UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO DIRETORIA DE PESQUISA

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO DIRETORIA DE PESQUISA PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA PIBIC : CNPq, CNPq/AF, UFPA, UFPA/AF, PIBIC/INTERIOR, PARD, PIAD, PIBIT, PADRC E FAPESPA RELATÓRIO TÉCNICO - CIENTÍFICO Período : Agosto/2014 a Agosto/2015 ( ) PARCIAL (X) FINAL IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO Título do Projeto de Pesquisa (ao qual está vinculado o Plano de Trabalho ): PROJETO DE COOPERAÇÃO INTERINSTITUCIONAL EM BIOTECNOLOGIA: DESENVOLVIMENTO DE NANOCARREADORES DE FÁRMACOS Nome do Orientador: CLAUDIO NAHUM ALVES Titulação do Orientador: DOUTORADO Faculdade: FACULDADE DE QUÍMICA Instituto/Núcleo: INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E NATURAIS Laboratório: LABORATÓRIO DE PLANEJAMENTO E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS Título do Plano de Trabalho: SÍNTESE DE HIDRÓXIDO DUPLO LAMELAR E INTERCALAÇÃO DE FÁRMACO Nome do Bolsista: THAIS CRISTINE DE SOUSA SANTOS Tipo de Bolsa : PIBIC/ CNPq 1

THAIS CRISTINE DE SOUSA SANTOS SÍNTESE DE HIDRÓXIDO DUPLO LAMELAR E INTERCALAÇÃO DE FÁRMACO Relatório técnico-científico apresentado como requisito parcial necessário para desenvolvimento da bolsa PIBIC - CNPq, na Faculdade de Química, na Universidade Federal do Pará. Orientador (a): Prof. Dr. Claudio Nahum Alves. Belém 2015 2

SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO... 4 2. JUSTIFICATIVA... 5 3. OBJETIVOS... 6 4. MATERIAIS E MÉTODOS... 7 4.1. MATERIAIS E REAGENTES... 7 4.2. SÍNTESE DO HIDRÓXIDO DUPLO LAMELAR... 7 4.2.1. MÉTODO DA COPRECIPITAÇÃO À PH CONSTANTE... 7 4.3 SÍNTESE HDL-FÁRMACO... 10 4.4 CARACTERIZAÇÃO... 11 4.4.1 DIFRAÇÃO DE RAIOS-X (DRX)... 12 4.4.2 ESPECTROFOTOMETRIA UV-VIS... 13 4.4.3 ESPECTROSCOPIA INFRAVERMELHO... 13 4.4.4 MICROSCOPIA ELETRÔNICA POR TRANSMISSÃO E POR VARREDURA... 14 5. RESULTADOS E DISCUSSÕES... 14 6. CONCLUSÃO... 15 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 16 3

