TUMORES HIPOFISÁRIOS. Eveline Gadelha Pereira Fontenele. Sinopse

Transcrição

1 TUMORES HIPOFISÁRIOS Eveline Gadelha Pereira Fontenele Sinopse Parte I - Introdução Anatomia da hipófise Desenvolvimento hipofisário Tumores Parte II - Diagnóstico Clínico Anatômico Funcional Parte III - Tratamento Cirúrgico Clínico Radioterapia Seguimento Final - Conclusão PARTE I INTRODUÇÃO Anatomia da hipófise A hipófise pesa cerca de 600mg, possui dois lobos anterior (adeno) e posterior (neuro) e localiza-se no interior da sela turca; É contígua às estruturas vasculares e neurológicas, incluindo os seios cavernosos, os nervos cranianos e o quiasma óptico. O plexo portal hipotálamo-hipofisário nutre a adenohipófise e permite a transmissão de hormônios hipotalâmicos. A hipófise, juntamente com o hipotálamo, coordena o funcionamento de múltiplas outras glândulas.

2 (Fonte: Harrison, 15a. Ed.) Anatomia da hipófise A adenohipófise produz seis hormônios principais: PRL, GH, ACTH, LH, FSH e TSH. Estes hormônios são secretados de modo pulsátil, como reflexo da estimulação hipotalâmica. Cada um destes hormônios induz a síntese de substâncias específicas nos órgãos-alvo que, por sua vez, modulam a função hipofisária (efeito feedback). A neurohipófise é diretamente inervada por neurônios hipotalâmicos e é responsável pela síntese de vasopressina e ocitocina.

3 Eixo hipotálamo - hipofisário (Fonte: Harrison, 15a. Ed.) (Fonte: Harrison, 15a. Ed.) Desenvolvimento hipofisário Inicia-se na bolsa de Rathke e envolve uma série de fatores de transcrição específicos expressos em células-tronco pluripotenciais e fatores de crescimento produzidos localmente:

4 PTX-1, CUTE corticotrofo 6 sem Prop-1, Pit-1 somatotrofo lactotrofo e tireotrofo 8 sem 12 sem TEF tireotrofo 12 sem SF-1, DAX-1 gonadotrofo 12 sem (Fonte: Frank H. Netter, 1980) (Fonte: Frank H. Netter, 1980)

5 (Fonte: Frank H. Netter, 1980) Tumores Os adenomas hipofisários são a causa mais comum de síndromes de hipersecreção e hiposecreção hormonal em adultos. Em necrópsia, até 25% das hipófises abrigam um microadenoma (< 1cm). Os exames de imagem detectam pequenas lesões hipofisárias em pelo menos 10% dos individuos normais assintomáticos (incidentalomas). São neoplasias benignas que se originam de um dos cinco tipos celulares da adenohipófise. Os tumores pluri-hormonais podem ser diagnosticados por imunohistoquímica. Os tumores hormonalmente ativos são caracterizados por secreção autônoma com diminuição da responsividade às vias fisiológicas de inibição. ~1/3 de todos os tumores é não funcionante. A maioria origina-se do gonadodrofo e pode secretar subunidades α e β ou gonadotrofinas. Os carcinomas hipofisários verdadeiros são raros. Quase todos os adenomas são de origem monoclonal. De acordo com sua origem clonal, a ressecção cirúrgica completa de microadenomas geralmente cura a hipersecreção hormonal. GHRH e CRH aumentam a atividade mitótica de gonadotrofos e corticotrofos e assim, pacientes com tumores abdominais ou torácicos produtores destes hormônios podem apresentar hiperplasia hipofisária. A patogenia da forma esporádica da acromegalia é bastante ilustrativa da tumorigênese: O GHRH após ligar-se ao seu receptor acoplado à proteína G, utiliza o AMPc para estimular a secreção de GH e a proliferação somatotrófica. mutações na proteína G que inibem a atividade GTPase, resultam na elevação do AMPc, indução do Pit-1 e ativação da proteína de ligação do elemento de resposta do AMPc, promovendo assim a proliferação celular somatotrófica.

