Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? Nutrition and Wounds Healing Nutritional Supplementation?

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? Nutrition and Wounds Healing Nutritional Supplementation? Catarina Arnaldina Mourão Silva Vieira Dias Orientado por: Dr. Fernando Pichel Monografia Porto, 2009

i Índice Resumo... v Palavras-Chave... v Abstract... vii Key-Words... vii Introdução... 1 Feridas... 2 Fisiologia da cicatrização de ferida... 2 Resposta de stress... 5 Factores que interferem na cicatrização... 7 Nutrição e cicatrização de feridas... 8 Avaliação do estado nutricional no doente com feridas... 16 Impacto da desnutrição na cicatrização... 18 Objectivos da intervenção nutricional... 20 Directrizes / recomendações na cicatrização de feridas... 20 Suplementação nutricional?... 23 Análise crítica... 32 Conclusões... 34 Referências Bibliográficas... 38 Índice de Anexos... 42 FCNAUP

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iii Lista de Abreviaturas a.a. AGMI AGPI ATP BMR DNA DPE Aminoácidos Ácidos Gordos Monoinsaturados Ácidos Gordos Poliinsaturados Adenosina Trifosfato Metabolismo Basal em Repouso Ácido Desoxirribonucleico Desnutrição Proteico-Energética EGF Epidhermal Growth Factor / Factor de Crescimento Epidérmico H.C. HGH IGF-1 Hidratos de Carbono Human Growth Hormone / Hormona de Crescimento Humana Insulin like Growth Factor-1 / Factor de Crescimento Semelhante à Insulina-1 KGF Keratinocyte Growth Factor / Factor de Crescimento de Queratinócitos M.M. Massa Não Gorda n-3 Ácido Linolénico n-6 Ácido Linoleico PDGF Platelet - Derived Growth Factor / Factor de Crescimento Derivado de Plaquetas RDA RNA SN Recomended Dietary Allowances Ácido Ribonucleico Suplementação Nutricional FCNAUP

iv TGF- Transforming Growth Factor- / Factor transformador de Crescimento- TNF- VEGF Tumor Necrosis Factor- / Factor de Necrose Tumoral- Vascular Endothelial Growth Factor / Factor de Crescimento Vascular Endotelial VET Valor Energético Total 2008 / 2009

v Resumo Ferida é uma interrupção na continuidade dos tecidos, com ou sem perda de substância e a sua cicatrização é um processo complexo, que visa o encerramento completo da mesma. Factores como subnutrição, malnutrição, ingestão inadequada de proteínas e energia, assim como perda de peso não intencional influenciam negativamente o processo de cicatrização. Assim sendo, um aporte alimentar adequado pode influenciar qualquer uma das fases do processo de cicatrização, bem como a imunocompetência, diminuindo o risco de infecção. Porém, nos estudos que avaliam a cicatrização completa, os efeitos da nutrição raramente são avaliados como factor independente no sucesso do tratamento. Uma grande variedade de suplementos nutricionais estão disponíveis para promover a proliferação celular, ajudar na síntese de colagénio e na contracção e remodelação da ferida. No entanto, é difícil encontrar evidências concretas na literatura de que a suplementação nutricional melhore ou não a cicatrização de feridas. Palavras-Chave Cicatrização de feridas; Necessidades Nutricionais; Suplementação nutricional; Feridas; Desnutrição Proteico-Energética; Úlceras de Pressão FCNAUP

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vii Abstract Wound is an interruption in the continuity of tissues, with or without loss of substance and its healing is a complex process that aims its complete closure. Factors as undernutrition, malnutrition, inadequate protein and energy intake, unintentional weight loss, affects negatively the healing process. Therefore, the importance of the nutrition role is evident, thus, an adequate intake can influence any of the healing phases, as well as the immunocompetence decreasing the risk of infection. However, in studies that assess complete healing, the effects of nutrition are rarely evaluated as a criterion for successful treatment. A variety of nutritional supplements are available to promote cell proliferation, help in the collagen synthesis and the contraction and remodeling of the wound. However it is difficult to find concrete evidence in the literature that the supplementation improves the wound healing process. Key-Words Wound healing; Nutritional supplementation; Nutritional Requirements; Wound; Protein-energy malnutrition; Pressure Ulcer; FCNAUP

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Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 1 Introdução A pele é a maior barreira contra a infecção, sendo o sistema imunológico de importância vital em caso de ruptura na sua continuidade (1). A cicatrização das feridas é um processo fisiológico complexo (2) composto por 5 fases dinâmicas (3), que visam o encerramento completo da ferida (2). Qualquer alteração neste processo pode resultar no atraso ou na falha da cicatrização (4, 5), contribuindo para uma diminuição da qualidade de vida e um acréscimo da mortalidade (6), assim como para um aumento dos gastos para os sistemas de saúde (4). A relação entre nutrição e cicatrização de feridas é reconhecida há muito tempo (4). Não há dúvida, de que a ingestão adequada de macro e micronutrientes, bem como a hidratação apropriada, são necessárias para que a cicatrização ocorra (7). A nutrição é um aspecto importante relacionado tanto com o desenvolvimento das feridas (p.e. úlceras de pressão), como com a sua cicatrização (5, 8), desempenhando um papel fundamental na melhoria da qualidade de vida, na diminuição do tempo de internamento, da morbilidade e da mortalidade (9). A avaliação do estado nutricional deve ser completa tanto nos indivíduos que apresentam feridas como naqueles que apresentam risco de as desenvolver (10). As necessidades nutricionais apresentam-se acrescidas num doente com feridas (11), pois o organismo após a lesão desenvolve uma resposta catabólica proporcional à severidade da mesma (4). Relativamente à suplementação nutricional (SN), inúmeros produtos disponíveis alegam promover a cicatrização e muitas investigações tentam estabelecer uma ligação entre a cicatrização e a suplementação de determinados compostos nutricionais. Mas será que a SN se apresenta como uma mais-valia na promoção da cicatrização em doentes com feridas e inerentemente na prestação de cuidados de saúde? E, assim sendo em FCNAUP

