MODIFICAÇÃO DE SÍLICA MESOPOROSA APLICADA COMO SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE DROGA G.F.Andrade, A. Sousa, E.M.B.Sousa R. Prof. Mário Werneck, s/ nº, Campus Universitário- Belo Horizonte- MG, CEP 30.123-970- Brasil - Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear - CDTN graciellefandrade@yahoo.com.br RESUMO Neste trabalho a sílica mesoporosa com estrutura cubicamente ordenada,, foi quimicamente modificado com diferentes alcoxisilanos utilizando solventes com parâmetros de solubilidades distintos (metanol e tolueno), para a avaliação da matriz como sistema de liberação de um fármaco modelo. As características estruturais do material foram avaliadas por DRX a baixo ângulo, adsorção de N 2 e microscopia eletrônica de varredura. O grau de funcionalização da matriz foi avaliado utilizando técnicas de FTIR, análise térmica e análise elementar CHN. Foi verificado que o tipo de solvente influencia o grau de funcionalização e este afeta de forma significativa o processo de liberação. Palavras-chave: SBA-16, funcionalização, materiais mesoporosos, liberação de droga. INTRODUÇÂO Materiais mesoporosos são sistemas altamente ordenados com elevada área superficial, diâmetro de poros bem definidos e um ordenamento de poros a longo alcance. O SBA-16 é uma sílica mesoporosa que apresenta estas características e uma estrutura cúbica ordenada tridimensional (1). Para obtenção destas estruturas diferenciadas, utilizam-se surfactantes que agem como direcionadores de rede. Além disso, a existência grupos silanóis (Si-OH) dispersos cobrindo toda a superfície, possibilita a modificação dessa superfície por diversas reações. A funcionalização orgânica de silicatos permite o controle preciso sobre as propriedades de superfície, a modificação do caráter hidrofílico/hidrofóbico da superfície, a alteração da reatividade superficial, a proteção da superfície ao ataque, e ao mesmo tempo a estabilização dos materiais para hidrólise. Além disso, sabe-se que o tipo de solvente utilizado na funcionalização pode influenciar de forma significativa esse processo, devido às prováveis interações que podem ocorrer entre a matriz, o solvente e o agente funcionalizante (2). Esses materiais com maior 95
versatilidade associada às suas novas propriedades apresentam um grande potencial de aplicações, tais como catálise, imobilização de enzimas, adsorção de metais pesados, confecção de sistemas de liberação controlada de drogas, entre outras (3,4,5). Neste trabalho, SBA-16 foi quimicamente modificado com diferentes alcoxisilanos utilizando solventes com parâmetros de solubilidades distintos para a avaliação da matriz como sistema de liberação de um fármaco modelo. MATERIAIS E MÉTODOS A preparação iniciou-se com a dissolução do surfactante F127 (poli [(etileno oxido)-bloco-poli(propileno oxido)bloco-poli(etileno oxido)] (ALDRICH)) em uma mistura de água destilada, ácido e butanol mantida sob agitação por 30 minutos. A esta solução foi adicionado tetraetilortossilicato (TEOS, Sigma-Adrich) sob agitação a temperatura constante de 45 ºC, por 24 horas. Após este período a mistura foi envelhecida a ºC. O material resultante foi filtrado e seco a 37 ºC. A remoção do surfactante foi feita por calcinação sob atmosfera de nitrogênio a uma taxa de 5 ºC por minuto até a temperatura de 550 ºC. O SBA-16 foi modificado superficialmente através do ancoramento de cadeias de hidrocarbonetos na superfície. O processo consistiu da reação entre o SBA-16 calcinado e dois diferentes alcoxisilanos: dimetildietoxisilano - DMDES, e propiltrietoxisilano PTES em dois diferentes solventes, escolhidos em função dos seus parâmetros de solubilidade: metanol (M) e tolueno (T). Estas amostras