6 Várias síndromes genéticas estão associadas aos tumores hipofisários: NEM-1: AD, adenomas de paratireóide, das ilhotas pancreáticas e da pituitária. Síndrome de Carney: pigmentação cutânea com manchas, mixomas e adenomas testiculares, de supra-renal e hipofisários. Síndrome de McCune-Albright: displasia fibrosa polióstica, manchas cutâneas café-au-lait e vários distúrbios endócrinos (tumores hipofisários produtores de GH, adenomas de supra-renal e função ovariana autônoma. Acromegalia familiar. Craniofaringeomas: derivados da bolsa de Rathke, estendem-se comumente para a cisterna supra-selar. São frequentemente grandes, císticos e localmente invasivos. Muitos são parcialmente calcificados e na maioria dos casos surgem antes dos 20 anos, geralmente com sinais de HIC, alteração do CV, da personalidade, deterioração cognitiva, lesão do nervo craniano, problemas de sono e ganho de peso. Metade das crianças apresentam atraso do crescimento. São comuns DI e disfunção da adenohipófise. Cistos de Rathke: são pequenos (<5mm) e encontrados em 20% dos indivíduos (necrópsia). Em geral não crescem e são assintomáticos, mas 1/3 na idade adulta pode apresentar sintomas compressivos, DI e hiperprolactinemia (compressão de haste). Cistos aracnóides: raros Cordomas selares: erosão clival e invasão local. Meningiomas selares: podem causar erosão óssea e sintomas compressivos. Histiocitose X: DI, exoftalmia e lesões ósseas Metástases hipofisárias: cerca de 3% dos pacientes com câncer. Geralmente situam-se na neurohipófise. DI é a manifestação mais comum. Os sítios primários mais frequentes: mama (50%), pulmão, TGI, linfoma, leucemia e plasmocitoma. Hamartomas hipotalâmicos e gangliocitomas: podem expressar neuropeptídeos hipotalâmicos GnRH, GHRH e CRH. Gliomas hipotalâmicos e ópticos: apresentam-se com perda visual. 1/3 associam-se a neurofibromatose. Tumores de células germinativas cerebrais: podem produzir hcg. Tumores - resumo Os tumores hipofisários respondem por ~15% das neoplasias intracranianas e sua morbidade deve-se a efeitos compressivos locais e e/ou hipersecreção hormonal. O tratamento efetivo requer um trabalho integrado de endocrinologistas, neurocirurgiões, radiologistas, oftalmologistas, anestesistas e radioterapeutas. A abordagem inicia-se com um diagnóstico acurado baseado em história e exame clínico completos, imagens (RNM), avaliação hormonal e correlação clínica-anátomo-funcional.

7 A avaliação da acuidade visual, CV e mobilidade ocular torna-se necessária pelo risco de compressão do quiasma e seios cavernosos. Em virtude da ocorrência frequente de incidentalomas, a avaliação endocrinológica é fundamental para evitar que intervenções cirúrgicas desnecessárias sejam realizadas. PARTE II DIAGNÓSTICO Diagnóstico Clínico As manifestações mais comuns de massas selares são perda visual (macro) e cefaléia (micro ou macro). Outros achados comuns: diminuição da libido e/ou DE em homens; irregularidade menstrual e amenorréia em mulheres; fadiga; galactorréia. Em acromegálicos, os sintomas podem surgir insidiosamente ao longo de anos, antes do diagnóstico: aumento de extremidades, artralgia, apnéia do sono, hiperidrose, pregas cutâneas, etc. Pacientes com síndrome de Cushing usualmente apresentam aumento de peso, fadiga, insônia, irritabilidade, depressão, diminuição da memória e da concentração, fraqueza muscular, fraturas ósseas ou osteoporose, hiperglicemia e hipertensão arterial. DI é raro em portadores de adenoma hipofisário, mas é comum no craniofaringeoma, cistos de Rathke ou doenças infiltrativas por envolvimento da haste hipofisária e/ou hipotálamo. Diagnóstico Anatômico Achados da RNM frequentemente proporcionam uma pista para o tipo de lesão, mas a confirmação só pode ser bioquímica ou por imunohistoquímica. Uma lesão hipointensa pré-contraste que demonstra menor realce que o parênquima normal após gadolíneo é um aspecto típico. Aumento dos seios da face e espessura da diploe é visto em acromegálicos. Aumento difuso da hipófise, realce homogêneo e envolvimento da haste sugere doença infiltrativa. Extensa infiltração do clivus sugere cordoma. Lesões císticas puras cisto de Rathke ou cisto aracnóide. Lesões mistas adenoma ou craniofaringeoma Multicísticas craniofaringeoma Ausência de sinal na sela é sugestivo de aneurisma carotídeo cavernoso e implica na realização de angiografia pré-operatória.