2 Catarina Dias que tipo de doentes se deve suplementar, qual o suplemento, como suplementar e em que quantidade? Feridas Ferida é uma lesão causada por um traumatismo externo, onde há interrupção na continuidade dos tecidos, com ou sem perda de substância (12), ou seja, é uma área do corpo cuja integridade normal se encontra comprometida (13). Não existe uma classificação padrão de feridas (1). No entanto, estas podem ser classificadas de diferentes formas, que ajudam a descrever a ferida, tendo em vista o seu tratamento e cicatrização (1). Quanto à cronicidade, elas podem ser agudas ou crónicas (1, 2), sendo que as agudas (p.e. cirúrgicas e traumáticas) implicam uma cicatrização não complicada, disciplinada, ordenada ou rápida, enquanto as crónicas implicam um processo de cicatrização prolongado, que se desvia da sequência desejada de regeneração, em termos temporais, de aspecto e resposta (2, 14). Feridas crónicas normalmente cicatrizam por segunda intenção e estão associadas a patologias como diabetes, doença isquémica, danos por pressão e doenças inflamatórias (14). Aquando da presença de uma ferida o primeiro objectivo é alcançar a cicatrização o mais depressa possível e o segundo será reduzir o tamanho da cicatriz (1). Fisiologia da cicatrização de ferida Alguns autores defendem que o processo de cicatrização divide-se em três fases (10, 15, 16) outros em quatro (2, 5) e outros em cinco (3), que ocorrem de forma sequencial, embora se possam sobrepor em diferentes locais da ferida (3, 10, 15, 16). No entanto, as diferentes fases da cicatrização não são rigorosamente sobreponíveis devido a diferenças na etiologia da ferida, à presença ou ausência 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 3 de infecção, ou até mesmo devido a intervenções cirúrgicas ou medicamentosas (3, 10, 15). Assim sendo, a ferida pode fechar: por primeira intenção, se fechar imediatamente por epitelização (é o método mais eficiente), por segunda intenção através da formação de tecido de granulação (ocorre em feridas infectadas com uma fase inflamatória mais prolongada), ou por combinação dos processos anteriores (terceira intenção) (2, 3, 10). As cinco fases dinâmicas da cicatrização de feridas podem ser resumidas em: Fase hemostática Nesta fase para além dos mecanismos que servem para parar a hemorragia (5), são também activados uma série de mediadores com potente acção vasoactiva e quimiotáctica que preparam as fases seguintes (3). Imediatamente após o estabelecimento da ferida inicia-se um processo de vasoconstrição intenso (5, 17) que impede uma perda de sangue excessiva e concomitantemente são activadas as cascatas da coagulação e do complemento que, em conjunto com a agregação plaquetária (provocada pela exposição ao colagénio) (3), consolidam o estancar da hemorragia e activam citocinas (TGF, EGF) que associadas ao PDGF atraem neutrófilos iniciando-se assim a fase inflamatória (3, 15-17). Fase inflamatória A presença de mediadores inflamatórios tais como prostaglandinas, monóxido de azoto, bradicininas, histamina e espécies reactivas de oxigénio produzem vasodilatação permitindo a passagem para o interstício de plasma, e a marginação e consequente diapedese de neutrófilos, monócitos e leucócitos 17). (2, 3, 5, O processo de influxo para o interstício de macromoléculas tais como, enzimas, anticorpos, oxigénio e nutrientes (glicose e arginina) são cruciais no processo FCNAUP

4 Catarina Dias inflamatório (16). A presença de arginina, por exemplo, é muito importante como precursor do monóxido de azoto e igualmente os lípidos na ferida são alterados pelas espécies reactivas de oxigénio para criar isoprostanos (3). Depois do influxo dos polimorfonucleares neutrófilos, os monócitos são atraídos transformando-se em macrófagos fagocíticos que removem detritos, bem como bactérias da ferida (2, 15, 17). Para além disso, os macrófagos produzem citocinas capazes de atraírem células mesenquimatosas que se diferenciam em fibroblastos, um dos tipos celulares mais importantes envolvidos na fase seguinte a proliferativa (3, 5, 10). Fase de proliferação / granulação / fibroblástica A rede de fibrina, iniciada na fase de hemostase, torna-se uma estrutura que funciona como quimioatáctica para os fibroblastos, que começam a migrar e a proliferar por entre a rede sob acção de citocinas (produzidas por plaquetas). Estes são responsáveis pela produção de componentes estruturais extracelulares fundamentais para a cicatrização, tais como, colagénio, proteoglicanos, entre outras proteínas (3, 15), que formaram o tecido de granulação (2, 17). Nas feridas predominam o colagénio tipo I e III. A estrutura do colagénio é em tripla hélice com uma organização repetitiva de tripletos de aminoácidos (a.a.) (glicina-x-y), contudo aproximadamente 20 a 25% dos Y são prolina ou hidroxiprolina. A molécula de colagénio também apresenta cruzamentos de hidroxilisina, essenciais para a força tênsil e diminuição do turnover na molécula de colagénio madura (3, 17). Para a formação de hidroxiprolina e hidroxilisina, respectivamente a partir da hidroxilação da prolina e lisina é necessário oxigenases, bem como co-factores, tais como, a vitamina C, o óxido ferroso, o cetoglutarato e oxigénio livre (3). Sendo assim, é evidente que sem a presença de 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 5 quantidades adequadas de a.a. e vitamina C, a cicatrização faz-se de forma inadequada correndo o risco de deiscência (3). A estrutura de fibrina e colagénio sob a acção do VEGF e outras citocinas (produzidas por macrófagos) servirá de base para o influxo de células endoteliais, iniciando-se assim a neovascularização / angiogénese (3, 5, 15). É também nesta fase que se inicia a epitelização (5, 15), em que as células epiteliais basais, sob controlo de numerosas citocinas (TGF-, EGF, KGF), e aproveitando a estrutura de colagénio, começam a proliferar (da periferia para o centro) e a produzir uma nova membrana basal fundamental para a sua acção (3, 10). Fase de contracção As células efectoras desta fase são os miofibroblastos, responsáveis pelo movimento das bordas para o centro da ferida (2, 10, 15). Este processo é estimulado por citocinas, como TGF- (3). Fase de maturação / remodelação Durante esta fase, as necessidades nutricionais por parte da ferida vão diminuindo, e a ferida vai progredindo até se tornar madura (predomina o colagénio tipo I) (3, 5, 17, 18). Esta fase decorre até que o tecido cicatrizado apresente uma força tênsil aproximada à de um tecido não lesado (2, 3, 17). Resposta de stress Durante os períodos de stress metabólico o corpo é capaz de catabolizar músculo, pele e osso para suportar a síntese de proteínas viscerais (proteínas de fase aguda, imunoglobulinas, células inflamatórias e colagénio), de forma a combater a infecção e cicatrizar a ferida (3). FCNAUP