foram nomeadas como DMDES e PTES, de acordo com o alcoxisilano utilizado, acrescido ao nome a inicial (M ou T) do solvente empregado em cada processo. Os materiais obtidos foram caracterizados por adsorção de gases (BET) - NOVA 2200 Quantacrome, espectroscopia no infravermelho (FTIR) - ABB Bomem modelo MB102, análise térmica (TG) e análise elementar (CHN), Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS) e microscopia eletrônica de varredura (MEV). A adsorção de atenolol, fármaco modelo, foi realizada por meio da dispersão das diferentes amostras em pó em uma solução do fármaco na concentração de 1 mg/ml, durante 48 horas, sob agitação. As amostras de SBA-16 puras e funcionalizadas incorporadas com o fármaco foram conformadas em pastilhas para testes de liberação. Para quantificar a concentração do medicamento incorporado e posteriormente liberado, foi feita uma curva de calibração para o atenolol com comprimento de onda fixo (274 nm). 96
RESULTADOS E DISCUSSÃO O difratograma a baixo ângulo da amostra SBA-16 pura é apresentado na Fig 1. Três sinais de difração correspondentes aos planos (hkl) de (110), (200) e (211) estão presentes, correspondendo aos picos na região de 2θ= 0,7-1,5 º, com um pico principal em torno de 2θ igual a 0,75º. Estes sinais são característicos de arranjo com simetria tridimensional cúbica (6). Os DRX para as amostras SBA-16 funcionalizadas mostram que a funcionalização não afeta a ordem estrutural da sílica. (110) TDMDES Intensidade (u. a.) (200) (211) 0.5 1.0 1.5 2.0 Figura 1: DRX (a) SBA-16 e (b) SBA-16 T-DMDES. 2θ Os resultados das medidas de adsorção de N 2 estão apresentados na Tab.1. A adsorção efetiva dos grupos funcionalizantes no sistema de poros do SBA-16 quando se utiliza o tolueno como solvente é evidenciada pela expressiva diminuição da área superficial e volume de poros da matriz. Tabela 1: Resultados da adsorção de nitrogênio. Material Dp (nm) SBET (m 2 /g) Vp (cm³/g) x 10 - ³ SBA-16 3,3 535 448 M-DMDES 3,6 451 510 T-DMDES 3,6 300 366 M-PTES 3,3 302 295 T-PTES 3,2 373 329 As isotermas de adsorção de nitrogênio do SBA-16 puro e funcionalizado com estão apresentadas na Fig. 2. Essas isotermas apresentam histerese, fenômeno associado à presença de mesoporos. Em todos os casos, as isotermas são do tipo IV, características de materiais mesoporosos e exibem histerese do tipo HII. Verificase que o perfil das isotermas não foi alterado, preservando as características 97
estruturais da matriz mesoporosa, mesmo após a modificação superficial apesar da redução do volume adsorvido/desorvido para a maioria dos valores de pressão relativa, podendo indicar a ocupação desses agentes funcionalizantes no interior dos poros da sílica. Com a técnica de FTIR foi possível identificar a presença dos grupos orgânicos funcionais das moléculas de alcoxisilanos e perceber a diminuição das bandas referentes aos grupos hidroxilas dos grupos silanóis. 300 300 Volume adsorvido(cm 3.g -1 ) 250 200 150 50 0 M-PTES T-PTES Volume Adsorvido (cm 3.g -1 ) 250 200 150 50 0 M-DMDES T-DMDES 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P/P 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 P/P 0 Figura 2: Isoterma de Adsorção de Nitrogênio de SBA-16, M-PTES, T-PTES, M- MDES e T-DMDES. A Fig. 3 apresenta os espectros de infravermelhos das amostras puras e funcionalizadas com diferentes solventes. Em todas as amostras estudadas, o espectro do infravermelho mostra bandas de absorção referentes às vibrações fundamentais da rede de sílica. Bandas em torno de 2972-2854 cm -1 presentes nas amostras funcionalizadas são referentes aos modos de vibração de estiramento CH 3 e CH 2 de hidrocarbonetos alifáticos. Percebe-se que a banda a 960 cm -1 