Artigo Técnico Pediatria Junho / 2007 A função dos probióticos e prebióticos na prática pediátrica. Estudos mostram que probióticos parecem contribuir para a prevenção da diarréia aguda e da diarréia associada a antibióticos, além de encurtar a duração da diarréia aguda. Prebióticos associam-se com mudança no perfil da microbiota intestinal. Novos estudos devem, no entanto, ser realizados, considerando-se os efeitos clínicos que cada probiótico ou prebiótico possam determinar. Fármaco Sob Patente em estudo: lactobacilos Autoria: MORAIS, M.B.; JACOB, C.M.A. The role of probiotics and prebiotics in pediatric practice. Jornal de Pediatria; 82 (5 Suppl):S189-97. 2006. Resumo INTRODUÇÃO O termo probiótico foi inicialmente introduzido na literatura médica por Lilly & Stillwell em 1965, referindo-se a organismos vivos que, administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios ao hospedeiro, segundo definição de 2002 do encontro de experts FAO/WHO (Food and Agriculture Organization / World Health Organization (WHO). Alguns critérios são usados para definir um microorganismo como probiótico: 1. origem humana; 2. não patogênico; 3. resistente ao processamento; 4. estabilidade à secreção ácida e biliar; 5. aderência à célula epitelial; 6. capacidade para persistir no trato gastrointestinal; 7. capacidade para influenciar a atividade metabólica local. Os principais microorganismos bacterianos referidos como probióticos são os do gênero Lactobacillus e Bifidobacterium, em adição a Escherichia, Enterococcus e Bacillus. O fungo Saccaromyces boulardii tem também sido considerado como probiótico. Outros microorganismos freqüentemente adicionados ao leite infantil, como Lactobacillus bulgaricus e Streptococcus thermophilus não são considerados probióticos, já que não encontram os critérios citados. No que se refere às quantidades adequadas para benefícios à saúde, recomenda-se a dose de 5 bilhões de unidades formadoras de colônias por dia (5x10 9 CFU/dia) por, no mínimo, 5 dias. Apesar disto estudos avaliando efeitos terapêuticos recomendam doses variáveis de 10 6 a 10 9 CFU. Os mecanismos precisos de ação dos probióticos não foram ainda estabelecidos. De acordo com sua própria definição um probiótico deve ser viável no momento do consumo. Após ingestão e contato com ácido gástrico e sais biliares sua viabilidade deve ser mantida. Ainda, probióticos devem aderir à superfície intestinal na qual realizam suas funções, competindo com agentes patógenos e modulando respostas inflamatórias e imunes do hospedeiro. Probióticos não se multiplicam rapidamente e, com isso, não são colonizadores permanentes do tubo digestivo. Microorganismos probióticos mudam positivamente a flora intestinal, inibem o crescimento de bactérias patogênicas, promovem adequada digestão, estimulam a função imune local e aumentam a resistência à infecção. Lactobacilos e bifidobactérias ajudam a manter o balanço saudável da flora intestinal pela produção de componentes orgânicos a partir da fermentação, com formação de ácido lático, peróxido de 1
hidrogênio e ácido acético, responsáveis pelo aumento da acidez intestinal, inibindo a proliferação de bactérias com dano potencial ao epitélio intestinal. Bactérias probióticas produzem, também, substâncias conhecidas como bacteriocinas, proteínas metabolicamente ativas que ajudam a destruir microorganismos indesejáveis. Muitas bacteriocinas já foram descritas, incluindo uma substância de baixo peso molecular, reuterina, produzida pela L. reuteri. Tanto lactobacilos quanto bifidobactérias são capazes de produzir estes elementos. Por sua vez, o Lactobacillus rhamnosus GG produz, além de bacteriocinas, um biossurfactante que auxilia em sua própria sobrevivência. Considerando-se que a disponibilidade de nutrientes é um fator limitante para o crescimento bacteriano, a competição por nutrientes é