6 Catarina Dias Segundo Cuthbertson, a resposta metabólica à lesão pode-se dividir em phase phase phase instala-se após a lesão, é um período de hipometabolismo e instabilidade hemodinâmica (19, 20). Os níveis de insulina baixam em resposta ao aumento de glicagina, havendo aumento da produção hepática de glicose. Nesta fase o organismo funciona num registo energético baixo de forma a garantir a sobrevida celular (20, 21). phase que pode perdurar durante semanas ou meses dependendo da natureza da lesão e obstáculos à recuperação, como no caso da infecção (3). Durante a fase aguda assiste-se a um período hipermetabólico, hipercatabólico e hiperdinâmico caracterizado pelo aumento de mediadores da reposta inflamatória (19, 20). Ocorre a gliconeogénese a partir do catabolismo de proteínas mobilizadas dos músculos esqueléticos e em menor grau pelos lípidos mobilizados a partir dos depósitos de gordura, verificando-se hiperglicemia e hiperinsulinemia (20). A glicose, recém-sintetizada (ciclo alanina - glicose), é libertada pelo fígado e chega à ferida. A fase adaptativa é caracterizada por um período de normoglicemia e anabolismo, na qual ocorre uma redução da vasodilatação e reabsorção dos líquidos retidos no terceiro espaço durante a fase aguda (20). Após o trauma, pode verificar-se uma perda global da massa corporal magra, importante quer para a cicatrização quer para a defesa bacteriana (10). Caso a ingestão seja inadequada e as necessidades se mantiverem, a desnutrição proteico-energética (DPE) poderá desenvolver-se. Quando a perda de massa magra (M.M.) é severa, a manutenção do equilíbrio do meio interno sobrepõe-se à cicatrização da ferida (11). 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 7 Metabolicamente, o organismo após o trauma apresentará necessidades acrescidas (10), devido à activação da resposta de stress à lesão que favorece o catabolismo proteico. Num estado de fome é criado um ambiente hormonal autoprotector que reserva a M.M., obtendo mais de 90% da energia a partir da gordura (11). A resposta catabólica à lesão é proporcional à severidade da lesão (4). Factores que interferem na cicatrização São vários os factores propostos que podem influenciar o processo de cicatrização da ferida (5). Dos vários factores não nutricionais que influenciam a cicatrização salientam-se: idade (10, 15), tabagismo (10, 15), diabetes melittus (3, 4, 6, 10, 11, 15), infecção (5, 10), perfusão tecidular (10, 15), técnica cirúrgica (10), quimioterapia (10), radioterapia (10) e corticosteróides (10, 15). Nos diabéticos, a capacidade de cicatrização encontra-se diminuída, pois há uma diminuição da síntese de colagénio, da resposta inflamatória, da angiogénese e da epitelização, bem como da contracção da ferida, retardando por isso a migração epitelial (15). Porém, estes efeitos são reversíveis pela ingestão de vitamina A e C e pela administração tópica e sistémica de insulina (15). Para além disso, as alterações vasculares resultam muitas vezes em isquemia da ferida (hipoxia tecidular) e a hiperglicemia prejudica a síntese e função de neutrófilos, bem como a cicatrização (4, 10). Por outro lado, a imunidade celular e humoral estão alteradas no paciente diabético, aumentando o risco de infecção (10, 15). Sendo assim, o controlo rigoroso da glicemia e da insulina é essencial para melhorar a taxa de cicatrização nestes doentes (3, 4, 11). FCNAUP

8 Catarina Dias Nutrição e cicatrização de feridas A nutrição é tida como um factor preponderante em todo o processo de cicatrização de feridas (11). Muitos nutrientes estão envolvidos na formação de novos tecidos, na supressão da oxidação e na melhoria da cicatrização. A nutrição pode influenciar qualquer das fases do processo de cicatrização, sendo que a terapia nutricional adequada auxilia também na imunocompetência diminuindo o risco de infecção (10). Os hidratos de carbono (H.C.), mais concretamente a glicose, são a fonte energética do processo de cicatrização, sendo importante para diversos tipos celulares, nomeadamente leucócitos, fibroblastos, células epiteliais e endoteliais (4, 10, 15). Durante o processo de cicatrização observa-se um estado de hipercatabolismo, pois se por um lado é necessário sintetizar proteínas necessárias para a reparação tecidular, por outro é necessário estimular o sistema imunitário (4, 11, 15). Assim sendo, caso o suprimento de glicose seja inadequado, o organismo terá de recorrer à degradação do tecido muscular e adiposo podendo até ocorrer falha da cicatrização (4, 10, 11, 15). Contudo, a hiperglicemia também não é benéfica, pois prejudica a fagocitose, a função dos leucócitos e a quimiotaxia (4, 10), aumentando a incidência de infecções (3). Por outro lado, as células da pele são dependentes de glicose para obter energia. Os H.C. são componentes chave das glicoproteínas, fundamentais para a cicatrização pelas suas propriedades estruturais e comunicativas. A activação de enzimas como a hexoquinase e a síntase do citrato usadas nas reacções de reparação das feridas, está dependente de H.C. (11), e a adesão, proliferação e migração celular é regulada por H.C. de superfície celular (glícidos -4- galactolisados) (3, 10, 11). O aumento de lactato revela-se importante na ferida por 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 9 cooperar com macrófagos e fibroblastos na angiogénese, e na síntese de colagénio, e, para além do seu papel energético, é um activador importante da expressão genética das vias de cicatrização (3, 11). O papel das gorduras na cicatrização de feridas ainda não foi bem estudado, contudo, reconhece-se que as necessidades de ácidos gordos aumentam após a lesão (4). Sabe-se que as gorduras são componentes das membranas celulares (16) funcionando também como moléculas de sinalização; fontes de energia celular (10, 11, 15) ; fontes de substrato para as várias funções dos seus subprodutos, especialmente os componentes de ácidos gordos livres. Estes estão presentes na função celular da ferida, na inflamação, na proliferação, e são responsáveis pela produção de tecido e remodelação da ferida, incluindo colagénio e a produção da matriz extracelular (11). O tecido adiposo branco é uma fonte de gordura próinflamatória, sendo um dos reguladores chave da inflamação e cicatrização de feridas (11). A deficiência de ácidos gordos essenciais (ácido linoleico (n-6) e ácido araquidónico (AA)) enfraquece a cicatrização da ferida (10, 16), pois estes são precursores ou componentes de fosfolípidos e prostaglandinas importantes, respectivamente, na constituição da membrana celular e nas funções metabólica, inflamatória e vascular da célula (4, 10). O ácido linolénico (n-3) exibe propriedades anti-inflamatórias através da produção de ecosanóides e outros mediadores (factor de activação plaquetária, IL-1 e TNF- ) (8, 10) e, assim sendo, os verdadeiros benefícios do n-3 podem ser mais evidentes na modulação imune do que na cicatrização (4). Alguns estudos em animais indicam que os ácidos gordos monoinsaturados (AGMI) obtidos a partir da dieta podem baixar a actividade antilipolítica da insulina melhor do que os ácidos gordos poliinsaturados (AGPI), o que sugere que os AGMI podem ter um efeito benéfico em pacientes diabéticos (3). FCNAUP

