HEPATITES VIRAIS E NASH

HEPATITES VIRAIS E NASH Profa. Dra. Claudia P. M. S. Oliveira Departamento de Gastroenterologia Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo HepatoPernambuco 2012

NASH: Aspectos morfológicos Alves, VAF

Hepatite C: Aspectos morfológicos Alves, VAF

Aspectos da NASH na Hepatite C n = 80 pacientes VHC 56 (70%) tinham esteatose Fibrose na Zona III foi associada com: Esteatose (r = 0.35, p=.001) Clouston AD et al J Hepatol 2001;34:314-320

VHC e NAFLD: Condições Comuns Prevalência: HCV: 180 milhões (3% dos adultos) NAFLD: 20-30% dos adultos (NASH in 5%) Hepatite C Bedossa P et al, Hepatology 2007;46:380 278 pacientes 55% da Hepatite C tem esteatose > 5% 9% tem diagnóstico histológico de NASH (fibrose Zona III e balonização)

Incidência de Esteatose na Hepatite Crônica pelo Vírus C

% de pacientes com DM 2 Maior prevalência de DM em pacientes portadores de infecção crônica pelo vírus C Hepatite C (n=1016) Hepatite B (n=503) Cirrose C (n=2152) Cirrose B (n=513) 27,3% 17,5% 8,7% 15,2% Romero-Gomez, WJG 2006

Prevalência de DM em VHC por idade (Metha SH et al, Ann Intern Med 2000;133:592-99) NHANES III N=9841 8.4% DM 2.1 % HCV OR of diabetes among persons anti-hcv+ e 40 year = 3,77 [ CI 1,80 to 7,87]

Meta-análise: Esteatose, Fibrose e inflamação no VHC (Leandro G et al Gastroenterology 2006;130:1636) Multicêntrico, n = 3068 Esteatose em 51% Genótipo: 1 (55%), 3 (22%), outros (23%) Esteatose esteve associada com: Genótipo 3 Fibrose Diabetes Inflamação Álcool, IMC e idade Odds Ratio of fibrosis with steatosis was 1.61

Hepatite B: Aspectos Histológicos AgHBs AgHBc

Prevalência de esteatose na Hepatite B Autor n No (%) Fatores Relacionados Elloumi, 2008 Minakari, 2009 Persico, 2009 Shi, 2008 Peng, 2008 Relação com Fibrose 44 15 (34,1%) IMC e colesterol Sem relação 132 56 (42,4%) Triglicerides Sem relação 126 39 (31,2%) Idade, IMC Sem relação 1915 260 (14%) IMC, Glicose, triglicerides, apob, Ac Urico Sem relação 153 40 (26%) IMC idade Sem relação

Genes IRS-1, PI-3K, TNF-, PPAR,? Esteatose NAFLD Obesidade Hepatite C Estilo de vida Resistência Insulínica Diabetes Progressão da doença Resposta ao tratamento

Perguntas A presença de esteatose ou NASH piora a evolução da hepatite C? Devemos nos preocupar em tratar o NASH nestes pacientes? A RI está aumentada na hepatite C? O tratamento da RI pode melhorar a RVS com o tratamento convencional da hepatite C? O VHC interfere no metabolismo lipídico? O uso de estatinas pode melhorar a RVS? Na era dos inibidores de protease, a RI, IMC e presença de DM podem reduzir a resposta ao tratamento antiviral?

VHC, Esteatose e RI Fatores do Hospedeiro IMC> 25 Dieta Raça: Hispânicos>Caucasianos>Afro-americanos Idade História familiar de DM Sedentarismo Harrison SA., Aliment Ther 2008.

Fatores Virais VHC, Esteatose e RI Inibição do PPAR- alfa Inibição da MTP Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a sinalização da insulina) Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL-6 e SOCS-3) Upregulation da ácido graxo sintase

Negro F et al, Viruses 2009 1: 126-143

PPAR and CPT Expression in Chronic HCV (Dharcancy et al,. Gastroenterol 2005;128:334) 100 100 50 10 1 HCV HCV 1 PPAR mrna CPT 1 mrna 0.1

HCV Core Proteins Interferes with Apo II and MTTP in Cell Culture (Perlemuter et al FASEB J 2002;16:185-940) Triglyceride HCV Core Storage Lipids Phospholipid monolayer Apo AII MTTP Droplet associated proteins

MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN (MTP) Chaperone Léteron et al., 2003

Gastroenterology 2006, 130: 1661-1669

BJMBR 2012 Análise de regressão logística entre esteatose hepática, sexo, HOMA, perfil lipídico e a presença do gene MTP em pacientes portadores de hepatite C crônica. Variáveis OR IC 95% p * Sexo: F/M 1,1 0,6 2,0 0,88 HOMA 2,5 1,5 0,7-3,2 0,35 LDL colesterol 130 0,5 0,2-1,6 0,35 HDL colesterol 40 1,1 0,5-2,4 0,84 Colesterol Total 200 0,8 0,2-2,9 0,75 Triglicerídeos 150 0,6 0,2-1,8 0,38 GG+GT (MTP) 0,4 0,2 0,8 0,01 *Teste exato de Fisher.

