ESTUDOS: EXPLICANDO O PROBLEMA Estudo Caso-Controle e de Intervenção Tipos de estudos epidemiológicos ESTUDOS DESCRITIVOS DE ÂMBITO CLÍNICO urelato de caso ou Série de casos u Coorte clínica ou estudo de prognóstico/sobrevida DE ÂMBITO POPULACIONAL u Inquérito u Coorte descritiva u Estudo ecológico ESTUDOS ANALÍTICOS EXPERIMENTAIS OU DE INTERVENÇÃO Estudos experimentais aleatorizados u Ensaios Clínicos e terapêuticos uensaios de comunidades Quasi experimentais OBSERVACIONAIS u Transversal u Coorte u Caso-Controle 1
ESTUDO CASO-CONTROLE COORTE EXPOSIÇÃO (CAUSA) EFEITO (DOENÇA/EVENTO) CASO - CONTROLE TRANSVERSAL Relação cronológica entre a mensuração da exposição e o desfecho 2
Estudo observacional analítico de caráter retrospectivo Se parte do efeito (desfecho/doença - casos) e se avalia a exposição pregressa ao fator de risco (antecedentes) Seleção de dois grupos: casos (grupo com o desfecho) e os controles (grupo sem o desfecho) Compara-se a experiência de exposição no passado Pergunta de pesquisa: Exposição a Raios-X e leucemia Caso-controle: o ponto de partida é o efeito e são investigadas as supostas causas Identifica indivíduos a partir de ter ou não leucemia CASOS (1º) Com o desfecho CONTROLES (2º) Sem o desfecho Expostos ao(s) fator(es) de risco Não Expostos ao(s) fator(es) de risco 3º Expostos ao(s) fator(es) de risco Não Expostos ao(s) fator(es) de risco Compara-se a razão de probabilidades de exposição e não exposição nos casos com as dos controles = Chances 3
3º exposição pregressa 1º e 2º selecionamos Não Desfecho Desfecho Exposto A B Não Exposto C A + C D B + D Dois grupos diferentes mas que tem que ser comparáveis! a + c = portadores do desfecho a= portadores do desfecho com historia de exposição a/a+c= Proporção de casos expostos (pr) c/a+c= Proporção de casos não expostos (pr) b + d = grupo sem o desfecho b= indivíduos sem o desfecho com historia de exposição b/b+d= Proporção de controles expostos (pr) d/b+d= Proporção de controles não expostos (pr) Medidade Frequência: Chance ou odds Surge das corridas de cavalos (apostadores) chances de ganhar Probabilidade do evento acontecer = Odds Probabilidade do evento não acontecer 4
Medida de Frequência - Chance ou Odds de exposição entre os casos: Probabilidade de exposição/caso = a/a+c = a/c Probabilidade de não exposição/caso = c/a+c A probabilidade de um caso ter sido exposto pela probabilidade de um caso não ter sido exposto Chance ou Odds de exposição entre os controles: Probabilidade de exposição/controle = b/b+d Probabilidade de não exposição/controle = d/b+d = b/d A probabilidade de um controle ter sido exposto pela probabilidade de um controle não ter sido exposto Medida de associação: Razão de Chances (odds ratio) razões! - Razão de Odds de exposição dos casos = a/c Odds de exposição dos controles = b/d a/c = ad b/d = bc = ad/bc 5
Odds Ratio (OR) = 1 Não associação Interpretação Os casos tem X vezes a chance de estarem expostos ao fator de risco/proteção em relação aos controles > 1 Frequência de doença maior nos expostos em relação aos não expostos: sugere que a exposição seja um fator de risco para doença < 1 Frequência de doença menor nos expostos em relação aos não expostos: sugere fator de proteção Quantas vezes a mais estão expostos os casos em comparação aos controles Número de vezes que os casos estão mais expostos do que os controles Seleção de Casos Deveriam representar a população com o desfecho Frequentemente selecionados no âmbito dos serviços Definição clara, precisa e padronizada de caso (evitar erros naclassificação)/máxima homogeneidade critérios diagnósticos laboratoriais e clínicos, estadiamento da doença; variantes ou tipos clínicos, fontes de casos (pacientes atendidos em um ou mais serviços ou doentes encontrados na pop. em geral?) 6