10 Catarina Dias As proteínas desempenham variadas funções corporais (22). É evidente o papel das proteínas na cicatrização e a sua deficiência retarda este processo em feridas agudas e crónicas. Isto é particularmente claro em úlceras de pressão e em queimaduras agudas (11, 23). Durante a cicatrização, em caso de insuficiente aporte energético, as reservas proteicas funcionam como fonte energética (15, 22). As proteínas são componentes básicos das células e sabe-se que a depleção proteica: prolonga o tempo da fase inflamatória; inibe a proliferação fibroblástica; diminui a síntese e deposição de colagénio (23) e proteoglicanos; reduz a força tênsil da ferida; limita a capacidade fagocítica dos leucócitos e aumenta a taxa de infecção de ferida (10, 15) ; inibe a angiogénese (23) e inibe a remodelação da ferida, ou seja as carências proteicas afectam todas as fases da cicatrização (17). Possivelmente a função mais importante das proteínas num doente com feridas é o crescimento e o reparo tecidular e celular (22). A glutamina é o a.a. mais abundante no organismo (10, 15). Este a.a. é considerado condicionalmente essencial, pois em situações de stress metabólico a sua concentração plasmática diminui rapidamente (4, 10, 15, 24, 25). Durante estas, a glutamina é usada na gliconeogénese como fonte primária de energia (16), para que as células se possam dividir rapidamente (4, 11, 24). É fundamental na estimulação da resposta inflamatória (3, 4), pois estimula a produção linfocitária (substrato energético para linfócitos) (4, 10, 11, 25, 26). Para além de possuir actividade antioxidante (24) (sistema da glutationa) protegendo o organismo dos efeitos tóxicos da amónia (3, 11). Possui, ainda propriedades anabólicas e anticatabólicas (4, 11), funcionando como precursor na síntese de purinas, pirimidinas e de fosfolípidos (4, 10, 15), e promove a integridade do intestino (4, 10, 11, 25, 26). 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 11 A arginina é outro a.a. condicionalmente essencial, cujos seus níveis baixam em situação de stress metabólico (11, 23, 27-29). A arginina promove a cicatrização, pois: é precursora da prolina (11, 15, 27-31), melhorando a força tênsil da ferida (8, 23). A arginina é, também um elemento importante na estimulação de resposta imune local, através dos linfócitos (28, 32) e como precursora do monóxido de azoto (31), potente vasodilatador com propriedades antibacterianas e angiogénicas (3, 26-28, 30, 32). Os mecanismos de acção propostos parecem não estar relacionados com a síntese de monóxido de azoto (11), mas sim pelo facto de ser precursora da ligação prolina-colagénio e pela sua capacidade em induzir a produção de certas hormonas (insulina, HGH, IGF-1), que medeiam os mecanismos de cicatrização (8, 10, 28, 31). Os micronutrientes são essenciais para a sobrevivência e função celular (11). Fortes deficiências ocorrem durante stress severo ou em DPE, como resultado do aumento das perdas e/ou do aumento do consumo durante o metabolismo com reposição inadequada (3). Estas deficiências podem levar a um aumento da morbilidade (11). Os micronutrientes são necessários como co-factores na produção de energia, bem como na síntese proteica (3). Dos micronutrientes essenciais para a cicatrização da ferida salientam-se: A vitamina A é uma vitamina lipossolúvel armazenada no fígado (10), necessária para o desenvolvimento epitelial e do osso, diferenciação celular e função do sistema imune (17, 33). Evidências sugerem que ao modelar a actividade da colagenase, a vitamina A beneficia a cicatrização, pois estimula a deposição de colagénio pelos fibroblastos (8, 10, 17, 18, 33, 34) e a fibroplasia; aumentando a força tênsil da ferida, acelerando a cicatrização (10) e a epitelização (34). A vitamina A inverte também os efeitos anti-inflamatórios exercidos pelos corticosteróides na FCNAUP

