UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU

UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física Iris Callado Sanches PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO SÃO PAULO 2007

UNIVERSIDADE SÃO JUDAS TADEU Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Educação Física Iris Callado Sanches PERFIL METABÓLICO E CARDIOVASCULAR DE RATAS HIPERTENSAS SUBMETIDAS A UM MODELO EXPERIMENTAL DE MENOPAUSA E SÍNDROME METABÓLICA: PAPEL DO TREINAMENTO FÍSICO Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Educação Física da Universidade São Judas Tadeu como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Educação Física. Área de Concentração: Bases Biodinâmicas da Atividade Física Orientadora: Profa. Dra. Kátia De Angelis SÃO PAULO 2007

Sanches, Iris Callado Perfil metabólico e cardiovascular de ratas hipertensas submetidas a um modelo experimental de menopausa e síndrome metabólica: papel do treinamento físico. - São Paulo, 2007. 122 f.: il. ; 30 cm Dissertação (Mestrado em Educação Física) Universidade São Judas Tadeu, São Paulo, 2007. Orientador: Profª. Dra. Kátia De Angelis. 1. Menopausa. 2. Hipertensão. 3. Treinamento físico. I. Título Ficha catalográfica: Elizangela L. de Almeida Ribeiro - CRB 8/6878

DEDICATÓRIA Dedico aos meus pais, Estanislao Callado Pérez e Roseli Giro Sanches, não somente esta dissertação, mas todos os anos de estudo que me proporcionaram. Aproveito para agradecer a compreensão nos momentos de correria em casa (e de ausência) e por todo o auxílio (com o qual posso contar sempre). As próximas páginas são resultado de uma longa trajetória, repleta de esforços e dedicação para que tudo saísse da melhor maneira possível. O conteúdo desta dissertação é fruto do que, antes de mais ninguém, vocês plantaram! Dedico também à minha irmã Iara Callado Sanches, minha melhor amiga durante mais de 20 anos da minha vida! A pessoa que está ao meu lado compartilhando a alegria dos momentos bons e dividindo a tristeza dos momentos não tão bons. Dedico esta dissertação à minha avó, meus tios, tias, primos, primas, ex-professores e amigos. Todos, mesmo aqueles que moram longe e encontro pouquíssimo, contribuem para a minha formação enquanto ser humano. Dedico aos meus amigos ANGELITOS: Danielle Dias, Demilto Yamaguchi, Diego Figueroa, Geórgia Candido, Henrique Marchet, Jacqueline Freire, Janaina Brito, Janaina Paulini, Juliana Francica, Karin Flues, Kátia Ponciano, Luciana Jorge, Lucinar Flores, Marcelo Heeren, Márcia Val, Marcio Tubaldini, Michelle Sartori, Nathalia Bernardes e Renata Juliana. Pessoas que, às vezes, passam mais tempo ao meu lado do que meus próprios pais. Pessoas com características ímpares, sempre ouvindo o que tenho a falar e me ensinando com suas próprias experiências! Amigos que ajudam a transformar meus sonhos em realidade!

AGRADECIMENTOS À Professora Doutora Kátia De Angelis, por ter acreditado em mim desde o 2º ano da graduação, orientando minha pesquisa de Iniciação Científica, meu Trabalho de Conclusão de Curso, esta dissertação...! Enfim, o meu mais especial muito obrigada por ter entrado na minha vida, pelas horas de sono que investiu, os cabelos brancos que ganhou, os almoços que deixou de fazer... Sempre com muita alegria e profissionalismo! E pela eterna vinheta Tudo bem! Nem tudo está perdido!. À Professora Doutora Maria Cláudia Irigoyen por estar sempre se fazendo presente em nosso grupo, nos auxiliando com o suporte técnico e acrescentando seus conhecimentos em nossos trabalhos de maneira doce e significativa! É uma honra caminhar ao seu lado!. À minha amiga de graduação, companheira de TCC, colega de laboratório e parceira de balada, Luciana Jorge, pelas horas (principalmente de madrugada) que dedicou a me ajudar analisando dados e pelo apoio que me forneceu em todos os momentos que precisei. Aos profissionais responsáveis pelos laboratórios e equipamentos da Universidade São Judas Tadeu, em especial a Leide, Rosana e João Paulo, pela disposição em nos ajudar e bom humor sempre! À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), pelo apoio financeiro. À Universidade São Judas Tadeu (USJT) e todos os professores, coordenadores, secretários e funcionários que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho!