Seleção de Controles Deveriam representar a população sem o desfecho de onde surgiram os casos (de preferência sadios) Frequentemente selecionados no âmbito dos serviços (Pacientes com outras patologias traumatologia) viés de seleção caso não representem a população de referência Comparáveis aos casos quanto a características de base Pareamento (= processo de seleção de controles similares aos casos em uma ou algumas variáveis/características específicas) Em geral se selecionam 1 até 4 controles por caso (razão de casos: controles arbitrário) Vantagens: de curta duração, barato (em geral), ideal para doenças ou desfechos raros; muito úteis para investigação de surtos; vários fatores de risco podem ser avaliados. Limitações: difícil comparabilidade do grupo controle; sujeito a vieses de informação (de memória); nunca expressa diretamente risco; exposição rara podeinviabilizar o estudo. 7
Pesquisadores queriam saber a influência da ingestão de bebidas ferventes de infusão vegetal no Rio Grande do Sul (chimarrão), como possível fator de risco para carcinoma de esôfago. Para isso, eles selecionaram os prontuários de 75 pacientes internados com a doença em três hospitais de Porto Alegre. Ao mesmo tempo, selecionaram 150 pessoas sem a doença oriundas domesmo bairro e da mesma rua, do mesmo sexo e faixa etária. Dos 75 pacientes, 50 referiam consumo frequente de chimarrão; das 150 pessoas da comunidade, 75 referiam esse hábito Casos CA esôfago Controles Expostos (Chimarrão) 50 75 Não Expostos (Não chimarrão) 25 75 OR = 50 x 75 = 3750 = 2 25 x 75 1875 75 150 Os casos (pacientes com CA de esôfago) tiveram 2 vezes a chance dos controles de terem sido expostos ao chimarrão 8
Pesquisadores queriam verificar a relação entre o tabagismo e doença coronariana (DC). Para isso, eles selecionaram 200 pacientes com DC acompanhadosno ambulatório de umhospital de referência. Ao mesmo tempo, selecionaram 400 pessoas sem a doença, que consultaram por outras causas ao ambulatório do mesmo hospital de referência. Dos 200 pacientes, 112 eram tabagistas; das 400 pessoas sem DC, 176 referiram esse hábito. Expostos (Fumantes) Não Expostos (Não Fumantes) Casos Controles DC 112 176 88 224 OR = 112 x 224 = 25.088 = 1,6 88 x 176 15.488 200 400 Os casos (pacientes com DC) têm 1,6 exposição ao tabagismo vezes a chance dos controles de 9
ESTUDOS ANALÍTICOS EXPERIMENTAIS/INTERVENÇÃO (NÃO SÃO OBSERVACIONAIS!) Fases da pesquisa de produtos para uso humano Estudos pré-clínicos Estudos bioquímicos Biologia molecular Estudos farmacológicos Testes em animais Estudos clínicos Fase I Fase II Fase III Fase IV 10
Fases da pesquisa de produtos para uso humano Fase I Estudos clínicos Estuda a farmacodinâmica do produto Absorção, metabolização e excreção Estuda os efeitos adversos e a toxicidade É desenvolvida em pessoas voluntárias não doentes Fases da pesquisa de produtos para uso humano Estudos clínicos Fase II Estuda preliminarmente a eficácia Estuda a relação dose e efeito É desenvolvida em pequeno número de doentes 11
Fases da pesquisa de produtos para uso humano Estudos clínicos Fase III Estuda a eficácia e os efeitos adversos É realizada com número grande de pessoas, o suficiente para determinar eficácia e eventos adversos Fases da pesquisa de produtos para uso humano Estudos clínicos Fase IV Estuda a incidência de eventos adversos raros e da efetividade É realizada após o registro do produto, quando um número muito grande de pessoas é acompanhado. É conhecida como farmacovigilância 12
Eficácia e Efetividade de uma intervenção Eficácia É o efeito da intervenção em condições ideais (controladas) Efeito direto (no indivíduo) Efetividade É o efeito da intervenção em condições reais de implantação Efeito indireto coletivo (ex. vacinas transmissão) Individual ou ecológico Descritivo ou Analítico Observação ou intervenção Controlado ou Não-controlado Longitudinal ou seccional Experimental ou Quasi-experimental Prospectivo ou retrospectivo Coorte ou Caso-controle 13
Estudos descritivos x analíticos Estudos descritivos Estudos analíticos Informam a distribuição de um evento Determinam frequências de ocorrência Formulam hipóteses Identificam grupos de risco Não têm grupo-controle Estudam as causas de um evento ou os efeitos de uma intervenção Exploração da relação causa-efeito Testam hipóteses Têm grupo-controle Estudos observacionais x de intervenção Estudos observacionais Estudos de intervenção Não existe nenhuma manipulação do fator de estudo Diversas etapas ficam sobre um controle maior do investigador 14
