SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL DÉBORAH SOUZA DELAZARI

SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL DÉBORAH SOUZA DELAZARI CD40 E TRANSFUSÃO DE SANGUE: UMA REVISÃO INTEGRATIVA Marília 2015

SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL DÉBORAH SOUZA DELAZARI CD40 E TRANSFUSÃO DE SANGUE: UMA REVISÃO INTEGRATIVA Trabalho Conclusão Curso apresentado ao Programa Aprimoramento Profissional/SESFundap, elaborado na Faculda Medicina Marília em Hemoterapia Geral, sob orientação do Prof. Dr. Wilson Baleotti Júnior. Área: Hemoterapia Geral. Marília 2015

Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca da Faculda Medicina Marília D343c Delazari, Déborah Souza. CD40 e transfusão sangue: uma revisão integrativa / Déborah Souza Delazari. - - Marília, 2015. 22 f. Orientador: Prof. Dr. Wilson Baleotti Júnior. Trabalho Conclusão Curso (Programa Aprimoramento Profissional) Secretaria Estado da Saú-Fundap, elaborado na Faculda Medicina Marília. Área: Hemoterapia. 1. Ligante CD40. 2. Plaquetas. 3. Transfusão sanguínea, reações adversas.

Déborah Souza Delazari CD40 e transfusão sangue: uma revisão integrativa Trabalho Conclusão Curso apresentado ao Programa Aprimoramento Profissional/SESFundap, elaborado na Faculda Medicina Marília em Hemoterapia Geral. Área: Hemoterapia Geral. Comissão Aprovação: Prof. Dr. Wilson Baleotti Júnior Orientador Sérgio Manoel Zimmermann Dias Coornador PAP (SES/Fundap) FAMEMA Área: Hemoterapia Geral Profa. Dra. Roseli Vernasque Bettini Coornadora PAP (SESFundap) FAMEMA Data da Aprovação:.

RESUMO Déborah Souza Delazari. CD40 e transfusão sangue: uma revisão integrativa. Trabalho Conclusão Curso (Curso Hemoterapia Geral do Programa Aprimoramento Profissional/SESFundap/FAMEMA). Faculda Medicina Marília. Marília, 2015. p.22. A transfusão concentrados plaquetas é basicamente indicada em casos sangramento com trombocitopenia com o objetivo principal evitar a hemorragia. Entretanto pom ocorrer complicações e reações adversas pós transfusionais, apesar da adoção medidas preventivas. Entre os fatores próinflamatórios rivados plaquetas, o CD40 tem sido consirado o mediador que mais contribui para tais reações, sendo uma proteína transmembrana e membro da família do fator necrose tumoral. Nesse contexto optou-se pela revisão integrativa da literatura como método pesquisa, a fim reunir e sintetizar os resultados sobre este tópico, buscando as semelhanças e diferenças entre os artigos levantados. O levantamento bibliográfico foi realizado através da base dados do National Center for Biotechnology Information NCBI, PubMed, dos quais foram selecionados sete dos 21 artigos encontrados. A partir da leitura dos artigos pô-se constatar fortes correlações entre a concentração CD40L e hemocomponentes, principalmente concentrado plaquetas, bem como seu possível envolvimento em reações transfusionais. A remoção stes mediadores através técnicas leucorredução ou adsorção Ligante CD40 por beads celulose pom ser uma alternativa prevenção para tais reações. Palavras-chave: Ligante CD40. Plaquetas. Transfusão sanguínea, reações adversas.