De tudo, ficaram três coisas: a certeza de que estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro. Fernando Sabino

SUMÁRIO Lista de figuras Lista de tabelas e quadros Lista de abreviaturas Resumo Abstract 1. INTRODUÇÃO...1 1.1.Menopausa e risco cardiovascular...1 1.2.Doença cardiovascular e disfunção autonômica...4 1.3.Síndrome metabólica e disfunção autonômica...9 1.4.Treinamento físico...15 2. OBJETIVOS...20 2.1.Objetivo geral...20 2.2.Objetivos específicos...20 3. MATERIAIS E MÉTODOS...21 3.1.Animais e grupos...21 3.2.Indução do modelo de alteração metabólica...24 3.3.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica...24 3.4.Ooforectomia bilateral...25 3.5.Teste de esforço máximo...25 3.6.Treinamento físico...27 3.7.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas...28 3.7.1. Canulação...28

3.7.2. Avaliação da sensibilidade barorreflexa...30 3.7.3. Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico...32 3.7.4. Avaliação do controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da freqüência (análise espectral)...33 3.7.4.1.Análise da variabilidade da pressão arterial sistólica...33 3.7.4.2.Análise da variabilidade do intervalo de pulso...33 3.8.Avaliações metabólicas...34 3.8.1. Determinação da concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos...34 3.8.2. Determinação dos níveis plasmáticos de estradiol...35 3.8.3. Teste de tolerância à insulina (ITT)...35 3.9.Análise estatística...35 4. RESULTADOS...36 PROTOCOLO 1 4.1.Peso corporal...36 4.2.Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica...38 4.3.Avaliações metabólicas...41 4.4.Capacidade física...44 4.5.Avaliações hemodinâmicas sistêmicas...45 4.6.Avaliação da sensibilidade barorreflexa...47 4.7.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico...48 4.8.Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e da freqüência (análise espectral)...50

PROTOCOLO 2 4.9.Peso corporal...56 4.10. Consumos de frutose e ração e cálculo da ingestão calórica...58 4.11. Avaliações metabólicas...61 4.12. Capacidade física...65 4.13. Avaliações hemodinâmicas sistêmicas...66 4.14. Avaliação da sensibilidade barorreflexa...69 4.15. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico...70 4.16. Avaliações do controle autonômico da freqüência cardíaca no domínio do tempo e da freqüência (análise espectral)...73 5. DISCUSSÃO...78 PROTOCOLO 1 5.1.Avaliações metabólicas e bioquímicas...78 5.2.Capacidade física...81 5.3.Avaliações cardiovasculares e autonômicas...82 PROTOCOLO 2 5.4.Avaliações metabólicas e bioquímicas...90 5.5.Capacidade física...94 5.6.Avaliações cardiovasculares e autonômicas...95 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS...103 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...106

LISTA DE FIGURAS Figura 1: Seqüência experimental do protocolo 1...23 Figura 2: Seqüência experimental do protocolo 2...23 Figura 3: Tratamento de D-frutose na água de beber...24 Figura 4: Etapas de realização da ooforectomia bilateral em ratas...25 Figura 5: Correlação entre o consumo de oxigênio (VO 2 ) e a velocidade no teste de esforço (km/h) em ratas ooforectomizadas...26 Figura 6: Fotografia de ratos submetidos ao protocolo de treinamento físico em esteira ergométrica na USJT...27 Figura 7: Esquema do local da canulação da artéria carótida e veia jugular...28 Figura 8: Foto do animal com a cânula exteriorizada....29 Figura 9: Sistema de registro de pressão arterial e conexão entre a cânula e o transdutor eletromagnético...29 Figura 10: Registro da pressão arterial e freqüência cardíaca antes e após a administração de drogas vasoativas. Observe a resposta reflexa dos pressorreceptores...31 Figura 11: Aparelhos que foram utilizados para análises das concentrações sangüíneas de glicose e triglicerídeos...34 Figura 12: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do protocolo...36 Figura 13: Peso corporal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) na semana da ooforectomia e ao final do protocolo...37

Figura 14: Ingestão líquida diária nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...38 Figura 15: Consumo de ração diário nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...39 Figura 16: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...40 Figura 17: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...40 Figura 18: Ingestão calórica diária total nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...41 Figura 19: Glicemia dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...42 Figura 20: Concentrações sanguíenas de triglicerídeos dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...42

Figura 21: Teste de tolerância à insulina dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) ao final do protocolo...43 Figura 22: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: uma semana após a ooforectomia; Final: final do protocolo) dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...44 Figura 23: Pressão arterial média dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...46 Figura 24: Freqüência cardíaca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...46 Figura 25: Sensibilidade barorreflexa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...47 Figura 26: Tônus vagal dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...49 Figura 27: Tônus simpático dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...49 Figura 28: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...50

Figura 29: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...52 Figura 30: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...52 Figura 31: Banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...54 Figura 32: Índice alfa dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...55 Figura 33: Peso corporal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao longo das 19 semanas de protocolo...56 Figura 34: Peso corporal nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) no início, na semana da ooforectomia e ao final do protocolo...57 Figura 35: Ingestão líquida diária nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...58

Figura 36: Consumo de ração diário nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...59 Figura 37: Ingestão calórica diária proveniente da frutose nos grupos FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...60 Figura 38: Ingestão calórica diária proveniente da ração nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...60. Figura 39: Ingestão calórica diária total nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) nas últimas 10 semanas de protocolo...61 Figura 40: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo...62 Figura 41: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo...64

Figura 42: Teste de tolerância à insulina dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) ao final do protocolo...65 Figura 43: Tempo de corrida no teste de esforço (Inicial: antes do período de treinamento físico; Intermediário: após a 4ª semana; Final: após a 8ª semana de treinamento físico) dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...66 Figura 44: Pressão arterial média dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...67 Figura 45: Freqüência cardíaca de repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...68 Figura 46: Sensibilidade barorreflexa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...69 Figura 47: Tônus vagal dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...71