8 MICROADENOMA MACROADENOMA Sinal característico do 8 ou do boneco de neve, com extensão supra-selar CRANIOFARINGIOMA 47 anos, fem., com alteração da visão. Presença de nível líquido

9 Diagnóstico Funcional A avaliação de hipersecreção hormonal é fundamental e pode ser feita ambulatorialmente. Excetuando-se a Dça de Cushing, o diagnóstico pode ser feito com testes sanguíneos. PRL IGF-I ACTH Cortisol 8 am T4 livre TSH LH/FSH/sub α Testosterona ( ) PRLoma Acromegalia Insuf adrenal Insuf. Adrenal Hipotireoidismo TSHoma Gonadotrofinoma Hipogonadismo Adenoma não funcionante: a maioria é classificada como tumor gonadotrófico, entretanto somente uma minoria apresenta níveis séricos elevados de LH/FSH. A subunidade α pode ser um marcador útil. Se as gonadotrofinas e a subunidade α estiverem elevados no pré-operatório, devem ser dosadas após remoção tumoral para avaliação do êxito cirúrgico e recorrência durante o seguimento. TSHoma: é o tipo mais raro de adenoma hipofisário e causa hipertireoidismo. Manifestações clínicas: palpitação, tremor, perda de peso, insônia, hiperdefecação e sudorese excessiva. Achados laboratoriais: aumento do T4l na vigência de TSH elevado ou não supresso. Este diagnóstico no pré-operatório é particularmente importante pelo risco potencial de complicação cirúgica (arritmia) em paciente não tratado. Hipopituitarismo: o diagnóstico pode ser feito através de testes sanguíneos e avaliação para DI. Adenomas pituitários, cistos de Rathke, craniofaringeoma e lesões infiltrativas causam mais frequentemente hipogonadismo, especialmente se a lesão é grande. A avaliação da reserva de ACTH requer um teste de estímulo que é geralmente feito após a cirurgia. Um nível baixo de T4l indica hipotireoidismo.

10 ADENOMA PITUITÁRIO Sexo Sintomas F:M 5:1 prolactinomas M:F 1:1 produtor de GH 75% ativos endocrinologicamente Imagem Micro - hipodenso / hipointenso no estudo contrastado dinâmico Macro - TC: isodenso, 1-8% calcificação, captação intensa RM: isointenso (T1), sinal variável (T2) sangue, necrose, cisto PARTE III TRATAMENTO Tratamento Cirúrgico Objetivo: remoção do tumor, alívio do efeito de massa, melhora do CV, redução da hipersecreção hormonal e preservação da função pituitária normal. Um neurocirurgião experiente oferece a melhor possibilidade de alcançar estes objetivos, que são mais frequentemente obtidas em microadenomas. A maioria dos macroadenomas irão necessitar tratamento adicional. Cirurgia Transesfenoidal (Fonte: Harrison, 15a.ed)