exibiu uma significativa diminuição na intensidade para as amostras funcionalizadas com PTES e para os casos onde o tolueno foi empregado como solvente. Isso indica a adsorção dos grupos orgânicos na superfície da sílica à custa do consumo de OH superficial. É possível perceber vibrações de estiramento CH 3 e CH 2 em torno de 2972-2854 cm -1 principalmente nos espectros das amostras funcionalizadas com o solvente o tolueno, sendo que, esses picos são mais visíveis na amostra funcionalizada com o grupo orgânico PTES. A estabilidade térmica, temperatura de degradação e estimativa da quantidade de funcionalizante na sílica foram investigados por termogravimetria (TG). 98
M-PTES T-DMDES T-PTES M-DMDES SBA-16 2972 2854 960 4000 3500 3000 2500 2000 1500 0 500 Número de onda (cm -1 ) Figura 3: Espectro de FTIR do SBA-16 puro e funcionalizado. As curvas de TG do SBA-16 puro e funcionalizado são apresentadas na Fig. 4. A perda de massa no primeiro evento térmico das amostras, entre 25 e 150 ºC decorrem da dessorção da água fisicamente adsorvida. Somente nas amostras funcionalizadas observa-se uma perda de massa entre 300 e 500 ºC que pode ser atribuída à degradação térmica dos agentes funcionalizantes. Os resultados apresentados na Tab. 2 indicam que as amostras funcionalizadas com tolueno possuem uma perda de massa maior se comparados com as funcionalizadas com metanol, principalmente a amostra T-PTES. Perda de Massa (%) 98 96 94 92 90 88 86 84 82 M-PTES T-PTES Perda de Massa (%) 98 96 94 92 90 M-DMDES T-DMDES 80 78 88 76 0 200 300 400 500 600 Temperatura ( C) 86 200 300 400 500 600 Temperatura ( C) Figura 4: Curva de TG do SBA-16 puro e funcionalizado. A presença de grupos orgânicos na sílica foi quantificada pela análise elementar. Esta técnica apontou a presença dos elementos carbono (C) e hidrogênio (H) nos sólidos obtidos. Como pode ser visto na Tab. 3, a porcentagem de carbono presente nas amostras funcionalizadas com tolueno é maior, sendo que, a amostra T-PTES apresenta a maior porcentagem de carbono. 99
Tabela 2: Perda de Massa em duas faixas de temperatura. Amostra Perda (% m/m) Perda (% m/m) Resíduos (%m/m) 25-150 ºC 300-500 ºC >650 ºC SBA-16 10,7-88,2 M-DMDES 1,8 1,3 93,92 T-DMDES 0,2 1,5 96,18 M-PTES 19,9 0,7 77,88 T-PTES 0,5 5,0 89,22 A microscopia eletrônica de varredura, Fig. 5 mostrou que o SBA-16 apresenta partículas esféricas, resultado condizente com o descrito na literatura (7). Também foram realizadas imagens de microscopia do material funcionalizado, que também apresentou partículas esféricas. Esse resultado evidencia que mesmo após a introdução dos funcionalizantes a morfologia da sílica mesoporosa não foi modificada significativamente Tabela 3: Porcentagem de carbono nas amostras. Amostras % Carbono SBA-16 0,11 M-PTES 0,87 M-DMDES 3,93 T-DMDES 4,83 T-PTES 13,83 Figura 5: Imagem de MEV (a) SBA-16 (85x), (b) M-DMDES (25000x), T-DMDES (3000x), M-PTES (2000x), T-PTES (0x) A cinética de liberação de atenolol dos sistemas foi estudada em função do tempo. A Fig. 7 que mostra os diferentes perfis de liberação indica que o grau de funcionalização influencia a velocidade de liberação. Esses resultados foram avaliados por um modelo cinético matemático clássico (2) onde se obtém valores da taxa de liberação K, obtidos a partir da regressão linear dos dados de concentração de atenolol liberada em função da raiz quadrada do tempo. A análise mostra uma