Figura 48: Tônus simpático dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...72 Figura 49: Freqüência cardíaca intrínseca dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...73 Figura 50: Banda de baixa freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...74 Figura 51: Banda de alta freqüência do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...75 Figura 52: Banda de baixa freqüência pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...76 Figura 53: Índice alfa dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...77

LISTA DE TABELAS E QUADROS Tabela 1: Parâmetros hemodinâmicos avaliados em repouso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...45 Tabela 2: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...48 Tabela 3: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...51 Tabela 4: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos CS (controle sedentário), OS (ooforectomizado sedentário), OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário) e FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose)...53 Tabela 5: Glicemia dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 10 semanas e ao final do protocolo...62 Tabela 6: Concentrações sanguíneas de triglicerídeos dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose) após 2 meses e ao final do protocolo...63

Tabela 7: Parâmetros hemodinâmicos em repouso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...67 Tabela 8: Avaliação do controle autonômico da freqüência cardíaca pelo bloqueio farmacológico nos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...70 Tabela 9: Variabilidade do intervalo de pulso dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...74 Tabela 10: Variabilidade da pressão arterial sistólica dos grupos OHS (ooforectomizado hipertenso sedentário), OHT (ooforectomizado hipertenso treinado), FOHS (ooforectomizado hipertenso sedentário tratado com frutose) e FOHT (ooforectomizado hipertenso treinado tratado com frutose)...76 Quadro 1: Resumo do protocolo de treinamento físico...27

LISTA DE ABREVIATURAS AF-IP: alta freqüência do intervalo de pulso AF-PAS: alta freqüência da pressão arterial sistólica AGL: ácidos graxos livres ANOVA: teste de análise de variância BF-IP: baixa freqüência do intervalo de pulso BF-PAS: baixa frequência da pressão arterial sistólica CF: consumo de frutose CR: consumo de ração CS: controles sedentárias DCNT: doenças crônicas não-transmissíveis DM: diabetes melitus DP: desvio padrão FC: frequência cardíaca FCI: frequência cardíaca intrínseca FOHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose FOHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose HAS: hipertensão arterial sistêmica HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade) KITT: constante de decaimento da glicose plasmática LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade) OHS: ooforectomizadas hipertensas sedentárias OHT: ooforectomizadas hipertensas treinadas OS: ooforectomizadas sedentárias

PA: pressão arterial PAD: pressão arterial diastólica PAM: pressão arterial média PAS: pressão arterial sistólica RMSSD: raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre os intervalos R-R normais sucessivos SHR: ratos espontaneamente hipertensos SM: síndrome metabólica TE: teste de esforço TS: tônus simpático TV: tônus vagal VAR-IP: variância do intervalo de pulso VAR-PAS: variância da pressão arterial sistólica VFC: variabilidade da frequência cardíaca VPA: variabilidade da pressão arterial VR: volume restante VTO: volume total oferecido

RESUMO Os objetivos do presente estudo foram avaliar em ratos fêmeas os efeitos metabólicos, cardiovasculares e autonômicos: 1) da privação dos hormônios ovarianos na presença ou não de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas induzidas pela sobrecarga de frutose; 2) do treinamento físico em ratas hipertensas ooforectomizadas submetidas ou não à sobrecarga de frutose. Foram utilizados 16 ratos Wistar fêmeas e 32 ratos espontaneamente hipertensos fêmeas (SHR) dividas em 6 grupos (n=8 cada): controles sedentárias (CS), ooforectomizadas sedentárias (OS), ooforectomizadas hipertensas sedentárias (OHS), ooforectomizadas hipertensas treinadas (OHT), ooforectomizadas hipertensas sedentárias tratadas com frutose (FOHS) e ooforectomizadas hipertensas treinadas tratadas com frutose (FOHT). O tratamento com frutose consistiu na diluição de frutose na água de beber (100g/L de água). A ooforectomia foi realizada através da secção dos ovidutos e remoção bilateral dos ovários. A concentração sanguínea de glicose e triglicerídeos e o teste de resistência à insulina foram utilizados para avaliar o perfil metabólico. Os grupos treinados foram submetidos a um programa de treinamento físico em esteira ergométrica (1 hora/dia, 5 dias/semana, 8 semanas). Ao final do protocolo, os animais foram canulados para registro direto de pressão arterial (PA), avaliação da sensibilidade barorreflexa, através das respostas de taquicardia (RT) e bradicardia (RB) reflexas a alterações de PA induzidas pela injeção de doses crescentes de nitroprussiato de sódio e fenilefrina, e dos tônus vagal (TV) e simpático (TS), através (i.v.) do bloqueio vagal (atropina, 3mg/Kg) e simpático (propranolol, 4mg/Kg). Além disso, avaliou-se o controle autonômico cardiovascular no domínio do tempo e da freqüência (análise espectral). A ooforectomia promoveu aumento no peso corporal. O grupo FOHS apresentou aumento significativo nas concentrações sanguíneas de glicose e triglicerídeos e menor KITT (constante de decaimento da glicose) no teste de tolerância à insulina quando