12 Catarina Dias cicatrização (4, 7-10, 33, 34), pois induz a resposta inflamatória (34), devido a promover o influxo de monócitos e macrófagos (4, 10, 17, 33), melhorando e estimulando a resposta imune local (17, 33). Em doentes com diabetes ou com neoplasias (medicados com ciclofosfamida ou submetidos a radiação) a vitamina A assume um papel fulcral na reparação da cicatrização debilitada (33). Perante a presença de deficiência em vitamina A a cicatrização é mais lenta e a infecção mais provável (4, 10, 18), porém a deficiência desta não é comum (18). O descrito na literatura relativamente ao papel da vitamina E na cicatrização de feridas é controverso (9). A vitamina E ao proteger as membranas celulares da peroxidação lipídica (4, 10, 17) e ao inibir a produção exacerbada de espécies reactivas de oxigénio em feridas crónicas, tecidos necrosados (3, 33) desempenha acção antioxidante, benéfica na cicatrização. Contudo, as suas propriedades de anti-coagulação, (prolongando o tempo de sangramento) (34) e anti-inflamatórias idênticas às dos corticosteróides (4, 17), inibem a resposta inflamatória, diminuem o número de fibroblastos e a síntese de colagénio, o que conduzirá à diminuição da força tênsil da ferida, (3). Assim sendo, os efeitos da vitamina A sobre a reposta imune podem ser antagonizados por esta (4, 10). A vitamina E tem também efeitos benéficos no tratamento de feridas causadas pela exposição solar ou à radiação (33). A vitamina K é necessária para a carboxilação do glutamato dando origem a factores da cascata da coagulação (II, VII, IX, X) e, assim sendo, necessária para a coagulação normal. A sua deficiência ou ausência está associada ao prejuízo do processo de cicatrização, pois pode levar ao sangramento prolongado, formação de hematoma e infecção (4, 10). A sua capacidade homeostática é a que mais influencia a cicatrização da ferida (4). 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 13 A vitamina D pode ser obtida a partir da dieta (ergocalciferol) ou por síntese endógena (colecalciferol). Estudos referem que esta vitamina pode ter um efeito biológico na cicatrização de feridas, pois foi demonstrado que esta tem capacidade de regular o crescimento e diferenciação celular, como de células cancerígenas, linfócitos T e B, melanócitos, fibroblastos, monócitos, macrófagos e células endoteliais. Quantidades farmacológicas de vitamina D são usadas para inibir doenças hiperproliferativas, como psoríase e cancro. Estudos em animais demonstram que a vitamina D acelera a cicatrização de feridas cutâneas após 1 a 5 dias do ferimento, melhorando a epitelização. Os efeitos da vitamina D na cicatrização de ferida, relacionam-se com a estimulação da síntese de fibronectina e activação da maturação de macrófagos (3). A vitamina C é uma vitamina hidrossolúvel essencial para a cicatrização e a sua ausência retarda este processo (10). Esta vitamina revela-se essencial para a hidroxilação da prolina e lisina na síntese de colagénio (4, 7, 9, 10, 17, 18, 20, 34). Melhora a fagocitose e pode aumentar a activação de leucócitos e macrófagos na ferida (10, 17, 18), a angiogénese (4, 17), para além das potentes funções antioxidantes (17). Sabe-se que a sua deficiência: diminui a quimiotaxia dos neutrófilos e monócitos (4, 10), diminui a força tênsil de tecidos fibrosos (10, 17), aumenta a fragilidade capilar (7, 10, 17, 20), intervém na formação de fibras colagénicas anormais (17), alterações da matriz intracelular, manifestadas por lesões cutâneas (17), pobre adesão das células endoteliais (17), prejudica a defesa antibacteriana local (7, 10) e aumenta a probabilidade de deiscência em feridas recentemente epitelizadas (10, 17, 20). Ainda se está a definir a acção das vitaminas do complexo B (B1; B2; B3; biotina; B5; B6; B9; B12) nas várias fases da cicatrização da ferida. No entanto, é claro que as vitaminas deste complexo possuem funções metabólicas específicas FCNAUP

14 Catarina Dias e que interagem umas com as outras, com o intuito de assegurar que o metabolismo energético e a síntese tecidular da ferida ocorram apropriadamente (3). Vários estudos demonstraram que as vitaminas do complexo B, estão relacionadas com as coenzimas que actuam no inicio da fase inflamatória e durante a remoção de bactérias e tecido necrótico. Estas, também, desenvolvem um papel crítico nas fases de proliferação e remodelação, onde participam na síntese de interligações na molécula de colagénio (10) e na produção de novos tecidos e vasos sanguíneos. Durante a fase final de cicatrização, os miofibroblastos são dependentes das vitaminas do complexo B para a contracção da ferida (3). O papel individual das vitaminas do complexo B no processo de cicatrização, não tem sido estudado, pelo que é necessária mais investigação para apurar papéis específicos, bem com a interacção entre elas (3). O zinco está presente em pequenas quantidades no organismo (18). As reservas corporais são de 2 a 3g, encontrando-se 1/5 no osso, 1/2 no fígado e a restante quantidade no músculo (3). O zinco é o mais importante dos elementos-traço na cicatrização (4) desempenhando um papel relevante em todas as fases da mesma (35). Contudo as suas funções são mais marcantes nas fases finais de reparo e regeneração de tecido do que durante a fase inflamatória inicial (35). Diminuições marcadas dos níveis de zinco na pele podem contribuir para o desenvolvimento de feridas crónicas e atraso na cicatrização (3, 35, 36). O zinco age como parte integrante ou como co-factor em mais de 100 reacções enzimáticas e, para além disso, é necessário para a síntese proteica (34), replicação celular (co-factor da polimerase do RNA e do DNA, envolvido na síntese do DNA) (35, 37-39), proliferação celular (4, 7) proliferação fibroblástica, síntese de colagénio (co-factor de metaloproteinases) (4, 17, 18, 34, 37, 38) e co-factor da superóxido dismutase (11, 37). 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 15 Após o ferimento, há uma redistribuição do zinco corporal, aumentando os níveis na ferida e diminuindo na pele. O estado hipermetabólico é marcado por um aumento da perda urinária de zinco. A sua deficiência tem efeitos adversos na cicatrização de feridas (11, 17) pois, encontra-se relacionada com a redução da taxa de epitelização, diminuição da força tênsil, diminuição da função fibroblástica (10, 11) e diminuição da função imune celular e humoral (35, 37), aumentando a susceptibilidade da ferida à infecção (18, 37). O magnésio é essencial para a reparação de feridas, pois é co-factor de muitas enzimas envolvidas na síntese de proteínas e colagénio (39). Para além disso, fornece estabilidade à molécula de ATP (responsável pela activação de vários processos na síntese de colagénio) (4) e actua também como co-factor da superóxido dismutase (antioxidante) e metaloproteínases na ferida (11). O cobre, juntamente com o ferro, é essencial para a formação dos eritrócitos (34) e associa-se à vitamina C para polimerizar o colagénio (Lisil oxidase) (38, 39) e elastina (34, 36), actuando desta forma no fortalecimento da cicatriz (3, 7, 10). Desempenha um papel evidente na angiogénese, pela expressão induzida do VEGF (sensível ao cobre) (11), relacionado com a aceleração da contracção e fecho de feridas dérmicas (11). É, também, necessário como co-factor da actividade anti-oxidante intervindo por isso no controlo do stress oxidativo. Na cadeia respiratória é co-factor da citocromo c oxidase na formação de energia (11). Dez dias após uma lesão severa, os níveis séricos de cobre diminuem, provavelmente devido ao aumento de ceruloplasmina que a retira do tecido sanguíneo e a transporta para dentro das células (11). Sensivelmente metade do selénio corporal é encontrado no músculo (3). Após lesões severas, este é excretado em grandes quantidades na urina (11, 36). O FCNAUP

