Acromegalia possibilidades terapêuticas: quando não operar? Fulvio Clemo Santos Thomazelli Prof. Endocrinologia do Curso de Medicina da Universidade Regional de Blumenau
De acordo com as normas do Conselho Federal Medicina (n 15951200) e Vigilância Sanitária RDC 102. Declaro que: ( ) participo em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pelo (a): ( ) sou conferencista / palestrante do laboratório ( ) sou membro consultivo / diretivo, do laboratório e/ou empresa da equipamentos médico hospitalares: ( ) participo do comitê normativo de estudos científicos do laboratório: ( x ) não possuo conflito de interesses na presente palestra
Casos Clinicos 1 2 Masc, 28anos, procedente Gaspar Fem, 61anos, procedente de Itajai 28.06.11 FSH 3,37 LH 3,28 Prl 20,9 T4l 0,81 TSH 3,86 Cortisol 16,3 GH 9,87 Testo T 166 IGF-1 1600 (117 a 321) 15.07.11 GTT: 93-113 - 111-92 - 70 GH: 9,57-10,03-15,16-19,72-18,89 25.07.11 RNM: lesao 27x26x22mm, ocupando quase toda gld hipofisaria, com remodelamento da sela tursica, com extensao para cisterna suprasselaer com compressao sobre quiasma optico, compativel com macroadenoma 18.08.11 Campimetria: OD: perda 2 em 14 OE: perda 2 em 14 09.07.14 IGF-1 1048 (41 a 243) GH > 40 Prl 22 Cortisol 9,1 T4l 0,81 TSH 1,71 Gli 109 HbA1c 5,5 20.09.14 RNM: lesão expansiva intrasselar 1,8x2,5x2,8cm, sugestiva de macroadenoma de hipófise. A lesão se estende a porção postero-superior dos seios esfenoidais, remodelando a sela nesta topografia, obliterando cisterna suprasselar e seio cavernoso direito, determinando discrete deslocamento lateral do nervo óptico e carotida interna deste lado 30.10.14 Campimetria: OD perda 2 em 14 OE: perda 3 em 14
Introdução Hiato diagnóstico permanece na media de 8 a 10anos após o aparecimento dos primeiros sintomas 1 80% são macroadenomas (>10mm) 1 Mortalidade 1,7x maior que a população geral 2,3 1.Vieira Neto L et al. 2011 Arq Bras End Metabol 55: 91 105. 2. Dekkers OM et al. 2008 J Clin Endocrinol Metab; 93(1):61-7. 3. Holdaway IM et al 2008 Eur J Endocrinol; 159(2):89-95.
Abordagem interdisciplinar: endocrinologistas, neurocirurgiões, intensivistas, oftalmologistas, otorrinolaringologistas, neurorradiologistas, neuropatologistas e radioterapeutas. Tratamento
Katznelson et al 2014. J Clin Endocrinol Metab 99(11): 3933-1
Giustina A et al 2014. Nat Rev Endocrinol 10, 243-48
Objetivos do tratamento Normalização bioquímica Redução de mortalidade Melhora dos sintomas Controle da massa tumoral Preservação da função hipofisária
Critérios de cura Nível randômico (basal) de GH < 1 ng/ml Valor médio de GH < 1,0 (perfil de 5 pontos) Nadir de GH < 0,4 ng/ml durante o TOTG Normalização do IGF-I para sexo e idade. Recomenda-se utilizar o mesmo ensaio de GH e IGF-1 nas monitorizações Giustina A et al 2010. J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-48
Cirurgia Transesfenoidal Vantagens Resultado imediato Possibilidade de cura Resolução de sintomas neurológicos compressivos Redução ou eliminação da massa tumoral Redução dos níveis de GH/IGF-1 (facilitando terapia adjuvante debulking ) Baixo Custo Desvantagens Depende da habilidade do cirurgião Menor ou nenhuma chance de cura em grandes lesões (seio cavernoso) Risco de hipopituitarismo Risco de complicações (DI, fístula, etc) Risco anestésico (disfunção respiratório e cardíaca) Possibilidade de recidiva