comparado aos demais grupos ao final do protocolo. O grupo OS apresentou maior pressão arterial média do que o CS (121±2,5 vs. 108±1,4 mmhg no CS). O consumo de frutose provocou um aumento adicional na pressão arterial média e taquicardia no grupo FOHS (174±3,6 mmhg e 398±14 bpm) em relação ao OHS (162±4,7 mmhg e 348±16 bpm). A ooforectomia provocou uma redução na sensibilidade barorreflexa para as RT no grupo OS em relação ao grupo CS. Os animais dos grupos hipertensos (OHS e FOHS) apresentaram menor sensibilidade barorreflexa para as RB do que os animais CS. Além disso, os grupos OHS e FOHS apresentaram uma redução adicional da RT quando comparados ao grupo OS. O consumo de frutose provocou uma redução do TV no grupo FOHS (5±3 bpm) em relação aos demais grupos estudados (CS: 55±5; OS: 37±6; OHS: 35±7 bpm). Além disso, o TS foi maior no grupo FOHS quando comparado ao CS (91±18 vs. 39±10 bpm no CS). O índice RMSSD, indicativo de atividade parassimpática, foi significativamente maior no grupo FOHS (3,33±0,40 ms) quando comparado ao CS (7,41±0,83 ms) ou OS (7,60±0,88 ms). A banda de baixa freqüência do intervalo de pulso (BF-IP), correspondente à modulação simpática, estava reduzida no grupo FOHS em relação aos demais grupos, enquanto a banda de alta freqüência do intervalo de pulso (AF-IP), que corresponde à modulação parassimpática, foi significativamente menor no FOHS em relação ao CS. O grupo OHS (7,03±0,34 mmhg) apresentou maior desvio padrão da pressão arterial sistólica (DP-PAS) quando comparado ao CS (4,69±0,45 mmhg). O DP-PAS, a variância da pressão arterial sistólica (VAR-PAS) e a banda de baixa freqüência da pressão arterial sistólica (BF-PAS) foram maiores no grupo FOHS em relação ao grupo CS e OS. A redução na banda BF-PAS no grupo FOHS foi significativa quando comparada também ao grupo OHS. O índice alfa, que tem sido aceito como um índice da atividade barorreflexa espontânea, foi menor nos grupos OHS e FOHS quando comparados ao CS. O consumo de frutose induziu uma redução adicional do índice alfa no grupo FOHS em relação ao grupo OS. Além disto, o treinamento físico foi eficaz em

reduzir a glicemia, os triglicerídeos sanguíneos e a resistência à insulina no grupo FOHT em relação ao FOHS. Os valores de pressão arterial foram menores no grupo OHT (146±3,1 mmhg) quando comparado ao grupo OHS (162±4,7 mmhg). Foi observada melhora na sensibilidade barorreflexa para RB e RT no grupo OHT em relação ao OHS associado a aumento no TV. O treinamento físico também normalizou a taquicardia e induziu redução do exacerbado tônus simpático cardíaco e da banda de BF-PAS no grupo FOHT em relação ao grupo FOHS. O treinamento físico induziu aumento na sensibilidade barorreflexa espontânea, representado pelo índice alfa, no grupo OHT (1,13±0,13 ms/mmhg) em relação ao OHS (0,79±0,11 ms/mmhg), e no grupo FOHT (0,67±0,09 ms/mmhg) em relação ao FOHS (0,29±0,03 ms/mmhg). Concluindo, a privação dos hormônios ovarianos induziu disfunções cardiovasculares e autonômicas que foram agravadas pela presença de hipertensão e ainda mais exacerbadas quando associadas ao consumo crônico de frutose. A melhora na sensibilidade barorreflexa arterial, a diminuição dos níveis de atividade nervosa simpática e/ou aumento da atividade nervosa parassimpática causadas pelo treinamento físico, que foram ainda associadas à melhora no perfil metabólico (grupo submetido ao consumo crônico de frutose) em ratas hipertensas submetidas à privação dos hormônios ovarianos podem ter importantes implicações clínicas se confirmadas em estudos futuros em mulheres e reforçam o importante papel da prática de exercícios físicos regulares como forma de tratamento nãofarmacológico nas disfunções induzidas pela privação dos hormônios ovarianos em presença de hipertensão associada ou não a alterações metabólicas.