ABSTRACT Déborah Souza Delazari. CD40 e transfusão sangue: uma revisão integrativa. Trabalho Conclusão Curso (Curso Hemoterapia Geral do Programa Aprimoramento Profissional/SESFundap/FAMEMA). Faculda Medicina Marília. Marília, 2015. p.22. Transfusion of platelet concentrates is basically indicated in cases of bleeding with thrombocytopenia with the main objective to prevent bleeding. However complications and adverse reactions after transfusion can occur, spite the adoption of preventive measures. Among the pro-inflammatory factors rived from platelets, CD40 has been consired the mediator that contributes to such reactions, a transmembrane protein and family member of the tumor necrosis factor. In this context we opted for the integrative literature review as a research method in orr to gather and synthesize the results on this topic, looking for similarities and differences between the raised articles. The literature review was conducted by the National Center database for Biotechnology Information NCBI, PubMed, which were selected eight of the 21 items found. From reading the articles could be observed strong correlations between the concentration of CD40L and blood components, mainly platelet concentrate, and their possible involvement in transfusion reactions. The removal of these mediators by leukoreduction techniques or CD40 Ligand adsorptive cellulose beads may be an alternative for preventing such reactions. Keywords: CD40 Ligand. Blood platelets. Blood Transfusion, adverse effects.

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 8 2 OBJETIVO... 10 3 METODOLOGIA... 11 4 RESULTADOS... 12 5 DISCUSSÃO... 16 6 CONCLUSÕES... 19 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 20

8 1 INTRODUÇÃO A transfusão concentrados plaquetas é basicamente indicada em casos sangramento com trombocitopenia com o objetivo principal evitar a hemorragia. Na medicina transfusional, os estudos da eficácia da transfusão plaquetas (PLT), estão em andamento s a primeira transfusão relatada em pacientes com trombocitopenia. (Delaney, et al., 2010) Segundo a portaria nº 2712, 12 novembro 2013, o concentrado plaquetas é obtido mediante dupla centrifugação do sangue total coletado, ou por aférese, vendo ser conservado a temperatura 22 +/- 2ºC, e mantido em homogeneização constante. Dessa maneira, a valida do hemocomponente varia entre 3 a 5 dias, penndo da qualida do plástico que compõe a unida coleta. Apesar dos cuidados durante o processo fracionamento das unidas, estudos recentes relatam que citocinas pom ser provavelmente sintetizadas e liberadas durante o período armazenamento do concentrado plaquetas. (Muylle, et al., 1993) As plaquetas são células oriundas dos megacariócitos e participam do processo coagulação do sangue. Quando ativadas ou em apoptose produzem vários tipos modificadores resposta biológica, pró-inflamatórios, ntre eles as micropartículas rivadas plaquetas (platelet-rived microparticles - PMPs), que corresponm 70 a 90% das micropartículas do plasma oriundas sta ativação. (Berckmans, et al., 2001) Entre as PMPs, o CD40, CD40L e scd40l têm sido consirados os mediadores pró-inflamatórios que mais contribuem para as reações adversas à transfusão. (Kaufman, et al., 2007) O CD40L, por sua característica pró-inflamatória poria também induzir ou contribuir para lesão pulmonar através da sua ligação com CD40 presente no endotélio ou em neutrófilos e outras células do sistema imunológico. Desse modo, o scd40l que se acumula nos concentrados plaquetas durante o armazenamento tem sido implicando em lesão pulmonar aguda (TRALI) associada à transfusão plaquetas. (Kaufman, et al., 2007)

9 CD40 é uma proteína transmembrana e membro da família do fator necrose tumoral (Harnett, 2004), sendo essencialmente rivado plaquetas, porém também expresso em células T, endotélio e células endoteliais, neutrófilos, células B, células ndríticas e macrófagos. (Khan, et al., 2006) A forma ligante do CD40, CD40L ou CD154, po ser encontrada na membrana celular ou clivada em uma forma solúvel (scd40l) (Inwald, et al., 2003), ativa macrófagos estimulando a produção e liberação das citocinas próinflamatórias. (Phipps, et al., 2001) Complicações e reações adversas pós transfusionais envolvendo hemocomponentes plasmáticos e plaquetários pom ocorrer, dada a presença scd40l. (Henn, et al., 1998) Apesar das medidas preventivas, tais como tentativas pré-medicação e leucorredução pré-estocagem, reações transfusionais pom também ocorrer em diversas formas, como febre e calafrios, ou mais grave, como a lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI). (Popovsky, 2006) A TRALI é finida como o senvolvimento lesão pulmonar aguda com hipoxemia grave não cardiogênica e infiltrado pulmonar bilateral visto em radiografia durante ou ntro 6 horas da transfusão. (Toy, et al., 2005) Além disso, TRALI é consirada o resultado dois eventos clínicos distintos: o primeiro é a condição clínica do paciente, uma doença subjacente que leva ao recrutamento e sequestro polimorfonucleares para a microvasculatura pulmonar, e o segundo é a transferência passiva anticorpos ou modificadores da resposta biológica provenientes do hemocomponente transfundido que ativa PMN, resultando em struição células endoteliais, permeabilida capilar e lesão pulmonar aguda. (Fung and Silliman, 2009)