1. INTRODUÇÃO Alguns hidróxidos duplos lamelares (HDLs) são parte ou antecessores de uma família mais geral de compostos, designados como estruturas lamelares pilarizadas, ou seja, divididas em pequenos segmentos (pilares). As PLS (do inglês pillared layered structures ) apresentam nanoestruturas constituídas pela ligação química de moléculas ou coloides em um hospedeiro lamelar. Estes materiais exibem uma notável gama de propriedades estruturais, químicas, eletrônicas, iônicas, ópticas e magnéticas (CREPALDI et al, 1997). Os HDLs são conhecidos como materiais híbridos, formados pelo empilhamento de camadas de hidróxidos mistos de cátions bivalentes e trivalentes contendo ânions hidratados entre as camadas, que podem ser inorgânicos ou orgânicos (REIS, 2004). Os HDLs são chamados também de argilas aniônicas (VACCARI, 1998). Os hidróxidos duplos lamelares, apesar de não serem abundantes na natureza, podem ser sintetizados no laboratório a um custo relativamente baixo. A síntese de hidróxidos duplos lamelares teve seu início em 1930 com Feitknecht, quando ele realizou a reação de soluções diluídas de sais metálicos com base (REICHLE, 1986). Após a Segunda Guerra Mundial um número considerável de pesquisadores estudaram aspectos estruturais, de síntese e propriedades desses compostos; entre estes pesquisadores podem ser destacados Brindley, Taylor, Reichle, Allmann, dentre outros. Os HDLs podem ser sintetizados por diferentes métodos e com composições químicas variadas (variando cátions e suas proporções, e/ou substituição do ânion intercalado), que influenciam diretamente em suas características e propriedades de acordo com a finalidade desejada (VIEIRA, 2009). Os estudos sobre tal material nos últimos 20 anos se intensificaram com base no grande potencial e diversificação da aplicabilidade, entre os ramos mais explorados estão: uso como adsorventes (MANJU et al., 1999; LAZARIDIZ et al., 2003), trocadores iônicos (MANJU et al.,1999), estabilizadores poliméricos, catalisadores (KAGUNYA et al., 1996), desenvolvimento de compósitos para a obtenção de matrizes para a liberação controlada de medicamentos e fármacos (VATIER et al., 1994; SEIDA et al., 2002; TRONTO et al., 2001), dentre outras. O sinergismo de materiais híbridos nano-estruturados permite a aplicação de novos materiais com características únicas, muitas vezes não encontradas nos precursores isolados. Estes materiais nanoestruturados combinados apresentam várias e notáveis propriedades, dentre elas, a capacidade de intercalação/desintercalação de espécies aniônicas, um exemplo específico, a intercação/liberação de fármacos. 4

O presente trabalho terá como foco a aplicação do hidróxido duplo lamelar como carreador do fármaco ácido acetilsalicílico para liberação controlada. Os sistemas de liberação controlada apresentam uma série de vantagens em relação aos sistemas de liberação tradicional, como permitir o uso de droga em menores concentrações plasmáticas, maior eficiência e a minimização de efeitos colaterais. O desenvolvimento desses sistemas utiliza um impedimento físico ou químico, que controla a velocidade de liberação e assegura a dose requerida. Desta forma, os HDLs são de grande interesse para essa área farmacêutica devido às suas propriedades de biocompatibilidade e biodegradabilidade (RIBEIRO, 2013). O ácido acetilsalicílico é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteroides, utilizado como anti-inflamatório, antipirético, analgésico e também como antiplaquetário. É, em estado puro, um pó cristalino branco ou cristais incolores. É pouco solúvel na água, facilmente solúvel no álcool, e solúvel no éter. Um dos medicamentos mais famosos à base de ácido acetilsalicílico é a Aspirina (MORENO, 2013). O trabalho organiza-se em primeiro plano no detalhamento da metodologia utilizada nos ensaios, bem como as fórmulas e materiais utilizados. Em segundo plano apresenta os resultados obtidos para cada síntese, ou seja, o rendimento do procedimento e a caracterização química dos compostos sintetizados. 2. JUSTIFICATIVA A intensidade do efeito farmacológico é, em princípio, diretamente proporcional à concentração de fármaco no local de ação desejado. A distribuição do fármaco, a substância ativa, pelo organismo está baseada em suas propriedades físico-químicas, que não são necessariamente compatíveis com a área afetada. Dessa forma, grandes quantidades de fármaco são administradas para a obtenção do efeito farmacológico desejado, o que acarreta o aparecimento de toxidade decorrente da ação do fármaco em outros locais efeito colateral. Para minimizar esse problema, vêm sendo pesquisado intensamente o desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de fármacos (Controlled Drug Delivery Systems) com o objetivo de controlar a velocidade de liberação de fármacos no organismo e podendo contribuir no direcionamento do fármaco para o local afetado. Esses sistemas penetram em barreiras biológicas e atingem o alvo farmacológico (local desejado), evitando assim, seu acúmulo em tecidos não específicos (efeito colateral). Esses sistemas podem apresentar várias vantagens sobre outros sistemas convencionais. O direcionamento do fármaco ao seu local de ação pode 5