boa correlação entre os dados, indicando que a liberação da droga ajusta-se ao mecanismo de difusão, conforme Tab. 4. De acordo com estes dados, é possível observar que as matrizes funcionalizadas com tolueno, bem como a matriz pura apresentam menores valores de K, indicando uma menor taxa de liberação do atenolol destas matrizes. De fato, o valor de K diminui de 0,49 para amostra funcionalizada com metanol, para um valor da ordem de 0,22 no caso da amostra T- PTES, indicando uma cinética de liberação mais lenta para essa última amostra. O efeito observado pode eventualmente estar associado às diferenças na população de Si-OH e consequentemente às variações no caráter hidrofílico da superfície dos materiais. Massa liberada cumulativa (% m/m) 80 60 40 20 0 M-PTES T-PTES M-DMDES T-DMDES 0 200 400 600 800 0 1200 1400 Tempo (min) Tabela 4 Parâmetros cinéticos Amostras K r 2 MPTES 0,49 0,99 M-DMDES 0,38 0,99 SBA-16 0,29 0,99 T-DMDES 0,24 0,99 T-PTES 0,22 0,91 Figura 7: Perfis de liberação cumulativo de atenolol. CONCLUSÕES SBA-16 foi funcionalizado com dois diferentes alcoxisilanos, usando tolueno, e metanol como solventes e os resultados indicaram que os materiais mesoporosos apresentam potencialidade para serem modificados superficialmente. Todos os alcoxisilanos apresentaram reatividade na superfície da sílica quando se utilizou tolueno como solvente. Nossos resultados mostraram que o tipo de solvente tem um efeito significativo na adsorção do alcoxisilano na superfície da sílica. A adsorção desses grupos na superfície da sílica foi confirmada por FTIR, análise térmica e por análise elementar. A presença desses grupos nas paredes da sílica altera o caráter hidrofílico, e dependendo do grau de funcionalização, isso pode afetar a cinética de liberação. AGRADECIMENTOS: os autores agradecem o CNPq e FAPEMIG pelo apoio financeiro. 101
REFERÊNCIAS 1. MESA, M., SIERRA, L., GUTH, J.-L., Contribution to the study of the formation mechanism of mesoporous SBA-15 and SBA-16 type silica particles in aqueous acid solutions, Microporous and Mesoporous Materials v.112, p.338 350, 2008. 2. SOUSA, E. M. B. et.al., Funcionalization of mesoporous materials with long alkyl chains as a strategy for controlling drug delivery pattern. Journal of Materials Chemistry, v. 16, p. 462-466, 2006. 3. XUE, J.M. & SHI, M. PLGA Mesoporous silica hybrid structure for controlled drug release. Journal of Controlled Release, v. 98, p. 209 217, 2004. 4. RYOO, R. et al. Controlled polymerization in mesoporous silica toward the design of organic-inorganic composite nanoporous materials. Journal of the American Chemical Society, v. 127, p. 1924-1932, 2005. 5. LIU, Z. et al. Preparation of mesoporous MCM-41/poly(acrylic acid) composites using supercritical CO2 as a solvent. Journal of Materials Chemistry, v. 13, p. 1373 1377, 2003. 6. ZHU Y., et al. Highly Efficient VOx/SBA-16 Mesoporous Catalyst for Hydroxylation of Benzene Chin J Catal, 29(11): 1067 1069, 2008. 7. ZHAO, D., et al. Synthesis and characterization of small pore thick-walled SBA-16 templated by oligomeric surfactant with ultra-long hydrophilic chains, Microporous and Mesoporous Materials, v.67, p.135-141, 2004. MODIFICCATION OF MESOPOROUS SILICA SURFACE APPLIED AS DRUG DELIVERY SYSTEM ABSTRACT In this work, a mesoporous silica with ordered cubic structure,, was chemically modified with different alcoxisilanos using solvents with different solubility parameters (methanol and toluene), to evaluate its effectiveness as a matrix for the controlled delivery of atenolol. The structural characteristics of the material were evaluated by small angle XRD, N 2 adsorption and scanning electron microscopy. The degree of functionalization of the matrix was evaluated using techniques of FTIR, thermal analysis and elemental analysis CHN. It was found that the type of solvent influences the degree of functionalization and this significantly affects the release process. Keywords: SBA-16, functionalization, mesoporous materials, release drug 102