10 2 OBJETIVO Neste contexto, o presente estudo tem por objetivo abordar relação entre CD40, CD40L e scd40l e transfusão sangue pela metodologia da revisão integrativa da literatura, a fim reunir conhecimentos sobre este tópico, buscando as semelhanças e diferenças entre os artigos levantados.

11 3 METODOLOGIA A revisão integrativa da literatura é um método pesquisa cuja finalida é reunir e sintetizar resultados pesquisas sobre um terminado tema ou questão, maneira sistemática e ornada, contribuindo para o aprofundamento do conhecimento do tema investigado. (Mens, et al., 2008) Este método pesquisa termina o conhecimento atual sobre uma temática específica, conduzida modo a intificar, analisar e sintetizar resultados estudos inpenntes sobre o mesmo assunto. (Souza, et al, 2010) Nesse contexto são estabelecidas fases para dirigir a pesquisa, tais como: estabelecimento da temática e dos objetivos da revisão, seleção dos artigos, finição critérios inclusão dos artigos, terminação das informações que serão extraídas dos artigos escolhidos, interpretação dos dados e apresentação da revisão. (Ganong, 1987) Para nortear esta revisão integrativa, formulou-se a seguinte questão: Qual a relação entre CD40 e transfusão sangue? O levantamento bibliográfico foi realizado através da base dados do National Center for Biotechnology Information NCBI, PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), incluindo ao scritor as palavras pesquisa: CD40 ligand AND blood transfusion AND plasma. Para o refinamento da pesquisa adicionou-se os critérios inclusão: artigos publicados nos últimos 10 anos e estudos com humanos.

12 4 RESULTADOS Neste estudo revisão integrativa foram selecionados 21 artigos, dos quais sete (Tuinman, et al., 2011 ; Wenzel, et. al., 2012 ; Xie, et. al., 2014 ; Bercovitz, et. al., 2012 ; Urner, et. al., 2012 ; Khan, et. al., 2006 ; Tanaka, et. al., 2010) foram selecionados para compor os resultados sta revisão por contemplarem especificamente a temática da pesquisa, ou seja, avaliaram a concentração das PMPs - CD40, CD40L e sua fração solúvel scd40l - em hemocomponentes plasmáticos e plaquetários, e o potencial inflamatório stes produtos nas reações transfusionais. Entre os artigos selecionados foram encontrados os resultados: i) 2 artigos monstraram apenas a ocorrência do aumento das concentrações CD40, CD40L e scd40l em hemocomponentes plasmáticos/plaquetários conforme os dias armazenamento, (Wenzel, et. al., 2012 ; Xie, et. al., 2014) ii) 2 artigos monstraram que alíquotas concentrados plaquetas e plasma fresco congelado são capazes estimular resposta inflamatória em culturas células endoteliais, utilizando molo ensaios in vitro, (Urner, et. al., 2012 ; Bercovitz, et. al., 2012) iii) 1 artigo realizado em molo murino, monstrou não haver relação entre CD40 e CD40L e TRALI, (Tuinman, et al., 2011) iv) 1 artigo relacionou o aumento dos níveis scd40l em concentrados plaquetas transfundidos que implicaram em TRALI em pacientes (Khan, et. al., 2006) e v) 1 artigo monstrou o aumento das concentrações CD40, CD40L e scd40l em hemocomponentes plasmáticos/plaquetários e propôs que a utilização beads celulose é eficaz na remoção stes modificadores resposta biológica através da técnica adsorção. (Tanaka, et. al., 2010) Quadro 1. Distribuição do conteúdo dos artigos analisados segundo autores, ano publicação, objetivos, principais resultados e conclusão. (Pubmed, 2014) Autores / ano publicação Objetivos Principais resultados Conclusão (Tuinman et Investigar o papel O tratamento com Concluiu-se que a do CD40L como anticorpo anti-cd40 interação CD40-