não só melhorar sua eficácia terapêutica como também contribuir para a redução da dose administrada, com consequente redução de seus efeitos colaterais (CREPALDI et al, 1997). 3. OBJETIVOS: Objetivos alcançados: Foram sintetizados HDLs nanoestruturados do tipo hidrotalcita em diferentes proporções de cátions Mg +2 /Al +3 nas lamelas. As amostras de HDLs foram sintetizadas nos valores da fração Mg/Al de 1.8, 2.0, 2.5 e 3.0 sob uma taxa de gotejamento do agente precipitante de 1ml/min. A intercalação do fármaco ácido acetilsalicílico no HDL nas razões 1.8, 2, 2.2, 3; Objetivos não alcançados: Determinar a quantidade do fármaco liberada in vitro com auxílio da técnica de espectrofotometria UV-Vis. Analisar os dados das medidas de difração de raios-x, de espectroscopia infravermelho, de microscopia eletrônica por transmissão e por varredura realizadas na UNESP por meio do projeto casadinho para amostras dos nanocarreadores puros (HDLs), intercalados com fármaco (HDL-fármaco) e do fármaco puro. 6

4. MATERIAIS E MÉTODOS 4.1. MATERIAIS E REAGENTES Balança analítica BIOPRECISA; Bomba de peristáltica MARLEX; phmetro METROHM; Bomba de vácuo TECHNAL; Bureta; Balão de três saídas; Agitador magnético com chapa aquecedora; Proveta; Becker; Pipeta volumétrica; Funil de Buchner; Espátulas; Kitasato; Condensador; Hidróxido de Sódio (NaOH); Nitrato de Alumínio Hidratado - Al(NO3)3.9H2O; Nitrato de Magnésio Hidratado - Mg(NO3)2.6H2O; Ácido Clorídrico (HCl); Álcool etílico; Água destilada; Água deionizada e purificada Ácido acetilsalicílico. 4.2. SÍNTESE DO HIDRÓXIDO DUPLO LAMELAR 4.2.1. MÉTODO DA COPRECIPITAÇÃO À PH CONSTANTE (REICHLE, 1986) Nesse método, a solução dos sais dos cátions (solução ácida) é adicionada ao mesmo tempo em que a solução alcalina na solução básica do balão reator. As vantagens envolvem maior flexibilidade quanto ao controle das condições e maior homogeneidade dos materiais obtidos, entretanto requer um aparato mais aprimorado e oneroso em relação ao método de coprecipitação à ph variável. A partir da literatura, alguns trabalhos em que a adição foi realizada a temperaturas mais elevadas observou-se resultados inferiores, principalmente quanto à cristalinidade e pureza, sendo assim é preferível realizar a adição das soluções dos sais e da solução alcalina sob forte agitação e à temperatura ambiente (CREPALDI, 1997). As razões molares Mg +2 /Al +3 escolhidas para os sais foram: 1.8, 2.0, 2.2, 2.5 e 3.0. As massas de sais referentes a cada razão estão ilustradas na Tabela 1. Na prática, as massas 7

pesadas variam pouco dependendo da habilidade do operador. É importante ressaltar que para manter a razão é preciso manter as massas nos valores corretos Amostra Tabela 1: massas teóricas dos sais. Massa teórica do Mg(NO3)2ˑ6H2O (g) Razão Mg +2 /Al +3 Massa teórica do Al(NO3)3ˑ9H2O (g) 1 2,0 2,8877 2,1123 2 2,5 3,1542 1,8458 3 3,0 3,3610 1,6390 4 2 2,8877 2,1123 5 1,8 2,7582 2,2418 6 2,2 3,0030 1,9970 Fonte: Autor. A água utilizada na síntese foi a deionizada (purificada). 12,5mL de água foram colocados dentro do balão, mantida sob um fluxo de nitrogênio constante para minimizar a contaminação com gás atmosférico e para que não ocorra a intercalação do ânion carbonato com o sólido sintetizado. A solução de sais foi então gotejada lentamente na taxa de 1 ml/min através de uma bomba peristáltica e a solução alcalina de NaOH à 2M foi gotejada simultaneamente e manualmente através de uma pipeta, para que o ph fosse mantido em torno de 10. Um phmêtro auxiliou nesse controle do ph. O sistema fica 1h em agitação sob fluxo de nitrogênio constante à temperatura ambiente. Finalizando a síntese (Figura 1), após as 1h a temperatura foi ligada para que atinja 80º C. O tempo de envelhecimento foi de 24h, com o objetivo final de permitir o crescimento dos cristais de HDL. 8

