcineurina, possibilita uma melhor sobrevida até mesmo nos pacientes transplantados com VHC. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Efeitos adversos: - sintomas gastrointestinais (náuseas, anorexia e diarreia e podem desenvolver gastrite) ajustar a dose se necessário. OBS: Em caso de doença péptica ulcerosa ativa o fármaco deve ser evitado. - alterações hematológicas: anemia, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia. Neutropenia grave (neutrófilos abaixo de 500/mm3) é mais comum com doses altas de MMF. Interferências medicamentosas: - Ganciclovir e aciclovir = potencializam a supressão medular. - antiácidos que contenham magnésio e alumínio = redução da eficácia do MMF. Monitoração com hemograma (periodicidade = considerar as evidências clínicas). PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
AZATIOPRINA É um derivado imidazol da 6-mercaptopurina. Age pela inibição da síntese dos ácidos nucléicos reduzindo a diferenciação e proliferação dos linfócitos T e B. É bem absorvida pelo trato gastrointestinal após a administração oral. Tem meia-vida reduzida (cerca de 3 horas), mas os seus metabólitos permanecem ativos por longo tempo permitindo que o fármaco seja administrado cada 12-24 horas. Apresenta as mesmas indicações do micofenolato, permitindo a redução das doses dos inibidores de calcineurina em caso de efeitos adversos. Fármacos que interagem com a azatioprina: alopurinol (aumenta o risco de mielotoxicidade) e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). Tisone G, Orlando G, Angelico M. Operational tolerance in clinical liver transplantation: emerging developments. Transplant Immunol 2007; 17: 108-113.
AZATIOPRINA Efeitos adversos: - relacionadas à supressão medular: leucopenia, anemia, trombocitopenia. A série mais afetada é a leucocitária. Recomenda-se realizar controle do hemograma (periodicidade de acordo com as evidências clínicas). - colestase, pancreatite, doença hepática venooclusiva, queda de cabelo e fragilidade das camadas dérmicas. - Hepatotoxicidade = avaliar as provas de função hepática de acordo com as evidências clínicas. OBS: deverá ser suspenso e considerada a possibilidade do uso do micofenolato. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS IMUNOSSUPRESSÃO NO TRANSPLANTE HEPÁTICO EM ADULTO - MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE ATENÇÃO À SAÚDE
Anticorpos monoclonais BASILIXIMABE E DACLIZUMABE Inibe a produção de IL-2, por ligarem-se ao CD25a (presente nos linfocitos T). Baixa reação adversa (hipersensibilidade) e ausência de linfopenia ou nefrotoxicidade. Objetivo: - diminuir a rejeição aguda - retardar o uso de inibidor de calcineurina em nefropatas. Ganschow R, Grabhorn E, Schulz A, Von Hugo A, Rogiers X, Burdelski M. Long-term results of basiliximab induction immunosuppression in pediatric liver transplant recipients. Pediatr Transplant 2005: 9: 741 745.
Avaliaram a incidência de BL em 203.557 receptores de órgãos sólidos no U.S. Transplant Cancer Match Study (1987 2009)e compararam com a população em geral. Incidência: 10,8 por 100.000 pessoas-ano = 23 vezes (95% (IC) de 19-28) maior risco do que na população em geral, e que atingiu um máximo de 3-8 anos após o momento do transplante. - pacientes transplantados quando <18 anos (taxa de incidência [IRR] 3,49, 95% CI 2,08-5,68) - transplante de fígado (IRR 2,91, 95% CI 1,68-5,09) ou de coração (IRR 2,39, 95% CI 1,30-31), em comparação com o rim. - Associação com EBV está implicada na maioria (69%) dos casos de BL em receptores de transplante - 90% em <18 anos. - em mulheres (IRR 0,45, 95% CI 0,28-0,71), em negros (IRR 0,33, CI 0,12-0,74 95%) - idade, sexo e raça são marcadores de susceptibilidade intrínseca. - naqueles tratados com azatioprina (IRR 0,56, 95% CI 0,34-0,89) ou corticosteróides (IRR 0,48, 95% CI 0,29-0,82). Em conclusão, o risco de BL é marcadamente elevado em pacientes transplantados, e está associado com determinadas características demográficas e clínicas.
Receptores de transplante de órgãos (OTRs) em uso de imunossupressores estão expostos a alto risco de câncer pele (condição maligna mais comum em OTRs). 36 artigos de estudos retrospectivos individuais e multicêntricos relatando o câncer de pele de 2006-2010 foram selecionados (PubMed). incidência de câncer de pele não melanoma (NMSC) mais comum relatado (90%), sarcoma de Kaposi, melanoma e carcinoma de células de Merkel. Fatores de risco mais comuns foram: sexo masculino, idade avançada, exposição ao sol (>2500h/ano e região norte), e agente imunossupressor relacionado (AZATIOPRINA E TACROLIMUS). Programas de educação e rastreios frequentes em clínicas de transplantes de órgãos têm proporcionado melhores estratégias preventivas após o transplante, embora as características do regime de imunossupressão também desempenham um papel importante.
Estudo realizado em Samsung Medical Center, Seul, Coréia onde foram observados 100 pacientes submetidos a tx hepático por 1 ano, desses, sete pacientes foram excluídos devido à história de alergia anterior. Portanto,93 pacientes foram incluídos no protocolo de estudo. Quarenta e dois pacientes (45,2%),desenvolveram um quadro novo de alergia, sendo 35 (37,6%), alergia alimentar. Alergia respiratória foi observada em três pacientes (3,2%), e um paciente (1,1%) apresentou alergia medicamentosa. Leite foi o alérgeno mais comum (18 de 22 indivíduos), seguido em ordem por clara de ovo (n = 14), soja (n = 11), trigo (n = 5) e amendoim (n = 4). Cinqüenta e dois pacientes (55,9%) desenvolveram eosinofilia. O quadro alérgico se desenvolveu na maioria dos pacientes por volta de cinco meses após o transplante hepático (IR 2,3-9,5 meses) e durou 16 meses (IR 8-34,5 meses). Idade mais jovem no momento do transplante predispõe ao desenvolvimento de
Em receptores de órgãos sólidos a sensibilização aos alérgenos é de aproximadamente 24% com 10 % de manifestações clinicamente relevantes. Foram revistos os prontúários de 176 crianças transplantadas e foi aplicado um questionário de follow-up. Doença atópica estava presente em 25 (14,2%) pacientes. Não segue o padrão da marcha atópica - eczema rinite asma. Imunossupressores reprimem o padrão Th1 de resposta celular (inibem IL-2) causando em estímulo Th2. O uso de Tacrolimus isolado foi associado a doenças alérgicas em vários transplantes. (transplante cardiaco: 22% desenvolveram doença alergica com mais de 50% sendo sintomática). Tacrolimus em condições não-transplante foi relacionado com IgE elevada. Além disso, imunossupressão com Tacrolimus em transplante hepático pediátrico está relacionado com eosinofilia periferica em até 50% dos pacientes e possivelmente com gastroenterite eosinofílica, que também está associado com alergia alimentar. Pacientes com manifestações de alergia IgE-mediada em uso de Tacrolimus têm demonstrado melhoria com Ciclosporina.