Estudos de intervenção Com controle ou sem controle Com controle aleatório ou não Mascarado cego, duplo cego ou triplo cego ou aberto Base populacional, ambulatorial ou hospitalar Experimental ou Ensaio Clínico Randomizado: grupo controle e alocação aleatória dos grupos Quasi-experimental: grupo controle, porém sem alocação aleatória dos grupos Série de casos: sem grupo controle Ensaio clínico randomizado Padrão-ouro dos métodos de estudo em epidemiologia Quais são os efeitos de uma intervenção? 15
Ensaio clínico randomizado 1. Alocação randomizada dos pacientes entre tratados e não tratados Finalidade: trabalhar com grupos homogêneos e evitar viés de seleção 2. Estudo mascarado ( cego, duplo cego, ou triplo cego ) Finalidade: evitar viés deaferição 3. Estudo aberto Mascaramento Objetivo: evitar erros de aferição, conscientes ou inconscientes, decorrentes do prévio conhecimento de detalhes que influenciam o julgamento. Mono-cego: o indivíduo, seja o observado ou o observador, é mantido ignorante acerca do grupo a que o primeiro pertence. Duplo-cego: tanto o observado como o observador desconhecem em que grupo o primeiro está colocado. Triplo-cego: também o analista de dados é desconhecedor da posição dos indivíduos em relação aos grupos. 16
POPULAÇÃO Randomização e intervenção Grupo experimental Grupo controle Efeito presente Efeito ausente Efeito presente Efeito ausente ANÁLISE DE DADOS Ensaios clínicos randomizados: vantagens Possibilidade de controle de fatores desconhecidos Comparabilidade quantoaosprognósticos Insuperável nos aspectos teóricos e práticos para a prova de uma relação causal Alta validade interna 17
Ensaios clínicos randomizados: limitações Dificuldade de levar a conclusões seguras e inequívocas, quando os efeitos são raros ou quando eles aparecem somente após longo período de latência. Questões éticas, sociais e legais Requerer estrutura administrativa e técnica de porte razoável, estável,bempreparadae estimulada. Projeto usualmente complexo, minucioso, de longa duração e caro. Baixa validade externa EFEITO + EFEITO - Total EXPOSIÇÃO + a b a + b EXPOSIÇÃO - c d c + d a + c b + d n Coeficientes de Incidência (Medida de frequência epidemiológica): n Risco no grupo com intervenção = a/(a+b) n Risco no grupo sem intervenção = c/(c+d) n Risco Relativo (RR): RR= a/(a+b) = IE (quanto da redução da doença se deve ao tratamento) n c/(c+d) INE Eficácia= (1-RR) * 100 (representa quanto o risco do grupo tratado é maior ou menor que o risco do grupo controle) 18
Razão de Incidências ou Risco Relativo (RR) Interpretação 1,0 Não associação sem efeito > 1,0 Associação positiva (não protetor) < 1,0 Associação negativa (pode ser protetora) Exemplo Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de profilaxia da enxaqueca, participaram 22.070 médicos com idade entre 40 e 84 anos. Metade dos participantes usou baixas doses de aspirina (325 mg) em dias alternados; a outra metade, apenas placebo. Ao final de 60 meses de seguimento, 326 (2,9%) médicos do grupo que recebeu aspirina relataram pelo menos um episódio de enxaqueca, após a entrada na investigação, comparado com 818 (7,4%) no grupo placebo 19
Grupos Aspirina Placebo Casos de Enxaqueca Sim Não 326 818 10.709 10.217 Coef. de Incidênciaemgrupode aspirina= 326/11.035=0,029 Coef. de Incidência em grupo placebo=818/11.035=0,074 Total 11.035 11.035 22.070 RR = 0,029/0,074= 0,398 (a aspirina reduziu em 40% o risco de enxaqueca (quanto da redução da doença se deve ao tratamento)) Eficácia = 1-0,398= 0,60 x 100= 60% a eficácia terapêutica da aspirina é de 60% (representa quanto o risco do grupo tratado é maior ou menor que o risco do grupo controle) Método Qualitativo Quantitativo Há busca de associação entre as variáveis? Não Sim Descritivos Analíticos Há controle da exposição pelo investigador? Não (Observacionais) Sim (Experimentais) O recrutamento é baseado no desfecho? Não Sim Há aleatorização da intervenção? Não Sim Há acompanhamento? Não Sim Quasi-experimental Experimental Transversal Coorte Caso-controle São semelhantes ao ensaio clínico randomizado, exceto por não serem randomizados. A randomização torna os grupos mais homogêneos e diminuem erros decorrentes de diferenças entre os dois grupos (viés de seleção) 20