13 al., 2011) mediador dano não apresentou CD40L não está pulmonar em diferença significativa envolvida como molo murino, e entre o grupo TRALI e uma via avaliar os níveis controle. Também não mediação em plasmáticos houve diferença TRALI. scd40l em significativa dos níveis pacientes que plasmáticos senvolveram scd40l entre os dois TRALI após grupos. cirurgia cardíaca. (Wenzel, et Determinar a Os níveis plasmáticos Concluiu-se que a al., 2012) concentração scd40l liberação scd40l em aumentaram após a scd40l foi pacientes com transfusão aumentada pela trombocitopenia que plaquetas e transfusão receberam produtos significativamente plaquetas. plaquetários. após 4 dias da transfusão. (Xie, et al., Investigar o Tanto a contagem Concluiu-se que 2014) acúmulo PMPs média PMP como houve acúmulo em componentes os níveis scd40l PMPs no plaquetários. aumentaram concentrado significativamente no plaquetas obtido período por aférese estocagem. estocado, pondo interagir com neutrófilos e sempenhar um papel importante no senvolvimento

14 TRALI. (Bercovitz et Investigar se no A leucorredução por Concluiu-se que a al., 2012) plasma separado a filtração resultou em contaminação por partir sangue uma redução plaquetas no total por significativa no plasma congelado centrifugação há número plaquetas provoca acúmulo contaminação por e da concentração scd40l, plaquetas e se a scd40l. pondo contribuir leucorredução por para a TRALI. filtração do sangue total reduz o número plaquetas no plasma separado e consequentemente a concentração scd40l. (Urner, et al., Avaliar o potencial Observou-se um Entre os diferentes 2012) inflamatório aumento da liberação hemocomponentes diferentes mediadores utilizados, o hemocomponentes inflamatórios a partir concentrado em um molo in células endoteliais plaquetas e o vitro e comparar nos concentrados plasma fresco com base em plaquetas e no plasma congelado têm um células endoteliais fresco congelado. potencial substâncias com inflamatório potencial ativação elevado no que diz em produtos respeito à ativação transfusão. células endoteliais. (Khan et al., Investigar se A quantida Conclui-se que

15 2006) scd40l causa citotoxicida do endotélio pulmonar mediada por polimorfonucleares, influenciando o surgimento da TRALI. scd40l nas plaquetas obtidas por aférese aumentou conforme os dias armazenamento. Os níveis scd40l apresentaram-se maiores em 8 12 pacientes em que a TRALI foi clinicamente reconhecida após a transfusão. aparentemente os leucócitos influenciam no acúmulo scd40l, já que no concentrado plaquetas, mesmo com presença mínima leucócitos, scd40l é lançado em altas concentrações. (Tanaka, et Quantificar o O scd40l acumulou Conclui-se que a al., 2010) acúmulo scd40l proporcionalmente concentração do durante com o tempo scd40l aumentou armazenamento armazenamento. durante o concentrado plaquetas e investigar a eficácia das beads adsorventes para removê-lo. O tratamento com beads celulose que possuem grupos sulfato (A) ou grupos fosfato (B) foram os mais eficazes. armazenamento e que as beads celulose A e B são eficazes na remoção ste que acumula durante o armazenamento plaquetas.