Resistência Insulínica e Hepatite C Mecanismos do VHC na gênese da RI Downregulation do PPAR- alfa Inibição da MTP Disfunção mitocondrial Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a sinalização da insulina) Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL-6 e SOCS-3)

Resistência Insulínica e Hepatite C Koike K,et al J Gastroenterol 2005

Citocinas pró-inflamatórias na hepatite C crônica Citocinas TNF (pg/ml) stnfr1 (pg/ml) stnfr2 (pg/ml) IL-6 HCV neg 2,7 ( 3,1) HCV pos p 6,5 ( 3,4) 0,007 1492 ( 270,6) 1739 ( 347,4) 0,04 2417 ( 815,6) 2999,2 ( 785,6) 0,04 2,1 ( 1,0) 3,8 ( 1,5) 0,002 Lecube et al, Diab Care 2006

Negro F et al, Viruses 2009 1: 126-143

Qual o impacto da RI nas taxas de RVS?

RI interferindo na resposta da Hepatite C ao tto com Peguilado associado a RBV Romero-Gomez, Gastroenterlogy, 2005

RI interferindo na resposta da Hepatite C ao tto com Peguilado associado a RBV Romero-Gomez, Gastroenterlogy, 2005

SVR (%) Intolerância a glicose e RVS McHutchinson JG et al; N Engl J Med, 361;6:580-592 80 60 Normal High 44 42 44 40 30 28 33 20 0 PEG-2b 1.5 1.5 mcg/kg/wk PEG-2b 1.0 1.0 mcg/kg/wk PEG-2a 180 180 mcg/wk *Normal = fasting glucose < 100 mg/dl; High = fasting glucose >100 mg/dl. Subjects through fasting glucose > 140 mg/dl were excluded.

O tratamento da RI melhora a RVS?

Metformina + Peg-Interferon/Ribavirina Romero-Gomez et al, Hepatology 2009

Pioglitazona + Peg-Interferon/Ribavirina Harrison SA, Hepatology, 2012- in press

Pioglitazona + Peg-Interferon/Ribavirina Harrison SA, Hepatology, 2012- in press

Colesterol e VHC

VHC e Lipoproteínas O VHC circula na associado a lipoproteínas (LDL, VLDL) Lipoproteínas são importantes para infectividade viral Pode ajudar o vírus a escapar da resposta imune LDL = low - density lipoproteins VLDL = very low - density lipoproteins MTP = microsomal transfer protein 1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453-463. 2. Owen DM et al. Virology. 2009;394:99-108. 3. McLauchlan J. Biochem Soc Trans. 2009;37:986-990.

Análise IDEAL Relação do uso de estatinas e LDL/colesterol total com a RVS Análise retrospectiva de dados do estudo IDEAL De 3070 pacientes genótipo 1, foram avaliados: 66 pacientes com uso de estatina como característica basal 805 pacientes com LDL>130mg/dl ou colesterol total>200mg/dl

Taxas de resposta durante o tratamento associado ao nível de LDL e uso de estatinas Estatinas vs Não estatinas % (n=66 vs 3004) OR (95% IC) Valor de p LDL/CT elevado vs não elevado (n=805 vs 2227) OR (95% IC) Valor de p Indetectável na sem 4 18 vs 10 1,96 (1,04 3,70) 0,038 11 vs 10 1,12 (0,87 1,45) 0,391 Indetectável na sem 12 55 vs 40 1,80 (1,10 2,93) 0,019 48 vs 38 1,53 (1,30 1,80) <0,0001 RFT 65 vs 55 1,50 (0,90 2,50) 0,119 65 vs 52 1,66 (1,41 1,96) <0,0001 Recidiva 17 vs 26 NA NA 22 vs 27 NA NA RVS 53 vs 39 1,75 (1,07 2,85) 0,026 48 vs 37 1,55 (1,32 1,83) <0,0001

Na era dos DAAS os fatores metabólicos ainda têm importância?

Sherman KE, N Engl J Med, 2011

Gut, 2012

Serfaty L et al, Gut, 2012

Serfaty L et al, Gut, 2012

Perguntas A presença de esteatose ou NASH piora a evolução da hepatite C? Devemos nos preocupar em tratar o NASH nestes pacientes? A RI está aumentada na hepatite C? O tratamento da RI pode melhorar a RVS com o tratamento convencional da hepatite C? O VHC interfere no metabolismo lipídico? O uso de estatinas pode melhorar a RVS? Na era dos inibidores de protease, a RI, IMC e presença de DM podem reduzir a resposta ao tratamento antiviral?

University of São Paulo School of Medicine Brazil OBRIGADA! Claudia PMS Oliveira cpm@usp.br