Análogos da Somatostatina Terapia Primária - Pré-operatório para melhora das condições clínicas em pacientes com grande risco cirúrgico ou sem condições operatórias - Pacientes com adenomas invasivos, sem comprometimento visual ou neurológico, com baixa probabilidade de cura cirúrgica Terapia Adjuvante - Doença mal controlada (sempre) ou inadequadamente controlada (individualizando caso a caso) Efeitos Colaterais - Cálculos biliares em cerca de 15 % (4 a 22 %) - Efeitos gastrointestinais (diarréia, náusea, etc) 49% transitórios e < 10 % persistentes - Metabolismo de glicose hipoglicemia em 2% e hiperglicemia em 7 a 15% - Dor local (24%), queda de cabelo (3 a 6%), bradicardia sinusal, deficiência de vitamina B12, alteração na absorção de drogas orais
Premissas A cirurgia continua sendo o tratamento primário de escolha no tratamento da Acromegalia 1,2,3,4 Os tratamentos primários clinico e cirúrgico devem ser interpretados como complementares no atual momento 5 O tratamento clínico primário rotineiro, objetivando melhora controle bioquímico, é contra-indicado 2,4 1. Wass JA et al. 1999. Pituitary 2: 51 54 2. Katznelson L et al. 2014 J Clin Endocrinol Metab 99: 3933-51 3. Vieira Neto L et al. 2011 Arq Bras End Metabol 55: 91 105. 4. Giustina A et al. 2014 Nat. Rev. Endocrinol. 10, 243 248 5. Cozzi R et al. 2006 J Clin End Metab 91 (4): 1397-1403
Cirurgia Mas... E os resultados?
Fatores preditores de resposta cirúrgica Experiencia profissional (mínimo de 50 cirurgias transesfenoidais/ano) Niveis pre-operatórios de GH Extensão tumoral extrasselar Tamanho tumoral
Jane JÁ et al 2011. J Clin Endocrinol Metab 96: 2732-40 Séries Históricas
1. Wass JA et al. 1999. Pituitary 2: 51 54 2. Jane JÁ et al 2011. J Clin Endocrinol Metab 96: 2732-40 3. Starke RM et al 2013 J Clin Endocrinol Metab 98: 3190-98 Microadenomas: cura cx de 85-90% 1,2,3 Macroadenomas: cura cx de 40-50% 1,2,3 Obs: critérios adotados de cura distintos nas series históricas
Cx endoscopica CLASSIFICAÇÃO KNOSP Jane JÁ et al 2011. J Clin Endocrinol Metab 96: 2732-40
CX endoscópica Fatores preditivos de remissão: 1) GH < 45 (OR 6,41 IC 95% 1,57-26,38) 2) Knosp 0-2 (OR 6,81 IC 95% 2,38-19,44) 2000: Nadir GH < 1,0 (GTT) ou IGF-1 normal para idade e sexo 2010: Nível randômico (basal) de GH < 1 ng/ml, valor médio de GH < 1,0 (perfil de 5 pontos), nadir de GH < 0,4 ng/ml durante o TOTG, normalização do IGF-I para sexo e idade. Starke RM et al 2013 J Clin Endocrinol Metab 98: 3190-98
Uso de análogo somatostatina no pré-operatorio Sexo (masc/fem) 31/36 Idade (anos) 54.9 ± 14.2 Hiperprolactinemia 10 DM 16 Hipopituitarismo (tireoide/sr/gônadas) 17 (3/0/13) Microadenoma (invasivo %) 19 (60%) Macroadenoma (invasivo %) 48 (42%) Adenomas invasivos (%) 31 (46%) Invasivos: seio cavernoso, seio esfenoidal ou limites imprecisos Criterios de exclusão: microadenomas não invasivos (exceto se recusa do pcte em realizar cx), comprometimento neuro e/ou oftalmológico, hepato e/ou nefropatia Cozzi R et al. 2006 J Clin End Metab 91 (4): 1397-1403 Reopção de tto