Figura 1: Síntese em andamento. Fonte: Autor. A solução formada após as 24h foi retirado do balão e colocada diretamente no papel de filtro. A solução foi filtrada e, em seguida, foi lavada com água purificada cerca de 20 vezes com auxílio de uma bomba de vácuo (Figura 2). O HDL foi seco em estufa por 12h à 50ºC, e por último, foi macerado formando o material final (Figura 3). Figura 2: Filtração e lavagem da solução retirada do balão após as 24h de envelhecimento. Fonte: Autor. 9

Figura 3: Antes e depois da maceração respectivamente. Fonte: Autor. 4.3. SÍNTESE HDL-FÁRMACO O ácido acetilsalicílico foi escolhido como modelo de rota sintética. A síntese desse fármaco com HDL não se diferencia em demasia da síntese do HDL sozinho. A diferença marcante é que para solubilizar o fármaco é necessário colocar álcool e água em determinada proporção calculada previamente, visto que o mesmo é pouco solúvel em água e muito solúvel em álcool. Testes foram realizados e foi observado que na proporção 37,5% de álcool e 62,5% de água, a mistura contendo o fármaco turva, concluindo com isso que a porcentagem de álcool deve ser maior que 37,5% para que todo o fármaco solubilize. O decidido foi a proporção de 50% para cada. Sendo assim, na síntese foi utilizado 25mL de álcool etílico e 25mL de água. A quantidade de fármaco foi escolhida como sendo o dobro do número de mols do sal em menor quantidade, no caso o Al 3+. A água utilizada nessas sínteses também foi deionizada (purificada). Primeiramente, foram colocados os 25mL de álcool dentro do balão, e o fármaco foi colocado lentamente. Durante esse procedimento de solubilização, a mistura estava sob agitação dentro do balão. Os sais foram solubilizados em 10mL de água, e os 15mL restantes foi despejado dentro do balão. Diferentemente da síntese do HDL puro, para deixar o ph em torno de 10, foi necessário 10

adicionar NaoH em grande quantidade à solução presente no balão, visto que normalmente a solução de fármaco diluído torna-se uma solução tampão. Após atingir o ph 10, A solução de sais foi então gotejada lentamente na taxa de 1 ml/min através de uma bomba peristáltica e a solução alcalina de NaOH à 2M foi gotejada simultaneamente e manualmente através de uma pipeta, para que o ph fosse mantido em torno de 10. Em torno de 24mL a 28mL são gastos de NaOH desde o começo do procedimento até o final. Um phmêtro também auxiliou nesse controle do ph. O sistema fica 1h em agitação sob fluxo de nitrogênio constante à temperatura ambiente. A finalização da síntese HDL-AAS se assemelha à síntese de HDL, que já foi explicada anteriormente. Os procedimentos de lavagem e filtragem foram os mesmos da síntese de HDL puro. O HDL-AAS foi seco em estufa também por 12h à 50ºC, e por último, foi macerado formando o material final. A maceração foi mais demorada. Enquanto a do HDL foi realizada em torno de 30min, a do HDL-AAS foi necessário em torno de uma hora para que os cristais ficassem bons. 4.4. CARACTERIZAÇÃO A caracterização dos HDLs estruturalmente foi realizada por ALLAMANN (1968) e TAYLOR (1969), através de estudos dos monocristais de piroaurita e esjorgrenita [Mg6Fe2 +3 (CO3)(OH)16. 4H2O]. Esses minerais são similares em suas propriedades estruturais, mas podem ser distinguidos por difração de raios X (DRX). O HDL mais estudado atualmente é a hidrotalcita (MgAl-CO3-2 ) e seus equivalentes sintéticos. A estrutura dos HDLs é constituída por camadas do tipo [Mg(OH)2], conhecida como brucita, carregadas positivamente e com ânions hidratados na região interlamelar (VIEIRA, 2009). As camadas são formadas por ions M 2+ coordenados octaedricamente com grupos hidroxila, compartilhando arestas e formando camadas neutras mantidas empilhadas através de pontes de hidrogênio. Determinado momento certa quantidade de íons divalentes M +2 são isomorficamente substituídos por íons trivalentes M 3+, quando isso acontece uma carga residual positiva é gerada na camada lamelar. Essa carga positiva é neutralizada por moléculas de água e ânions intercalados A m- entre as camadas, empilhando-as umas sobre as outras, resultando assim na estrutura dos HDLs (CREPALDI et al, 1998). Essa estrutura descrita acima é comum a todos os HDLs, desta forma pode ser representada de modo geral pela seguinte formulação: 11