extremamente importante. Esta é maior no cólon distal, visto haver menor quantidade de resíduos alimentares nesta porção, comparativamente ao cólon proximal e intestino delgado. Portanto, o aumento no número de lactobacilos e bifidobactérias não permitiria a proliferação de bactérias patogênicas. Um dos fatores responsáveis pela ação da bactéria patogênica no trato gastrointestinal refere-se a sua capacidade em aderir a receptores específicos da mucosa intestinal. Uma das ações atribuídas aos probióticos, sobretudo lactobacilos, é a capacidade em aderir a estes receptores, não sendo, assim, eliminados pelo peristaltismo e prevenindo bactérias patogênicas como Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica e Escherichia colli de produzirem seus efeitos enteropatogênicos. Ainda, Lactobacillus plantarum sintetiza adesinas para receptores intestinais que contem manose. Portanto, competem com Escherichia coli que necessita ligar-se às células intestinais através destes receptores para exercer sua atividade patogênica. Efeito imunomodulador O intestino constitui-se no maior órgão linfóide do corpo humano, sendo de importância para as reações imunes, incluindo a presença de anticorpos, como da imunoglobulina A secretora, e de muitas células imunocompetentes dispersas na lâmina própria e epitélio ou organizadas em estruturas bem definidas que executam uma função chave na apresentação antigênica e desenvolvimento da resposta imune a microorganismos e proteínas da dieta. Os efeitos imunes observados dos probióticos incluem aumento no gama-interferon em pacientes com alergia ao leite de vaca e dermatite atópica, provavelmente em decorrência do desvio da resposta imune ao perfil TH1. Assim, a presença destes agentes no trato gastrointestinal pode ajudar com o desenvolvimento de uma resposta de tolerância. Células precursoras hematopoiéticas CD34+ têm sido detectadas em grande número no sangue periférico de pacientes atópicos. Um estudo mostrou uma redução nestas células, em adição à resolução clínica de sintomas nestes pacientes, após o uso de probióticos. Recuperação da permeabilidade intestinal Alguns lactobacilos podem ter algum efeito na expressão do gene mucina, estimulando a produção de muco na mucosa intestinal, contribuindo, assim, para a eficiência da função de barreira da mucosa intestinal. Síntese protéica do trato gastrointestinal Tanto lactobacilos quanto bifidobactérias são capazes de induzir a síntese de proteínas com potencial alergênico no trato gastrointestinal. Este processo pode contribuir para a redução da alergenicidade protéica, minimizando o risco para alergia alimentar. USO DE PROBIÓTICOS NA PRÁTICA CLÍNICA Probióticos e diarréia Desde o início do último século há interesse no uso de probióticos para a prevenção e tratamento da diarréia. No atual contexto, probióticos podem ser considerados como medidas adjuvantes eficientes para o controle e tratamento da diarréia e suas conseqüências. A função dos probióticos na prevenção e tratamento da diarréia pode ser analisada de acordo com três perspectivas: 2
Tratamento da diarréia aguda Prevenção da diarréia Prevenção da diarréia associada a antibióticos A função dos probióticos no tratamento da diarréia aguda foi analisada em meta-análise publicada em 2001, com 416 pacientes, mostrando que pacientes tratados com probióticos apresentaram 2.5 vezes menos diarréia com mais de 3 dias de duração após a intervenção comparativamente a pacientes em uso de placebo. No que se refere à duração da diarréia imediatamente após a intervenção, pacientes tratados com probióticos mostraram, em média, duração da diarréia 18.2 horas menos que os controles. No caso de crianças menores com infecção por rotavírus, este valor correspondeu a 24.8 horas, ou seja, em média, duração de 1 dia a menos. Estudo dinamarquês com 69 crianças, com idade de 6 a 36 