ABSTRACT The objectives of present study were to investigate in female rats the metabolic, cardiovascular and autonomic effects: 1) of ovarian hormones deprivation in presence or not of hypertension associated or not with metabolic alterations induced by a high fructose diet; 2) of exercise training in hypertensive ovariectomized female rats submitted or not to a high fructose diet. Experiments were performed in 16 female Wistar rats and 32 female spontaneously hypertensive rats (SHR), divided into 6 groups (n=8 each): sedentary control (SC), sedentary ovariectomized (SO), sedentary hypertensive ovariectomized (SHO), trained hypertensive ovariectomized (THO), sedentary hypertensive ovariectomized submitted to fructose overload (SHOF), trained hypertensive ovariectomized submitted to fructose overload (THOF). The fructose was provided in the drinking water (100g/L). The ovariectomy was realized through the oviduct section and bilateral ovary removal. The blood glucose and tryglicerides concentrations and the insulin tolerance test were performed to evaluate the metabolic profile. The trained groups were submitted to an exercise training protocol on a treadmill (1 hour/day; 5 days/week; 8 weeks). At the end of protocol, the rats were canullated to arterial pressure (AP) direct recording, baroreflex sensivity evaluation, by the tachycardic (TR) and bradycardic (BR) reflex responses to AP alterations induced by increasing doses of sodium nitroprusside and phenylephrine, and vagal (VT) and sympathetic tonus measurements, through vagal (atropine, 3mg/Kg, iv) and sympathetic blockade (propranolol, 4mg/Kg, iv). Moreover, the cardiovascular autonomic control was evaluated in the time and the frequency (spectral analysis) domains. The ovariectomy induced an increase in body weight. The SHOF group showed increased blood glucose and tryglicerides concentrations and reduced KITT (rate constant for blood glucose disappearance) during the insulin tolerance test when compared to other groups at the end of protocol. The SO group

showed higher mean AP than the SC group (121±2.5 vs. 108±1.4 mmhg in SC). The fructose consumption induced an additional increase in mean AP and a resting tachycardia in SHOF rats (174±3.6 mmhg and 398±14 bpm) in relation to SHO rats (162±4.7 mmhg and 348±16 bpm). The ovariectomy promoted a baroreflex sensitivity reduction for TR in SO group in relation to SC group. The hypertensive animals (SHO and SHOF) showed attenuated baroreflex sensitivity to BR as compared to SC animals. Moreover, the SHO and SHOF groups showed an additional reduction in TR when compared to SO group. The fructose consumption induced a VT reduction in SHOF group (5±3 bpm) in relation to the other groups (SC: 55±5; SO: 37±6; SHO: 35±7 bpm). Furthermore, the ST was higher in SHOF group as compared to SC group (91±18 vs. 39±10 bpm in SC). The RMSSD, a parasympathetic activity index, was higher in SHOF group (3.33±0.40 ms) in comparison to SC (7.41±0.83 ms) and SO groups (7.60±0.88 ms). The low frequency band of the pulse interval (LF-PI), representative of the sympathetic modulation, was reduced in SHOF group in relation to the other groups, while the high frequency band of the pulse interval (HF-PI), representative of the parasympathetic modulation, was diminished in SHOF rats when compared to SC rats. The SHO group (7.03±0.34 mmhg) showed higher standard desviation of systolic AP (SD-SAP) in relation to SC group (4.69±0.45 mmhg). The SD-SAP, the systolic AP variance (VAR-SAP) and the LF band of the systolic AP (LF-SAP) were higher in SHOF group when compared to the SC and SO groups. The LF-SAP reduction in SHOF group was additionally reduced when compared to the SHO group. The alfa index, is supposed to reflet the spontaneous baroreflex, was reduced in SHO and SHOF rats when compared to SC rats. The fructose consumption induced an additional reduction in alfa index in SHOF group in relation to SO group. Moreover, the exercise training was effective induce an reduction on blood glucose and tryglicerides concentrations and on insulin resistance in THOF group when compared to SHOF group. The mean AP values were diminished in THO

rats (146±3.1 mmhg) as compared to SHO rats (162±4.7 mmhg). There was an improvement on baroreflex sensitivity, for both BR and TR, in THO rats when compared to SHO rats, associated with an increased VT. The exercise training also normalized the resting tachycardia and reduced the exacerbated ST and LF-SAP band in THOF group relation to SHOF group. The exercise training induced an increase on spontaneous baroreflex sensitivity, represented by the alfa index, in THO group (1.13±0.13 ms/mmhg) as compared to SHO group (0.79±0.11 ms/mmhg), and in THOF rats (0.67±0.09 ms/mmhg) in relation to SHOF rats (0.29±0.03 ms/mmhg). In conclusion, the ovarian hormones deprivation induced cardiovascular and autonomic dysfunctions, which were worsened by the presence of hypertension and that were additionally exacerbated when associated to the chronic fructose consumption. The improvement on baroreflex sensitivity, the reduction on sympathetic nervous activity and/or the increase on parasympathetic nervous activity caused by the exercise training, which were also associated with an improvement on metabolic profile (group submitted to a chronic fructose consumption) in hypertensive rats submitted to the ovarian hormones deprivation may have an important clinical implication if confirmed in future studies in women, as well as reinforce the important role of regular physical activity as a non-pharmacological treatment for the dysfunctions induced by the ovarian hormones deprivation in presence of hypertension associated or not with metabolic alterations.