16 Catarina Dias selénio é um mineral necessário para o funcionamento do sistema da glutationa, responsável pela gestão da inflamação da ferida induzida pelo stress oxidativo, sendo por isso importante na protecção celular durante a cicatrização (3, 11, 34, 36). Também parece ser capaz de regular a geração de subgrupos de linfócitos funcionais in vitro, podendo explicar os efeitos do selénio na imunidade (3, 40). O ferro é essencial na hidroxilação da prolina e lisina, e no sistema de transporte de oxigénio. Pelo que, a sua deficiência pode resultar na diminuição da síntese de colagénio e da força tênsil da ferida, bem como provocar hipóxia tecidular, prejudicando o processo de cicatrização (4, 10). Esta é comum podendo resultar de perdas sanguíneas, infecção, malnutrição ou desordens hematopoiéticas subjacentes, no entanto é facilmente detectada e tratada. O cálcio actua como co-factor na acção de várias colagenases na fase de remodelação e como co-factor necessário para a coagulação normal (10). A hidratação assume um papel de elevada importância na cicatrização, pois feridas com uma área superior a 10% da superfície corporal podem provocar perda de fluido extracelular (1). Quando o doente não é convenientemente hidratado ou as suas perdas excedem a ingestão ocorre desidratação, que surge frequentemente associada à desnutrição (41). A desidratação pode causar aumento da glicemia que prejudica o processo de cicatrização (4). Evitando a hipovolémia, a correcta administração de fluidos permite a adequada perfusão tecidular, com inerente fornecimento de oxigénio e nutrientes, bem como remoção adequada de produtos do catabolismo (6, 7). Avaliação do estado nutricional no doente com feridas O bom estado nutricional, incluindo uma adequada hidratação, é um aspecto fundamental na prevenção e manutenção da integridade das barreiras 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 17 anatómicas, desempenhando por isso um papel essencial na cicatrização e prevenção de lesões (42). Assim sendo, a avaliação do estado nutricional não pode ser dissociado do processo de cicatrização, sendo que uma perda de peso corporal involuntária é um marcador de problemas potenciais e que a restauração do peso é uma solução potencial (11). A avaliação directa do estado nutricional engloba a ingestão alimentar, sinais clínicos, antropometria e exames laboratoriais. A. Ingestão alimentar: a avaliação da ingestão alimentar deve incluir a história alimentar e uma avaliação da ingestão oral actual e/ou suporte nutricional. A história alimentar pode ser utilizada para identificar os primeiros estádios de desnutrição, mesmo antes de sinais físicos e sintomas aparecerem. Uma avaliação da ingestão alimentar que revele uma ingestão regular inferior a 75% das necessidades nutricionais indicam elevado risco de desnutrição (41). B. Sintomas e sinais clínicos, anorexia, astenia, letargia, palidez e secura da pele e mucosas, coiloniquia, alopécia são apenas alguns dos sinais e sintomas de deficiências a que se deve ter atenção, porém não são específicos devendo ser interpretados em conjunto com os outros parâmetros (4, 7) (ANEXO 1). C. Antropometria: a avaliação de dados antropométricos como peso, altura e IMC são muito importantes num doente com ferida (7). A avaliação do peso corporal é essencial, pois perdas de peso corporal não intencionais e não relacionadas com alterações da condição física, colocam pacientes em risco de degradar tecidos, tornando o processo de cicatrização mais moroso (7). Na perda de peso involuntária, é a perda de proteínas corporais que está na origem de complicações pois, a cicatrização da ferida está directamente FCNAUP

18 Catarina Dias relacionada com a perda de M.M. (11). Para além disso, perdas de M.M. conduzem à diminuição da taxa de cicatrização ou, até mesmo à sua supressão (3, 7, 11). Indivíduos com IMC inferior a 19 Kg/m 2 são frequentemente associados com declínios no estado nutricional, infecções e têm maior risco para desenvolver úlceras de pressão (7). D. Exames laboratoriais (bioquímica), também podem servir como preditivos do estado nutricional e da ingestão nutricional individual (18), incluindo albumina sérica, pré-albumina, níveis de transferrina, de colesterol (7), proteína de ligação ao retinol, contagem total de linfócitos, anergia aos testes de hipersensibilidade retardada, azoto urinário e volume respiratório por minuto (4). Em conclusão, uma avaliação do estado nutricional rigorosa e sistemática é essencial para a avaliação de diversos aspectos relacionados com as feridas, tais como prevenir o seu aparecimento, intervir com suporte nutricional para a sua boa evolução (cicatrização adequada) e por fim contribuir de forma importante para a melhoria do prognóstico de doentes com feridas graves (7). Impacto da desnutrição na cicatrização A cicatrização de ferida é um processo complexo influenciado por uma vasta gama de factores, entre eles o estado nutricional, que quando depauperado influencia o tempo de cicatrização, quer a ferida seja aguda ou crónica (6, 7, 43). A DPE é definida como uma ingestão deficiente de proteínas e energia para responder às necessidades corporais, levando a uma perda de M.M. e das proteínas armazenadas (11), complicando por si só o processo de cicatrização (10, 44). Para controlar e prevenir esta perda, é essencial a ingestão nutricional recente (11), pois na presença de desnutrição a cicatrização está comprometida, 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 19 dependendo mais do estado metabólico relacionado com a ingestão nutricional recente, do que com a quantidade de tecido perdido (5). Durante a fase inflamatória, a taxa de perda de M.M. é mais rápida do que a taxa de recuperação. Assim, quando há perda de peso e DPE em doentes com feridas crónicas ou queimaduras severas, as necessidades energéticas e proteicas encontram-se aumentadas, pois as feridas estão a consumir energia para produzir colagénio e combater a infecção (7). Com a diminuição de M.M. a cicatrização da ferida é menos provável, pois caso a perda de M.M. seja maior que 10% a cicatrização é prejudicada, e se esta for superior a 20 30% a cicatrização da ferida cessará e novas feridas poder-se-ão desenvolver (11, 18). A perda de proteínas derivada da DPE, reduz a força tênsil da ferida, diminui a função das células T, diminui a actividade fagocítica, diminui os níveis de complemento e anticorpos, diminuindo assim a capacidade de defesa contra a infecção. Estas alterações da resposta imunitária encontram-se relacionadas com o aumento da taxa de complicações da ferida e dificuldade de cicatrização (4). Idosos, inválidos, populações com doenças crónicas, apresentam com frequência DPE e, ao mesmo tempo, tendência para desenvolverem feridas crónicas (9, 11). O aumento do risco de desenvolver úlceras de pressão (9, 32, 45), está relacionado quer com a pobre ingestão nutricional, quer com o estado nutricional debilitado (5, 20, 23). Após lesão, a desnutrição resulta de vários factores, incluindo uma ingestão nutricional diminuída e um estado metabólico perturbado e esta pode preceder a ferida ou ser secundária ao catabolismo resultante da lesão (4). Pacientes com subnutrição apresentam perda do peso corporal e gordura subcutânea, força FCNAUP