meses, hospitalizadas por diarréia aguda (embora não desidratadas), identificou rotavírus em 66.7% como causa da infecção. O grupo intervenção recebeu Lactobacillus reuteri e Lactobacillus rhamnosus e o controle, placebo (ambos por 5 dias). A duração da diarréia imediatamente após a intervenção foi de 81.5±37.3 horas no grupo intervenção e de 101.1±47.6 horas no grupo controle, com significância estatística (p=0.07). Por outro lado, ao se considerar somente pacientes incluídos no estudo com duração prévia da diarréia inferior a 60 horas, a duração média da diarréia em 10 crianças que receberam probióticos foi menor (p=0.03) em relação a 18 pacientes que receberam placebo. Concluiu-se que o efeito dos probióticos foi mais pronunciado quando os pacientes os usaram na fase inicial do processo diarréico. No Brasil um estudo avaliou o efeito do Lactobacillus GG na redução das perdas fecais em 124 crianças com diarréia aguda grave associada com desidratação (moderada ou grave em mais de 90% dos pacientes). A duração média da diarréia após a intervenção foi similar (p=0.59) nos grupos que receberam probióticos e placebo. Ainda, as perdas fecais variaram consideravelmente em ambos os grupos, com medianas similares (p=0.81) para ambos os grupos. Um estudo conduzido em Bangladesh avaliou o efeito do Lactobacillus paracasei em 230 meninos com idade entre 6 e 24 meses, com diarréia por menos de 2 dias. O estudo mostrou que o uso de probióticos associou-se com uma redução estatisticamente significante nos seguintes parâmetros de pacientes com diarréia por não rotavírus: perda fecal cumulativa, número de movimentos intestinais, ingestão de solução de reidratação oral e proporção de crianças cuja diarréia se resolveu no sexto dia de intervenção. Por outro lado, nenhum efeito favorável foi observado em crianças com diarréia por rotavírus. A função dos probióticos na prevenção da diarréia foi avaliada através de estudos com crianças hospitalizadas ou na comunidade. Saavedra publicou estudo com 54 crianças hospitalizadas, com idade de 5 a 24 meses, seguidas por até 17 meses. As crianças alimentadas com leite contendo probióticos (B. bifidus e S. thermophilus) tiveram uma incidência menor de diarréia (7%) do que pacientes do grupo controle (31%). Entretanto, um estudo peruano utilizando Lactobacillus GG ou placebo em 204 crianças não revelou qualquer redução na duração dos episódios de diarréia, mas mostrou alguma vantagem para crianças que não foram naturalmente amamentadas. Há na literatura um número maior de estudos sobre prevenção da diarréia associada ao uso de antibióticos. Vanderhoof avaliou 188 crianças que tinham recebido antibióticos para o tratamento de infecções respiratórias combinado com Lactobacillus GG ou placebo. Houve redução estatisticamente significativa na ocorrência de diarréia no grupo probiótico (RR=0.28, com IC95%: 0.13-0.62). Um estudo brasileiro avaliou o efeito de uma fórmula de leite contendo Bifidobacterium lactis e Streptococcus thermophilus ou sem probióticos, para a prevenção da diarréia associada ao antibiótico, em 157 crianças com idade entre 6 e 36 meses recebendo antibioticoterapia para infecções respiratórias. A porcentagem de crianças que desenvolveram diarréia nos 30 dias subseqüentes após a implementação do antibiótico correspondeu a 16.3% no grupo que recebeu o leite com probióticos e a 31.2% no grupo controle, com significância estatística. Quatro metaanálises avaliaram a prevenção da diarréia associada a antibióticos com o uso de probióticos. Duas publicadas em 2002 mostraram um risco relativo de 0.36 e 0.40, com IC95% similar, com o limite superior de confiança inferior a 1.0. Com isso, ambos mostraram que o uso de probióticos reduziu o risco de diarréia associada a antibióticos em aproximadamente 2.5 vezes. As duas meta-análises publicadas em 2006, incluindo um número maior de estudos, confirmaram estes valores (0.43 com 3