[M 2+ 1-x M 3+ x (OH)2] x+ A m- x/m.nh2o Onde: M 2+ M 3+ cátion metálico divalente; cátion trivalente; A m- ânion intercalado com carga m - ; x razão M 3+ /( M 2+ + M 3+ ); n número de moles de água. As espécies presentes nas microestruturas em geral apresentam características bastante diferenciadas e exigem um número relativamente grande de técnicas complementares para a sua caracterização. A determinação da estrutura cristalina normalmente envolve a utilização de técnicas de difração, tais como difração de raios x, elétrons ou nêutrons. A composição química das fases e microrregiões pode ser estudada a partir de várias técnicas, sendo que as mais utilizadas são análises de raios x por comprimentos de onda ou por dispersão de energia. A quantidade, tamanho, morfologia e distribuição das fases e defeitos cristalinos são estudadas com auxílio de microscopia óptica, eletrônica de varredura, eletrônica de transmissão e de campo iônico. A microestrutura dos materiais normalmente apresenta defeitos e constituintes dentro de uma ampla faixa de dimensões, Como já foi dito, há diversas formas de caracterizar uma microestrutura, no caso do trabalho é de hidroxilo duplo lamelar, seja com fármaco intercalo ou não, entretanto as escolhidas no trabalho foram: espectrofotometria UV-Vis, difração de raios-x, espectroscopia infravermelho e microscopia eletrônica por transmissão e por varredura. É importante entender como cada uma funciona basicamente. 4.4.1. DIFRAÇÃO DE RAIOS X DRX Dentre as várias técnicas de caracterização de materiais, a técnica de difração de raios x é a mais indicada na determinação das fases cristalinas presentes em matérias cerâmicos. Isto é possível porque na maior parte dos sólidos (cristais), os átomos se ordenam em planos cristalinos separados entre si por distâncias da mesma ordem de grandeza dos comprimentos de onda dos raios X. Ao incidir um feito de raios X em um cristal, o mesmo interage com os átomos presentes, originando o fenômeno de difração. A difração de raios X ocorre segundo a 12