16 5 DISCUSSÃO Todos os 5 artigos apresentaram resultados que comprovam o aumento significativo dos níveis microparticulas rivadas plaquetas PMPs nas unidas hemocomponentes plasmáticos e plaquetários, especialmente scd40l, progressivamente ao longo do tempo armazenamento dos concentrados plaquetas. No estudo Wenzel e colaboradores, verificou-se o aumento dos níveis scd40l após a transfusão plaquetas em pacientes com trombocitopenia, entretanto, nenhuma reação adversa relacionada a transfusão foi observada. (Wenzel, et. al., 2012) Xie e colaboradores, investigaram em seu estudo o acúmulo PMPs (scd40l) em componentes plaquetários, utilizando 10 unidas concentrados plaquetas obtidos por aférese. Os resultados monstraram que a concentração PMPs aumentou significativamente durante o período estocagem, e a presença scd40l foi evinciada pela técnica western blotting. Os autores monstraram que as PMPs acumuladas no concentrado plaquetas estavam aptas a interagir com neutrófilos e poriam sempenhar um papel importante na TRALI, corroborando com o estudo Bercovitz, on a ativida polimorfonucleares aumentou à medida que aumentaram os níveis scd40l. (Xie, et. al., 2014) Estes resultados pom também monstrar que a obtenção unidas plaquetas por processo Aferese não diminuiria o risco reações transfusionais por acúmulo PMPs, apesar a aferese, ser consirado um método menos traumático para a coleta plaquetas do que as os métodos coletas convencionais realizados por centrifugação unidas sangue total. Tuinman e colaboradores investigaram o papel do CD40L como mediador dano pulmonar em molo murino, tratando ratos induzidos artificialmente a TRALI por infusão anticorpos anti-hla classe I, com ciglitazone, um inibidor da expressão CD40L, e um anticorpo anti-cd40l, como antagonizantes do efeito próinflamatório molécula scd40l. Não foi observado nenhum efeito no processo TRALI comparado com grupo controle. Os resultados obtidos não forneceram evincias sobre o envolvimento do scd40l na TRALI. (Tuinman, et al., 2011)

17 No mesmo estudo também avaliaram os níveis plasmáticos scd40l em pacientes que senvolveram TRALI após cirurgia cardíaca e não observaram aumento dos níveis scd40l entre os pacientes que senvolveram TRALI e os que não senvolveram, apontando então que a interação CD40-CD40L não está envolvida como uma via mediação em TRALI. (Tuinman, et al., 2011) Em controvérsia aos resultados Tuinman e aos resultados Wenzel, Khan e colaboradores observaram um aumento os níveis scd40l em concentrados plaquetas implicados com eventos TRALI. Khan e colaboradores estudaram um grupo 12 pacientes que apresentaram sinais e sintomas TRALI, após a transfusão concentrados plaquetas com níveis aumentados scd40l e compararam com um grupo controle pacientes Submetidos à transfusão plaquetas, com menor concentração scd40l, não apresentaram as mesmas características para TRALI. No mesmo estudo, foi monstrado também que a utilização filtros para leucorredução pré-estocagem, resulta em uma menor concentração scd40l nos hemocomponentes. (Khan, et. al., 2006) Segundo Tuinman, uma possível explicação entre o contraste seus resultados e os resultados observados na literatura po estar na diferença dos molos utilizados. Urner e colaboradores avaliaram o potencial inflamatório diferentes hemocomponentes utilizando um molo in vitro, que monstraram que alíquotas concentrados plaquetas e alíquotas plasma fresco congelado são capazes estimular resposta inflamatória em culturas células endoteliais, principalmente quando as células estão pré-ativadas, induzindo uma forte liberação mediadores inflamatórios, sugerindo assim a presença modificadores respostas biológica (BRMs), scd40l, nesses hemocomponentes. (Urner, et. al., 2012) Bercovitz e colaboradores monstraram que a presença plaquetas em unidas plasma separadas a partir sangue total por centrifugação, libera modificadores da resposta biológica, induzindo a citotoxicida polimorfonucleares (PMN). Utilizando métodos leucorredução os autores verificaram uma redução significativa do número plaquetas e da ativida indutora citotoxicida PMN, nas unidas plasma submetidas a este

18 processo. A citotoxicida polimorfonucleares foi então, relacionada a presença altos níveis scd40l, liberadas pelas plaquetas presentes no plasma. Os autores puram concluir assim, que a contaminação plaquetas provoca o acúmulo scd40l no plasma armazenado, pondo contribuir para a TRALI. (Bercovitz, et. al., 2012) Tanaka e colaboradores além também evinciarem o acúmulo scd40l em concentrados plaquetas, apresentaram uma técnica adsorção ste mediador pró-inflamatório utilizando 4 tipos beads celulose. As beads celulose contendo grupo sulfato (A) e grupo fosfato (B) adsorveram com maior eficácia comparada às beads contendo grupo ácido iminodiacético (C) e grupo fenil borato (D), além evitar a ativação e lise plaquetas. Os autores sugerem essa técnica como um método alternativo mais barato e eficaz que o processo com lavagem salina, na tentativa reduzir as reações transfusionais. (Tanaka, et. al., 2010)