intervalo de confiança de 0.20 e 0.75 e 0.48 com intervalo de confiança de 0.35 e 0.65). Em uma destas meta-análises avaliou-se o princípio da intenção de tratar. Isto não mostrou vantagem no uso de probióticos para a prevenção da diarréia (risco relativo = 1.0 com intervalo de confiança de 0.62 e 1.61). Considerando o subgrupo de 4 estudos nos quais mais de 5 bilhões de CFU/dia de probióticos foi administrada, mostrou-se evidência maior de proteção, caracterizada pelo risco relativo menor e intervalos de confiança mais estreitos. Probióticos e doenças alérgicas A melhoria nas condições de higiene determinando contato reduzido com microorganismos pode ter produzido uma redução na resposta TH1 em detrimento da resposta imune TH2, característico de processos alérgicos. Uma prova disto é que crianças de famílias que adotam um estilo de vida antroposófico, com uso restrito de antibióticos e vacinas e uma dieta orgânica, mostram incidência menor de processos alérgicos, além da presença de uma microbiota intestinal rica em lactobacilos e bifidobactérias. A maioria dos estudos com probióticos avaliou pacientes com eczema atópico. Majamaa & Isolauri avaliaram crianças com eczema atópico e alergia ao leite de vaca e encontraram benefícios à saúde com o uso de L. rhamnosus GG. Estudo finlandês, duplo-cego, com 230 crianças, comparou se o uso de um probiótico, quatro probióticos ou placebo teria efeito adicional no tratamento convencional da dermatite atópica em crianças. Tratamento tópico incluiu hidrocortisona e leite de vaca e derivados foram retirados da dieta, sendo substituídos por hidrolisado protéico. O grupo que recebeu somente um probiótico apresentou vantagem sobre os outros dois grupos quando um mecanismo IgE mediado foi identificado. Surpreendentemente, o uso de quatro probióticos produziu resultados similares aos obtidos com placebo. No que se refere à alergia respiratória dois estudos avaliaram os efeitos do uso de lactobacilos em pacientes alérgicos. Um dos estudos avaliou o uso de Lactobacillus acidophilus em adultos com asma moderada e mostrou redução no número de eosinófilos e aumento no gama-interferon, mas sem qualquer vantagem nos parâmetros clínicos. Outro estudo avaliou adolescentes com alergia a pólen e usou Lactobacillus rhamnosus GG sem achar benefícios à saúde. No que se refere à função dos probióticos na prevenção de doenças atópicas iniciais, um estudo avaliou o uso de Lactobacillus GG em mulheres grávidas ao final do 3º trimestre de gestação e nos primeiros meses de vida das crianças com história familiar de doença atópica. Aos dois anos a proporção de crianças com dermatite atópica foi menor entre aquelas que receberam probióticos em relação as que receberam placebo. Entretanto, o aumento nos níveis de IgE, de imunoglobulinas específicas e de testes cutâneos com resultados positivos foi similar em ambos os grupos. As mesmas crianças que participaram deste estudo foram reavaliadas aos 4 anos e o efeito protetor contra dermatite atópica persistiu. Modelos animais sugerem que o uso de probióticos pode auxiliar com a indução de tolerância oral, prevenindo a resposta TH2. É necessário avaliar melhor os efeitos dos probióticos para o controle e/ou prevenção da doença alérgica, desde que estudos experimentais sugerem que cepas específicas de probióticos podem agir na mucosa intestinal com modulação potencial da resposta alérgica. Segurança do uso de probióticos Estudos têm mostrado que o uso de probióticos em indivíduos saudáveis não aumenta o risco de doenças bacterianas. Até mesmo em pacientes imunossuprimidos este risco é baixo, embora 89 casos de bacteremia induzida por lactobacilos tenham sido registrados, usualmente associados com comorbidades graves prévias. Prebióticos em pediatria Prebióticos incluem