1. INTRODUÇÃO 1.1. Menopausa e risco cardiovascular A partir dos anos 60, com a entrada das mulheres no mercado de trabalho e, conseqüentemente, com maior exposição ao estresse, fumo e maus hábitos alimentares, a taxa de mortalidade devido às doenças cardiovasculares em mulheres rapidamente se elevou. No Brasil, esse índice aumentou de 10 para 25% entre os anos 60 e 70 (CASTANHO et al., 2001). Atualmente, as doenças cardiovasculares constituem a mais importante causa de morte em ambos os sexos em todas as regiões do país e no mundo ocidental (CASTANHO et al., 2001; NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003). Muitos estudos têm demonstrado que a incidência de doenças cardiovasculares aumenta significativamente em mulheres após a menopausa (SOWERS & LA PIETRA, 1995; ROSSI et al., 2002). O mesmo tem sido observado após intervenção cirúrgica (ovariectomia ou ooforectomia) (VIRDIS et al., 2000) ou medicamentosa (YIM et al., 1998) para inibição da produção hormonal pelos ovários em mulheres jovens, indicando que o fator idade não é o único determinante para o aumento da incidência de doenças cardiovasculares em mulheres na menopausa. A menopausa é a última menstruação da mulher. Essa fase corresponde à transição do período reprodutivo ou fértil para o não reprodutivo, devido à diminuição dos hormônios ovarianos. A ocorrência da menopausa provoca importantes alterações fisiológicas que podem afetar vários locais do organismo e determinam sinais e sintomas conhecidos por síndrome climatérica (GUYTON & HALL, 2002; ANTUNES, MARCELINO & AGUIAR, 2003). Dentre essas alterações, observa-se redução na capacidade de exercício, na força muscular e na massa óssea da mulher, bem como aumento do peso corporal e da prevalência de diabetes, 1

de osteoporose e de doenças cardiovasculares, conforme já citado (SOWERS & LA PIETRA, 1995). A redução ou ausência da produção dos hormônios ovarianos pode ser considerada fator responsável pela perda de proteção cardiovascular durante a menopausa. Embora os mecanismos pelos quais os hormônios sexuais femininos promovam esses efeitos ainda não estejam bem estabelecidos, alguns trabalhos têm sugerido que a proteção cardiovascular observada na mulher durante a pré-menopausa está associada às ações do estrógeno sobre a modulação de fatores envolvidos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Após a menopausa, a pressão arterial (PA), particularmente a sistólica, aumenta nas mulheres e a hipertensão torna-se mais prevalente (STAMLER et al., 1976) ou, pelo menos, igualmente prevalente entre homens e mulheres, sugerindo que os hormônios ovarianos podem ser responsáveis pela pressão arterial mais baixa em mulheres pré-climatério e a sua ausência pelo aumento da pressão arterial em mulheres menopausadas (STAESSEN et al., 1997). Experimentos realizados em fêmeas ovariectomizadas e em mulheres hipertensas têm demonstrado que o advento da menopausa potencia a disfunção endotelial nos mais diversos leitos vasculares. Alguns estudos demonstram que a terapia de reposição com estradiol pode reverter essas modificações adversas da função da célula endotelial, confirmando que o estrógeno também pode conferir proteção cardiovascular por meio da modulação da função endotelial (STAESSEN et al., 1997; CID et al., 2002). O controle autonômico cardiovascular também se altera com o envelhecimento e a menopausa (KUO et al., 1999). Tem sido observado na literatura que o reflexo cardiovascular originado pelos pressorreceptores arteriais (ou barorreflexo) - mecanorreceptores sensíveis às deformações da parede vascular, responsáveis pelo controle da PA em curto prazo (DE ANGELIS et al., 2004b) apresenta uma menor eficiência quando comparamos mulheres menopausadas às pré-menopausadas ou até mesmo a homens (HUIKURI et al., 1996; 2

LAITINEN et al., 1998). O comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar como elemento permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos de controle da função cardiovascular (IRIGOYEN et al., 2003; IRIGOYEN et al., 2005). Mais recentemente, o estudo ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) forneceu evidências clínicas do valor prognóstico da disfunção autonômica cardiovascular na mortalidade cardíaca pós-infarto do miocárdio (LA ROVERE et al., 1998). Dessa forma, intervenções no sentido de detectar, prevenir e/ou atenuar a disfunção autonômica cardiovascular têm sido vistas como novas e/ou importantes estratégias no manejo das doenças cardiovasculares (LA ROVERE et al., 2002). Além das alterações cardiovasculares, a mulher menopausada desenvolve perfil lipídico mais aterogênico, com elevação dos níveis de LDL e diminuição de HDL. A proliferação de células do músculo liso vascular, importante componente em lesões vasculares, também parece ser modulada pelos hormônios sexuais femininos (ORSHAL & KHALIL, 2004). É freqüente também em mulheres menopausadas a presença de intolerância a glicose, resistência à insulina e diabetes melitus (DM) tipo 2 (SOWERS & LA PIETRA, 1995). Somado a isso, na sociedade moderna é cada vez mais prevalente a coexistência de diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica (HAS), sendo que mais de 60 % das pessoas que têm DM tipo 2 apresentam HAS (ADA, 2003, SCHAAN et al., 2002). Indivíduos com DM do tipo 2 apresentam 2 a 4 vezes mais risco de doenças cardiovasculares do que nãodiabéticos, sendo a doença cardiovascular a causa de morte em até 80% deles (KANNEL & MCGEE, 1979; STAMLER et al.,1993), além de sua associação à HAS aumentar de forma consistente o risco de doenças cardiovasculares em qualquer estágio da doença (NATIONAL HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM, 1997). Estudos demonstram que o DM dobra o risco de desenvolvimento das doenças cardio-circulatórias no homem e triplica nas mulheres (MUIR et al. 1992). 3