20 Catarina Dias muscular diminuída, risco de desenvolver úlceras de pressão, infecções, complicações pós-operatórias e uma pior cicatrização (18). Em conclusão, a resposta de stress é activada com qualquer ferida, pelo que qualquer DPE existente irá acentuar o já debilitado processo de cicatrização (11). Objectivos da intervenção nutricional De forma a optimizar a cicatrização, é necessário avaliar as necessidades de ingestão, e assim sendo a terapia nutricional deve ter como objectivos: 1. Controlar o estado catabólico (10, 11, 40) ; 2. Satisfazer as necessidades actuais de energia e proteínas, restaurando a ingestão suficiente de macronutrientes (7, 10, 11, 46) ; 3. A ingestão energética deve ser cerca de 50% superior às necessidades diárias, fornecendo a energia adequada para responder às necessidades de cicatrização e/ou para iniciar o processo de ganho de peso e de M.M. (11, 46) ; 4. A ingestão proteica deve ser duas vezes acima das RDA(0,8g/Kg/dia) (11, 46) ; 5. Promover um bom estado antioxidante (40) ; 6. Aumentar a estimulação anabólica de forma a direccionar proteínas provenientes da ingestão para a síntese proteica necessária a cicatrização (7, 11) ; 7. Evitar que a perda de M.M. seja reposta por massa gorda (7, 11) ; 8. Praticar exercício de resistência, de forma a aumentar a energia anabólica corporal, com o intuito de manter ou ganhar mais rapidamente M.M. (11). Directrizes / recomendações na cicatrização de feridas A cicatrização de feridas depende da ingestão adequada de nutrientes, e numa ferida grave, as necessidades nutricionais encontram-se aumentadas, pois estas levam a um estado hipermetabólico e catabólico (11). A avaliação das 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 21 necessidades nutricionais pode ser dividida em três componentes: necessidades energéticas, necessidades proteicas, necessidades de micronutrientes (11). O cálculo das necessidades energéticas pode ser através da equação de Harris-Benedict (6, 11, 36) (ANEXO 2): Gasto energético = taxa de metabolismo basal x factor de stress x factor de actividade Ou através da calorimetria indirecta, que se baseia na medição do consumo de oxigénio e na produção de dióxido de carbono de forma a calcular o gasto energético basal, já que 99% do oxigénio é usado para produção de energia (11, 36). Em doentes malnutridos que têm défices com perda de peso, requerem um aumento de 50% sobre o gasto energético calculado (11). As necessidades energéticas diárias variam entre 25-40Kcal/Kg/dia (6, 10, 18). As necessidades proteicas em pacientes com feridas aumentam para cerca de 1,2-1,5g/kg/dia (6, 9-11) (ANEXO 3). Este aumento deve-se quer ao aumento da síntese proteica, quer à utilização de a.a. como combustível da cicatrização (11). Quanto maior o stress, maior será a perda de azoto urinário, e este é usado como marcador da proteína (6,25g de proteína 1g de nitrogénio), assim para determinar as necessidades proteicas, estudos do balanço azotado parecem ser úteis, nem que sirvam apenas para comparar as perdas com a ingestão (3, 11). No entanto, pacientes com stress e depleção nutricional geralmente não conseguem metabolizar mais de 1,5g de proteína/kg/dia, a menos que se adicione um agente anabolizante 1 que se sobreponha ao estímulo catabólico (11). Cerca de 20 a 25% do valor energético total (VET) é o ideal para atingir as necessidades proteicas (6, 11, 18). 1 Como por exemplo HGH, IGF-1, Insulina, análogos de Testosterona FCNAUP