lei de Bragg, a qual estabelece uma relação entre o ângulo de difração e a distância entre os planos que a originaram (característicos para cada fase cristalina). A simplicidade, rapidez e confiabilidade do método estão entre as vantagens dessa técnica para a caracterização de fases. Há também a possibilidade de análise quantitativa destas fases (ALBERS et al, 2002). A análise por DRX dos HDLs apresenta difratogramas com padrões de reflexões singulares. As reflexões (00l) correspondem ao espaçamento basal e estão relacionadas ao empilhamento das camadas, reflexões (hk0) são associadas à organização estrutural do interior das camadas e reflexões (0kl) representam a ordenação de uma camada em relação a outra (VIEIRA, 2009). 4.4.2. ESPECTROFOTOMETRIA UV-VIS A espectrofotometria na região UV-VIS do espectro eletromagnético é uma das técnicas analíticas mais empregadas, em função da potência, custo relativamente baixo e grande número de aplicações desenvolvidas. Os procedimentos envolvem medidas diretas de espécies que absorvem radiação, medidas após derivação química e acoplamento a diversas técnicas ou processos, como cromatográfica, eletroforese e análises em fluxo. Constitui-se, também, em uma importante ferramenta para determinação de especificações físico-químicas. A espectrofotometria é fundamentada na lei de Lambert-Beer, que é a base matemática para medidas de absorção de radiação por amostras no sólido, líquido ou gasoso, nas regiões ultravioleta, visível e infravermelho do espectro eletromagnético (ROCHA, 2004). 4.4.3. ESPECTROSCOPIA INFRAVERMELHO A espectroscopia na região do infravermelho é uma técnica importante na análise orgânica qualitativa. O infravermelho e demais métodos espectroscópicos modernos constituem hoje os principais recursos para a identificação e esclarecimento na determinação da pureza, quantificação de substâncias orgânicas, bem como no controle e acompanhamento de reações e processos de separação. As vantagens desse método são: redução no tempo de análise, diminuição considerável nas quantidades de amostra, ampliação da capacidade de identificação ou caracterização de estruturas complexas, dentre outas (LOPES, 2004). 13

4.4.4. MICROSCOPIA ELETRÔNICA POR TRANSMISSÃO E POR VARREDURA Como já foi dito anteriormente, tanto a microscopia eletrônica por transmissão quanto a por varredura tem como foco a análise da quantidade, tamanho, morfologia e distribuição das fases e defeitos cristalinos na microestrutura estudada. As duas diferem da seguinte forma: a microscopia eletrônica de transmissão permite a análise de defeitos e fases internas dos materiais, como discordâncias, defeitos de empilhamento e pequenas partículas de segunda fase. Já a microscopia eletrônica de varredura, por apresentar excelente profundidade de foco, permite a análise com grandes aumentos de superfícies irregulares, como superfícies de fratura (PADILHA, 1997). 5. RESULTADOS E DISCUSSÕES Além das três amostras de razões molares Mg/Al iguais a 2.0, 2.5 e 3.0 na temperatura de 80 C que foram sintetizadas no primeiro semestre, foram sintetizadas no segundo semestre amostras de HDL nas razões 1.8, 2, e 2.2. Em duplicatas. E de HDL-AAS foram sintetizadas amostras nas razões 1.8, 2, 2.2, 2.5 e 3. Apenas na razão 1.8 foi realizada em duplicata. Todas as sínteses foram realizadas na temperatura de 80ºC. A síntese de amostras com diferentes frações molares é importante para que se faça um estudo sistemático dessa variável de síntese. As massas finais de HDLs estão ilustradas na Tabela 2. Tabela 2: HDL-PURO Amostra Razão molar Mg/Al Massa final (g) 1 2,0 1,0546 2 2,5 0,6393 3 3,0 1,0138 4 2 1,2606 5 1,8 1,135 6 2,2 0,7084 7 2 1,147 8 1,8 1,0289 9 2,2 0,9156 14