67 pacientes 3 adenomas desapareceram (2micro e 1 macro) 1 deles permaneceu com IGF-1 e GH normais 18meses após suspensão do tratamento 5 macros invasivos evoluíram para sela vazia 3 deixaram de ser invasivos Cozzi R et al. 2006 J Clin End Metab 91 (4): 1397-1403
Metanálise (35 estudos): 2629 pctes, follow up 6 a 360meses Neurocx Remissão* 1 71% > 1 47% * Remissão: GH randomico < 2,5ug/l GH nadir < 1,0ucg/l GTT IGF-1 normal sexo/idade * Somente 18 estudos descreviam remissão Dabhr AMA et al 2014. J Clin End Metab, 99 (11): 4003-14
Survival of acromegalic patients (n = 429) over a 30-year period. Pctes mais comprometidos Idade mais avançada Doença mais prolongada Niveis de IGF-1 na ultima consulta Maior prevalencia de DM Fausto Bogazzi et al. Eur J Endocrinol 2013;169:367-376 2013 European Society of Endocrinology
Classificaçao Sem modificação Modificação mínima Modificação moderada Modificação acentuada Vol tumoral (%) Diametro max (%) Resposta (n) 0-25 0-10 22,2% (22) 25.1 a 50 10.1 a 20 31,1% (31) 50.1 a 75 20.1 a 30 30,3% (30) >75 >30 14,1% (14) 13 microadenomas 25 macro in situ 32 expansão extrasselar 29 invasivos * Houve crescimento tumoral em 2pctes GH < 2,5ug/L em 57,6% IGF-1 normalizado em 45,5% Ambos parâmetros: 42,4% Colao A et al 2006. J Clin Endocrinol Metab 91: 2112-18.
Estudo PRIMARYS 20% Lanreotide 120ucg, macroadenomas (n = 89) GH < 2,5ucg/L em 77,8% IGF-1 normalizou em 50% Ambos parâmetros 43,5% Caron PJ et al 2014. J Clin Endocrinol Metab 99: 1282-90
Metaanalise Tratamento pre-operatorio
OR 3,62 (IC 95%: 1,88 a 6,96)
Normalização IGF-1 Normalização IGF-1 Nadir GH < 1,0 no GTT
VOLTANDO AOS CASOS CLÍNICOS
1 Casos Clinicos Prescrito Octreotide LAR 20ucg/mes em 230811. Recebido em 21.11.11. Data GH (ng/ml) IGF-1 (117-321)(ng/ml) 09.01.12 0,19 336 27.02.12 0,15 332 16.05.12 0,21 427 * 17.08.12 0,24 340 05.11.12 0,29 460 16.01.13 0,20 399** * Aumentado para Octreotide LAR 30ucg/mes; **40ucg/mes 06.11.12 RNM: alargamento da sela tursica, com lesão cistica apresentando realce periferico no contraste, em assoalho da sela e na adenohipofise. Analise com exame previo de 170512, demonstrou discreta redução das dimensões da lesão. 21x4x16mm
Caso Clinico 1 CX hipofisária transesfenoidal em 01.03.13 (internaçao de 11 dias, uso de dreno durante 5 dias. Intercorrência imediata: fistula liquorica) 04.05.13 Prl 17 T4l 1,04 Cortisol 14,9 GH 0,1 TestoT 466 IGF-1 335 (152 a 396) 11.06.13 RNM: alargamento da sela tursica, com herniação intrasselar espaço subaracnoide. Herniação quiasma optico e haste hipofisario p/ interior da sela tursica. Sem recidiva tumoral no presente exame
Data GH (ng/ml) IGF-1 (ng/ml) 03.07.13 0,1 218 31.10.13 0,1 321 16.01.14 0,04 348 02.06.14 ------ 277 01.12.14 0,1 244 26.03.15 0,05 227 Paciente não usa medicamentos atualmente. Tornou-se pai recentemente. Sem apresentar evidencias de recidiva da acromegalia e/ou hipopituitarismo até o presente momento. Sem alteração visual.
Caso Clínico 2 Prescrito octreotide LAR 30ucg/mes em 12/2014. Medicamento obtido em 03/2015 18.06.15 Cortisol < 1,0 ug/dl Prl 11,2 ng/ml T4l 0,91 IGF-1 1199ng/dl (41-243) GH 4,25 ng/dl
Para todo problema complexo há uma solução clara, simples e errada (Henry Louis Mecken 1880-1956)