11 Tratamento Clínico Prolactinoma/Acromegalia/Doença Cushing Adenomas Não Funcionantes, craniofaringeoma, cisto de Rathke e doença infiltrativa: não dispõe de tratamento médicamentoso eficaz. A ressecção cirúrgica seguida de Rdt é a conduta em pacientes com doença residual significante ou recorrência. Como essas lesões causam hipopituitarismo, é vital identificar a necessidade da reposição de glicocorticóide, HT e DDAVP no préoperatório. TSHoma: o hipertireoidismo deve ser controlado antes da cirurgia pois arritmia cardíaca pode ocorrer na indução anestésica ou no intra-operatório. O anestesista deve estar ciente desta condição. O tratamento com betabloqueador + DAT (PTU, MMZ) controlará os efeitos cardíacos do HT. Análogos da SMS suprimem a produção de TSH, o tamanho do tumor e a produção de HT. É uma alternativa em pacientes selecionados Hipopituitarismo: insuficiência adrenal e tireoidiana devem ser diagnosticadas e tratadas no pré-operatório para diminuir risco de complicações. Hidrocortisona IV no intraoperatório (dose de estresse), mantida nas primeiras 24h. A alta hospitalar após 2-3dias é prática comum, devendo-se manter o paciente em hidrocortisona oral com agendamento de reavaliação após 6-8 semanas PO. A terapia é interrompida 2 dias antes da visita, sendo dosados os níveis de F e ACTH. O teste definitivo da reserva de ACTH e GH é o ITT, que consiste na aplicação de 0,05U/kg de insulina de ação rápida para provocar hipoglicemia (<40mg/dl) seguida da dosagem sequencial de glicose, cortisol e GH. Para o cortisol, a resposta normal é superior a 18ug/dl. A deficiência de GH pode ser tratada com uso de GHr para aumentar massa e força muscular, resistência física,melhorar o lipidograma e a qualidade de vida. Radioterapia É geralmente tratamento adjuvante após remoção tumoral incompleta. Reduz o risco de aumento do tumor residual e oferece chance de controlar permanentemente a hipersecreção hormonal. Não possui efeito imediato e portanto os pacientes devem ser mantidos sob tratamento medicamentoso para controle hormonal. Nestas circunstâncias, a terapia deve ser suspensa a cada 6 meses para verificar a eficácia e o surgimento de novas deficiências hormonais. Seguimento Todos os pacientes devem ser seguidos por toda a equipe multidisciplinar e por toda a vida pois mesmo o tratamento bem sucedido não elimina o risco de recorrência tumoral (12-16% em 10 anos) Em tumores secretores, a recorrência sintomática deve ser confirmada laboratorialmente e por imagem.

12 Nos tumores não secretores a RNM deve ser realizada anualmente nos primeiros 05 anos e a seguir a cada 2 anos. Em pacientes que receberam Rdt, avaliação hormonal deve ser regular para repor deficiências e ou ajustar dose. Endocrinologista: estabelecer o diagnóstico, prescrever regimes de reposição hormonal necessários no pré- e no pós-operatório. A questão da fertilidade deve ser discutida com pacientes em idade fértil, antes da cirurgia. Neurocirurgião: remover o tumor e reencaminhar o paciente ao endocrinologista, informando ao paciente que o tumor foi removido o possível de modo seguro e que tratamentos adicionais poderão ser necessários a depender do resultado da avalição endócrina. FINAL CONCLUSÃO O diagnóstico e o tratamento de um paciente com adenoma hipofisário ou outra lesão requer intervenção cirúrgica. Embora muito eficaz, a cirurgia não elimina o problema. Dada a necessidade potencial de tratamento hormonal antes e após a cirurgia, tratamento adjuvante como a Rdt, e o risco de recorrência, os pacientes devem ser seguidos por toda a equipe envolvida no seu cuidado. A abordagem multidisciplinar coordenada assegurará melhores resultados e evolução favorável.