As massas finais das amostras de HDLs intercaladas com ácido acetilsalicílico estão ilustradas na Tabela 3. Tabela 3: HDL-AAS Amostra Razão molar Mg/Al Massa final (g) 10 2,0 1,1265 11 2,2 1,0522 12 1,8 0,9412 13 2,5 0,9986 14 3 0,322 15 1,8 0,929 A amostra 14 da tabela 3 apresentou uma massa final muito baixa em relação às demais, fato esse explicado pela perda de massa na hora da filtração e lavagem. Os cristais formados foram muito pequenos e passaram quase em totalidade pelo papel de filtro. Um estudo mais aprofundado explicaria melhor essa situação anômala, que tem por razão 3. Não se tem resultados para as caracterizações, pois elas ainda não foram realizadas. Todas as amostras estão devidamente guardadas paras as análises que serão realizadas em breve. 6. CONCLUSÃO A estrutura dos hidróxidos duplos lamelares, baseada no empilhamento de camadas positivamente carregadas contendo no domínio interlamelar ânions e moléculas de água, confere a estes materiais características singulares (dentre elas: biocompatibilidade e biodegradabilidade). Essas características são de grande importância para a área farmacêutica, em essencial para o sistema de liberação controlada de fármacos. A intercalação do fármaco em HDL é o procedimento principal desse sistema. A partir dos procedimentos realizados, conclui-se que o método escolhido para sintetizar tanto os HDLs puros quanto HDLs intercalados variando o valor da fração molar entre os cátions é eficaz e ajudará a definir qual a melhor fração molar e temperatura para que se alcance a melhor eficiência do HDL intercalado com o fármaco acetilsalicílico. 15

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9) MORENO, P. R. H. EXPERIMENTO 4 SÍNTESE DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA). Química Orgânica Experimental Instituto de Química Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, 2013. 10) PADILHA, A. F. MATERIAIS DE ENGENHARIA MICROESTRUTURA E PROPRIEDADES. HEUMUS LIVRARIA, DISTRIBUIDORA E EDITORA S.A. CURITIBA PR, 1997. 11)REICHLE, W. T. Solid State Ionics, 22, 135-141, 1986. 12)RIBEIRO, L. N. de M. Síntese e Caracterização de Bionanocompósitos Magnéticos para Liberação Controlada de Fármacos. Tese de Doutorado Pós-graduação em Biotecnologia da UFSCAR. Centro de Ciências Exatas e Naturais. São Carlos-SP, 2013. 13) REIS, M. J. Estudo da Adsorção de Tenso-ativos Aniônicos Sulfonados em Hidróxidos Duplos Lamelares.Dissertação de Mestrado Departamento de Química. Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, USP. Ribeirão Preto SP, 2004. 14)ROCHA, F. R. P.; TEIXEIRA, L. S. G. ESTRATÉGIAS PARA AUMENTO DE SENSIBILIDADE EM ESPECTROFOMETRIA UV-VIS. Revista QUIMICA NOVA, Vol. 27, No. 5, p. 807-812. Jun/2004. 15) SEIDA, Y.; NAKANO, T.; NAKAMURA, Y. Crystallization of Layered Double Hydroxides by Ultrasound and the Effect of Crystal Quality on their Surface Properties CLAYS AND CLAYS MINERALS. Vol. 50, p. 525-532. 2002. 16) Taylor, R. M.; Clay Minerals. 19, 591. 1984. 17) TRONTO, J.; CREPALDI, E. L.; PAVAN, P. C.; Organic Anions of Pharmaceutical Interest Intercalated in Magnesium Aluminum LDHs by two different methods 17

SCIENCE AND TECHNOLOGY, SECTION A: MOLECULAR CRYSTALS AND LIQUID CRYSTALS. Vol. 356, p. 227-237, 2001. 18) VACCARI, A.; Journal Catalysis Today, 41, 53-71, 1998. 19) VATIER, J.; Ramdani, A.; Vitre, M. T.; Mignon, M.; Antacid activity of calcium carbonate and hydrotalcite tablets Comparison between in vitro evaluation using the artificial stomach-duodenum model and in vivo ph-metry in healthy volunteers ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG. Vol. 44(4): 514-518. Abril, 1994. 20) VIEIRA, A. C. Síntese, Caracterização e Aplicação de Hidróxidos Duplos Lamelares. Dissertação de Mestrado Universidade Federal de Ouro Preto, Faculdade de Engenharia Ambiental. Ouro Preto MG, 2009. PARECER DO ORIENTADOR: A bolsista desenvolveu suas atividades dentro do cronograma proposto. Por fim, atribuo conceito EXC para a mesma. 18