Esses dados, em conjunto, confirmam que a idade e o gênero têm uma significativa importância na incidência de risco cardiovascular. Em um estudo recente, Vittinghoff e colaboradores (2003) demonstraram a importância de 11 fatores de risco para evento cardiovascular em mulheres pós-menopausa, entre eles: a redução dos níveis de atividade física, a resistência à insulina e o diabetes, os níveis de pressão arterial, o perfil lipídico e a obesidade. A coexistência de, pelo menos, três dos fatores de risco citados acima tem sido denominada pelo termo síndrome metabólica (SM), que também pode incluir a doença coronariana e a obesidade da porção superior do corpo (ALBERTI & ZIMMET, 1998).A seguir abordaremos aspectos relacionados a esses fatores de risco para doença cardiovascular. 1.2. Doença cardiovascular e disfunção autonômica Considerando que alterações no controle autonômico cardiovascular podem estar envolvidas no maior risco de eventos cardiovasculares no climatério, é importante lembrar que a manutenção da função cardíaca normal é obtida através da regulação neural cardíaca pela integração da atividade do sistema nervoso simpático e parassimpático. Além disso, o controle da homeostase cardiovascular é dependente da atuação dos reflexos originados pelos pressoreceptores arteriais, pelos cardiopulmonares e por sua integração central (MANCIA et al., 1994). Estes reflexos contribuem de forma importante para que, em circunstâncias normais, a PA seja mantida em estreita faixa de variação permitindo a perfusão tecidual adequada. Nas doenças cardiovasculares, as quais representam uma das mais importantes causas de morte nos países ocidentais (NAHAS, 2001; BOUCHARD, 2003), as alterações da atividade nervosa simpática são bem mais conhecidas e estudadas que as do parassimpático, constituindo as mais fortes evidências da disfunção autonômica (FRANCHINI & KRIEGER, 1989). Entretanto, existe um consenso de que a função vagal preservada é benéfica na 4

manutenção da variabilidade da PA, com conseqüente proteção de lesão de órgão alvo (SU & MIAO, 2001). Uma das formas que vem sendo muito utilizada para avaliar o controle autonômico é o estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (FC). Até 20 anos atrás, variações do ritmo cardíaco (ou da PA) eram completamente ignoradas pelos fisiologistas e cardiologistas. A variabilidade natural de parâmetros cardiovasculares como PA e FC reflete a interação de diversos fatores que, em sua maioria, envolvem uma influência do sistema nervoso autônomo (SNA) sobre o aparelho cardiovascular (JOAQUIM et al., 2005). Hoje se sabe que irregularidades na variabilidade da FC e da PA significam algum tipo de anormalidade, e que a diminuição da variabilidade da FC é um mau prognóstico (RIBEIRO & MORAES, 2005). De fato, estudos experimentais e clínicos vêm demonstrando que a disautonomia (disfunções no sistema nervoso autônomo) está presente em uma série de patologias, tais como a hipertensão arterial, a insuficiência cardíaca, o diabetes mellitus e outras alterações metabólicas (DE ANGELIS et al., 2004b). A avaliação da sensibilidade dos pressorreceptores, assim como o bloqueio farmacológico do simpático e do parassimpático, e a análise da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e da pressão arterial (VPA), são excelentes medidas de função autonômica (DE ANGELIS et al., 2004b). Os pressorreceptores arteriais são mecanorreceptores sensíveis às deformações da parede vascular, que devido ao seu alto ganho constituem-se na forma mais importante de controle da PA em curto prazo, ou seja, momento a momento (IRIGOYEN et al., 2003). Além do controle reflexo da atividade autonômica, os pressorreceptores também exercem controle tônico sobre a atividade simpática (inibição) e parassimpática (estimulação). Assim o comprometimento da função dos pressorreceptores pode atuar como elemento permissivo ao estabelecimento de alterações primárias de outros mecanismos de controle da função cardiovascular, por não modular a atividade simpática e parassimpática 5

adequadamente (IRIGOYEN et al., 1995). De fato, disfunção barorreflexa tem sido documentada na hipertensão arterial e em outras doenças cardiovasculares em estudos clínicos e experimentais (IRIGOYEN & KRIEGER, 1998; ZANCHETTI & MANCIA, 1991; DE ANGELIS et al., 2002a, 2002b, 2004c). A hipertensão arterial é uma doença poligênica que resulta de anormalidades dos mecanismos de controle da pressão arterial (IRIGOYEN et al., 2003). Atualmente esta doença é considerada um problema médico e de saúde multifacetado relacionado a mudanças estruturais e funcionais no sistema cardiovascular e no controle autonômico da freqüência cardíaca e da pressão arterial em humanos e animais. Freqüentemente, altos níveis de pressão arterial estão associados a outros fatores de risco para a doença cardiovascular como a hereditariedade (pessoas com história familiar de hipertensão apresentam mais risco), idade avançada, raça (maior risco para pessoas de descendência africana ou hispânica), resistência à insulina, obesidade, dieta (excesso de ingestão de sal), utilização de contraceptivos orais e inatividade física (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005). A maior parte dos hipertensos (cerca de 90 a 95%) não apresenta uma etiologia clara para a hipertensão, sendo esta então classificada como hipertensão arterial primária ou essencial. O restante da população hipertensa apresenta uma etiologia bem definida para a hipertensão, sendo que com a retirada da causa tem-se o restabelecimento da normotensão (CONSOLIM-COLOMBO & PLAVNIK, 2005). Como já citado anteriormente, os pressorreceptores arteriais constituem-se no mais importante mecanismo de controle reflexo da PA momento a momento. Na hipertensão arterial, este mecanismo sofre adaptações, ajustando-se aos novos níveis de PA, havendo redução de sua sensibilidade, e conseqüente deficiência da regulação da PA, levando ao aumento da variabilidade da mesma (IRIGOYEN et al, 2003). Além dos pressorreceptores, outros mecanismos neurogênicos (quimiorreceptores e receptores cardiopulmonares), 6