fruto-oligossacarídeos, inulina, gluco-oligossacarídeos, galactooligossacarídeos, isomalto-oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, entre outros. Lactitol, lactulose e lactose não são absorvidos pelo intestino delgado e podem ter um efeito prebiótico no cólon. O primeiro prebiótico é encontrado no leite materno. Oligossacarídeos constituem-se em um dos nutrientes mais abundantes no leite humano. O efeito bifidogênico do leite humano, conhecido desde 1920, foi relacionado aos oligossacarídeos do leite humano em 1950. Entretanto, a composição dos oligossacarídeos do leite humano não é a mesma para todas as mães. Assim, visto 4
a variabilidade quantitativa e qualitativa dos oligossacarídeos do leite humano pode haver diferenças na microbiota intestinal infantil. Neste contexto a adição de prebióticos às fórmulas infantis permite oferecer um tipo de alimento cuja composição aproxima-se dos carboidratos do leite humano. Estudos têm mostrado que as fórmulas com prebióticos aumentam a quantidade de bifidobactérias e lactobacilos na microbiota de crianças, comparado com aquelas não alimentadas com tais fórmulas. Entretanto, uma formulação fixa de prebióticos não mimetiza as peculiaridades observadas na composição do leite humano. Por esta razão, também considerando as outras vantagens do leite humano, alimentação com amamentação exclusiva deve ser continuamente encorajada. Alguns estudos têm tentado relacionar prebióticos a mecanismos imunes. Algumas propriedades relacionadas à proteção contra infecções, aumento na absorção intestinal de cálcio, entre outras, têm sido descritas como características de prebióticos em estudos experimentais. EXEMPLIFICAÇÃO DE FÓRMULA Lactobacillus rhamnosus sachet A formulação contida neste artigo é apresentada como exemplificação, podendo ser modificada a critério médico. FARMACOLOGIA RESUMIDA: LACTOBACILOS PROBIÓTICOS Fármaco Classe Terapêutica Indicações Principais Lactobacillus rhamnosus...5 bilhões de UFC Excipiente qsp...1 sachet Mande...sachets. Posologia: 1 sachet ao dia ou a critério médico. Lactobacilos Probióticos Suplemento nutricional Terapia das disfunções intestinais; Antagonismo aos patógenos; Normalizar a motilidade intestinal e processo digestivo; Produção de ácidos graxos de cadeia curta; Aumento da absorção de minerais; Aumento da produção de vitaminas; Redução do colesterol; Aumento da imunidade; Tratamento das alergias alimentares. Efeitos Adversos Principais Precauções de Uso Observa-se aumento na flatulência que usualmente desaparece com a continuidade do uso do medicamento. Se este efeito persistir ou piorar o médico ou o farmacêutico devem ser notificados prontamente. Indivíduos sensíveis a produtos lácteos não devem utilizar lactobacillus O paciente deve ser aconselhado a entrar em contato com o médico se o seu estado clínico não melhorar, persistir ou piorar. Se o paciente estiver utilizando o medicamento para tratar diarréia relacionada ao uso de antibióticos, deverá ser orientado a não utilizar o medicamento por mais de dois dias ou na presença de febre alta, a menos que tenha sido prescrito pelo médico. 5
Referências: 1. Lactobacilos Probióticos Klaire Laboratories Allergy Research Group (folheto explicativo). 2. Lactobacillus acidophilus. Disponível em:www.kornax.com/acidophilus.htm. Acesso em 03 de maio de 2007. 3. Lactobacillus. Disponível em:www.drmirkin.com/nutrition/8279.html. Acesso em 03 de maio de 2007. 4. Lactobacillus. Disponível em:www.aap.org/advocacy/releases/apryogurt.htm. Acesso em 03 de maio de 2007. 5. Journal of Nutritional Immunology, 2(4): 61-8, 1994. 6. Lactobacillus. Disponível em: http://www.healthtouch.com/bin/econtent_ht/altcaremedshowlfts.asp?fname=00108&title=lactobacillus+&cid=htalt. Acesso em 02 de maio de 2007. Artigo Técnico Pediatria é parte integrante do SAP, produto exclusivo da Racine Consultores Ltda. 6