22 Catarina Dias As necessidades de glutamina em estados catabólicos podem variar 20 a 40g/dia (24, 47) ou 0,5g/Kg/dia (24), quando o consumo normal é inferior a 10g (24, 47). Devido às actividades descritas da glutamina na ferida, é especialmente importante dosear os níveis de glutamina intra e extracelular especialmente em feridas grandes (11). As necessidades aproximadas de arginina vão de 5 a 6g/dia. Dietas que contêm 9% das proteínas em arginina evidenciaram ser importantes na diminuição da taxa de infecção e do tempo de internamento (3). Deficiências de arginina podem ocorrer na presença de: excesso de amónia, lisina, crescimento, gravidez, trauma ou desnutrição proteica e malnutrição. As necessidades de H.C. rondam 55 a 60% do VET, de preferência a partir de H.C. complexos, no lugar de açúcares simples (4, 6, 11, 15). O máximo de glicose considerado é de 7 µg/kg/min, a fim de evitar a hiperglicemia (11) e o recomendado é nunca mais de 5 mg/kg/min de H.C., especialmente dextrose (3). As necessidades de gordura vão de 20 a 25% do VET (6), mas não devem exceder os 2 g/kg/dia, pois os níveis de triglicerídeos não devem ultrapassar os 250mg/dl (11). A razão óptima n-6:n-3 para a cicatrização de feridas é desconhecida, contudo, estes podem ser usados como adjuvantes na cicatrização por modelar a inflamação. Em estados iniciais da cicatrização a razão n-6:n-3 inferior a 10:1 não deve ser recomendada, pois é necessária uma resposta inflamatória para que a cicatrização se inicie. Durante a fase proliferativa e de remodelação pode ser benéfico variar a razão n-6:n-3 ou o tipo de AGPI, contudo, são necessários estudos para que as recomendações possam ser feitas (3). A menos que seja contra indicado, em casos de insuficiência renal e insuficiência cardíaca em fase terminal, as necessidades de hidratação devem rondar os 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 23 30ml/Kg/dia, 1ml/kcal ou no mínimo 1500ml/dia (18). As recomendações para doentes que consomem dietas hiperproteícas, têm feridas com drenos, eméticos, com hiperpirexia ou com camas de ar fluidificadas, são aproximadamente 30 a 35 ml/kg/dia (7, 18). Uma hidratação óptima é obtida quando a ingestão é igual à saída de fluidos (41). Tal como as necessidades energéticas se encontram aumentadas na presença de feridas, também as necessidades de micronutrientes são mais elevadas (11). Embora as doses necessárias de micronutrientes para gerir a resposta de stress perante a ferida não estejam bem definidas, é recomendada uma dose 5 a 10 assim como a cicatrização (11). Como já foi visto, existem micronutrientes específicos necessários para a cicatrização, pelo que a sua reposição em quantidades adequadas é essencial (ANEXO 4). Suplementação nutricional? Os efeitos da nutrição raramente são avaliados como critério de êxito do tratamento, nos estudos que avaliam cicatrização completa. Sendo assim, é difícil encontrar evidências concretas, de que a SN melhore ou não a cicatrização de feridas (10). Análises multivariadas indicam que factores como baixo IMC, baixo peso, redução do apetite, da actividade física e da ingestão alimentar estão associados ao comprometimento da cicatrização (5, 18, 48), devido à redução da disponibilidade de nutrientes para manter e reparar tecidos (5). Muitas vezes, o aumento das necessidades de micronutrientes em pacientes que apresentam feridas crónicas, não podem ser satisfeitas com refeições tradicionais, pelo que suplementos, alimentos fortificados ou bebidas devem satisfizer essas necessidades (7). O FCNAUP

24 Catarina Dias método mais comum para atingir as necessidades nutricionais do paciente, é a dieta oral, contudo alguns doentes são ou estão incapazes de suprir as suas necessidades por esta via e, nestes casos devemos utilizar um suplemento nutricional por via oral, entérica ou parentérica (9, 10) e uma breve intervenção nutricional por via entérica ou parentérica pode superar ou prevenir deficiências que possam ocorrer durante o processo de cicatrização (4). Uma grande variedade de suplementos nutricionais estão disponíveis para promover a proliferação celular, ajudar na síntese de colagénio e na contracção e remodelação da ferida (18). Estudos relatam um efeito positivo da suplementação proteica na cicatrização de úlceras de pressão em pacientes idosos, concluindo que a mudança na área da úlcera se encontra relacionada positivamente com a quantidade de proteína da dieta (17, 49). Sabe-se que os a.a. são fundamentais para: a angiogénese, síntese de colagénio, proliferação fibroblástica e função imunitária humoral e celular. A suplementação de a.a. de cadeia ramificada (AACR) é controversa, e tem-se estudado muito o papel de a.a. específicos na cicatrização de feridas, entre os quais a metionina (associada à síntese proteica), a cisteína (parece ser importante co-factor em sistemas enzimáticos responsáveis pela síntese de colagénio), a glutamina e a arginina (10, 15, 20). Num estudo randomizado, em que se avaliou o efeito de um suplemento hidrolisado em colagénio na cicatrização de úlceras de pressão, chegou-se à conclusão de que o suplemento pode ter um efeito benéfico na cicatrização nas populações em cuidados continuados, de salientar que não existia diferenças com significado estatístico entre os grupos (50). De qualquer modo, para atingir 1,5g/kg/dia, geralmente a suplementação proteica é necessária (22). 2008 / 2009

Nutrição e Cicatrização de Feridas Suplementação Nutricional? 25 Durante períodos de stress metabólico, as concentrações intracelulares de glutamina podem cair pelo menos 50%, sugerindo que a suplementação de glutamina é necessária (11). Porém, há grande dificuldade em estabelecer uma recomendação sobre a dose ideal de suplementação de glutamina. A maioria dos estudos que mostrou benefício usou doses de pelo menos 0,6g/kg/dia. Uma suplementação de 0,5g/kg/dia parece ser uma dose de suplementação razoável (3). Novak et al., defendem que a suplementação de glutamina em doses baixas (<0,2g/Kg/dia) não têm qualquer efeito na cicatrização de feridas e que doses altas (>0,2g/kg/dia) estão relacionadas com diminuição da mortalidade, das taxas de complicação e de permanência no hospital (25, 51). Após queimaduras graves uma dose de glutamina na ordem dos 0,3 a 0,4 g/kg/dia, demonstra aumentar a sobrevida (11). A suplementação deve ser usada com precaução em doentes com hiperamonemia, insuficiência hepática ou renal, devido ao excesso da produção de amónia nestes doentes (24). Apesar da suplementação de glutamina se ter mostrado eficaz, ainda não foi provado que exista um efeito notório especificamente na cicatrização de feridas (4), pois o seu efeito não tem sido alvo de suficientes estudos em humanos que permitam concluir a eficácia clínica na cicatrização (10, 15). No entanto, ela parece diminuir a infecção ferida (25, 26) e ajudar no restabelecimento e manutenção da M.M. (24) pois aumenta a libertação de HGH, que tem potente actividade anabólica (11). A suplementação oral enriquecida em arginina parece influenciar de forma positiva a cicatrização (30), melhorando a perfusão e microvascularização tecidular, a síntese e deposição de colagénio via prolina (23, 27, 32), a resposta monocítica a mitogéneos das células T (8, 10, 26, 27, 29, 30) e promovendo a libertação de HGH (11, 26). Em idosos saudáveis a suplementação oral de 30g de asparto de arginina FCNAUP