hormonais (sistema renina-angiotensina, aldosterona, vasopressina, noradrenalina, entre outros) e renais podem estar alterados favorecendo o desenvolvimento e/ou manutenção da hipertensão (IRIGOYEN et al., 2003, IRIGOYEN et al., 2005). Dentre os modelos experimentais de hipertensão mais estudados, os modelos genéticos e, mais especificamente, de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são os que mais se assemelham à hipertensão primária no homem. Em 1963, Okamoto e Aoki, introduziram na pesquisa uma linhagem de ratos espontaneamente hipertensos, muito conhecida entre todos os modelos de hipertensão experimental, sem que nenhum recurso fisiológico, farmacológico ou cirúrgico fosse necessário (FAZAN et al., 2006). Estes investigadores iniciaram suas colônias em Kyoto, no Japão, pelo cruzamento de um macho Wistar-Kyoto que tinha pressão arterial elevada, em um nível de hipertensão moderada (145-175 mmhg de pressão sistólica), com uma fêmea com nível de pressão não tão elevada quanto a do seu par (130-140mmHg de pressão sistólica), porém considerada hipertensa. Na terceira geração, todos os filhotes já apresentavam hipertensão arterial. A hipertensão do SHR adulto está associada ao aumento da resistência periférica total e um débito cardíaco normal ou diminuído (POTTS et al., 1998), embora nos animais jovens (<12 semanas) tenha sido observado débito cardíaco normal ou diminuído (PFEFFER & FROHLICH, 1973). Com o desenvolvimento da hipertensão arterial, o SHR desenvolve uma progressiva hipertrofia cardíaca (MATSUOKA et al., 1996; THOMAS et al., 1997). O débito cardíaco permanece nos níveis normais com o progresso da hipertensão até que nos estágios finais a função cardíaca começa a ser comprometida, quando, então, o débito cardíaco começa a reduzir em função de uma insuficiência cardíaca congestiva (FROHLICH, 1977). Um achado consistente nos SHR é o aumento da resistência periférica total (JUDY et al., 1976, LUNDIN et al., 1984). Parece que as pequenas artérias, arteríolas e, possivelmente, os esfíncteres pré-capilares sejam os principais responsáveis pelo aumento da resistência 7

vascular periférica (TRIPPODO & FROHLICH, 1981; FOLKOW, 1993). Já foi observado também, um aumento da resistência venosa (GREENBERG & BOHR, 1975), possivelmente relacionado ao aumento da atividade simpática (LUNDIN et al., 1984; FROHLICH & PFEFFER, 1975) e/ou hipertrofia venular (GREENBERG & BOHR, 1975). Em relação ao controle neural, mecanismos envolvendo o sistema nervoso central têm recebido importante suporte no desenvolvimento deste modelo de hipertensão. Neste sentido, Vasquez e colaboradores (1992) demonstraram que lesões neuronais crônicas seletivas na área bulbar ventrolateral rostral, que sabidamente contêm neurônios geradores de atividade simpática, substancialmente reduzem a pressão arterial média em ratos SHR. Com relação à regulação reflexa da pressão arterial, esse modelo também apresenta prejuízo na sensibilidade barorreflexa (ANDRESEN & YANG, 1989; BRUM et al., 2000). Minami e colaboradores (1989) observaram reduzida sensibilidade barorreflexa em ratos SHR de 4 a 5 semanas de vida quando comparados aos controles de mesma idade; quando a pressão arterial estava levemente elevada nos SHR. Durante as semanas subseqüentes, os autores observaram um rápido aumento nos níveis pressóricos dos SHR, concluindo que o prejuízo na sensibilidade barorreflexa, de origem central, antecede a elevação da pressão arterial nesses animais. Vale destacar que a piora na sensibilidade barorreflexa nos SHR tem sido associada a aumentos na variabilidade da pressão arterial e ao favorecimento de lesões em órgãos alvos (SHAN et al., 1999). Nos SHR, assim como na hipertensão essencial humana, o aumento da pressão arterial se dá de forma progressiva e a hipertensão se associa a outros fatores de risco, como a hipertrofia ventricular esquerda, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e intolerância à glicose (PRAVENEC et al., 2004; GOUVEIA et al., 2000). Porém, grande parte da resistência à insulina verificada nos ratos SHR pode também ser atribuída a grande atividade adrenérgica verificada nesses animais. O aumento da atividade adrenérgica determina piora na 8