19 6 CONCLUSÕES A partir da realização sta revisão, pô-se constatar que: 1. Existe uma forte correlação entre a concentração CD40L presentes em hemocomponentes, principalmente em concentrado plaquetas, e a ocorrência reações transfusionais como a TRALI. 2. O processo coleta e armazenamento dos concentrados plaquetas separados a partir do sangue total po provocar liberação e aumento na concentração scd40l no plasma sobrenadante do concentrado plaquetas. 3. Consirando os achados Tuinman em molo murino, que contrastam com os resultados Khan e outros autores, conclui-se que o molo murino provavelmente não seja o melhor molo para estudo scd40l e TRALI, apesar seus resultados corroborarem com os Wenzel, em que a presença altos níveis scd40l no concentrado plaquetas não foram suficientes para provocar reações adversas em pacientes com trombocitopenia. 4. O estudo Xie monstram que os processos aférese, consirados menos traumáticos para a coleta plaquetas em relação aos métodos convencionais, não monstraram diminuição da concentração scd40l após o período estocagem. 5. Vale ressaltar que possivelmente quando o equilíbrio inflamatório da vasculatura é sviado para um estado pró-inflamatório que antece a transfusão, os modificadores resposta biológica contribuem para um resultado adverso, sendo o CD40L e scd40l fatores potenciais. 6. Sendo assim, baseado nos resultados Bercovitz, a remoção stes mediadores através técnicas leucorredução ou técnica adsorção por beads celulose scrita por Tanaka e colaboradores, pom ser uma alternativa prevenção reações transfusionais como a TRALI.

20 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Bercovitz, R. S., et al. The pro-inflammatory effects of platelet contamination in plasma and mitigation strategies for avoidance. Vox Sang. v. 102, n. 4, p.345-53, May 2012. ISSN 1423-0410 Berckmans, R. J., et al. Cell-rived microparticles circulate in healthy humans and support low gra thrombin generation. Thromb Haemost. v. 85, n. 4, p.639-46, Apr 2001. ISSN 0340-6245 Delaney, M., et al. A systematic assessment of the quality of reporting for platelet transfusion studies. Transfusion. v. 50, n. 10, p.2135-44, Oct 2010. ISSN 0041-1132 Fung, Y. L. and Silliman, C. C. The role of neutrophils in the pathogenesis of transfusion-related acute lung injury. Transfus Med Rev. v. 23, n. 4, p.266-83, Oct 2009. ISSN 0887-7963 Ganong, L. H. Integrative reviews of nursing research. Res Nurs Health. v. 10, n. 1, p.1-11, Feb 1987. ISSN 0160-6891 Harnett, M. M. CD40: a growing cytoplasmic tale. Sci STKE. v. 2004, n. 237, p.pe25, Jun 15 2004. ISSN 1525-8882 Henn, V., et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. v. 391, n. 6667, p.591-4, Feb 5 1998. ISSN 0028-0836 Inwald, D. P., et al. CD40 is constitutively expressed on platelets and provis a novel mechanism for platelet activation. Circ Res. v. 92, n. 9, p.1041-8, May 16 2003. ISSN 0009-7330 Kaufman, J., et al. Release of biologically active CD154 during collection and storage of platelet concentrates prepared for transfusion. J Thromb Haemost. v. 5, n. 4, p.788-96, Apr 2007. ISSN 1538-7933 Khan, S. Y., et al. Soluble CD40 ligand accumulates in stored blood components, primes neutrophils through CD40, and is a potential cofactor in the velopment of transfusion-related acute lung injury. Blood. v. 108, n. 7, p.2455-62, Oct 1 2006. ISSN 0006-4971

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