Declaração de Conflitos de Interesse Nada a declarar.
41 o CONGRESSO BRASILEIRO DE MEDICINA LABORATORIAL SALVADOR - BA MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTES adagmar.andriolo@fleury.com.br 05 de setembro de 2007
MARCADOR TUMORAL De acordo com a Sociedade Americana de Câncer, mais de 1 milhão de novos diagnósticos de câncer são realizados e aproximadamente 560.000 pessoas morrem em decorrência de algum tipo desta doença a cada ano nos Estados Unidos.
MARCADOR TUMORAL De acordo com o Instituto Nacional do Câncer - INCA, cerca de 467.400 novos diagnósticos de câncer serão realizados e aproximadamente 200.000 pessoas morrerão em decorrência de algum tipo desta doença no Brasil, em 2006.
ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO FEMININO Mama 175.000 Pulmão e brônquios 78.000 Cólon e reto 67.000 Útero (corpo) 37.000 Ovário 25.000 Linfoma não Hodgkins 24.000 Melanoma 18.000 Bexiga 15.000 Pâncreas 14.600 Tiróide 13.000
ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA SEXO MASCULINO Próstata 180.000 Pulmão e brônquios 95.000 Cólon e reto 62.000 Bexiga 39.000 Linfoma não Hodgkins 33.000 Melanoma 26.000 Cavidade oral 20.000 Rins 18.000 Leucemia 17.000 Pâncreas 14.000
ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA Pele (exceto Melanoma) 113.020 Mama 49.470 Próstata 46.330 Pulmão e brônquios 25.790 Colo-retal 24.730 Estômago 23.145 Colo de útero 20.690 Boca 13.880 Esôfago 10.590 Leucemias 10.000 Pele (Melanoma) 5.820 INCA Brasil, 2005
MORTALIDADE Pulmão e brônquios 15.145 ( 13 ) Estômago 10.765 ( 9 ) Mama 8.670 ( 7 ) Próstata 7.320 ( 6 ) Cólon e reto 7.230 ( 6 ) Esôfago 5.310 ( 5 ) Leucemias 4.265 ( 4 ) Colo de útero 3.725 ( 3 ) Boca 3.225 ( 3 ) Pele (Melanoma) 1.050 ( 1 ) Pele (exceto Melanoma) 830 ( 1 ) Outros 50.015 ( 43 ) INCA Brasil, 2001 (%)
SOBREVIDA (%) TIPO ANOS 70 ANOS 90 Linfoma 10 80 TUs infantis 30 73 Próstata 69 97 Testículo 72 95 Cólon e Reto 51 72 Mama 78 86 Bexiga 73 80 Cérebro 23 31 Pulmão 13 14 Colo de útero 70 70 INCA e Cancer Statistics Review
RAZÕES Tratamentos clínicos mais específicos Técnicas cirúrgicas mais eficientes Diagnóstico mais precoce
MARCADOR TUMORAL DEFINIÇÃO qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção em tecido ou líquido biológico possa indicar a presença de um tumor
COLO DE ÚTERO Não há marcador bioquímico Prevenção primária reduzir risco de infecção pelo papilomavírus (HPV) Prevenção secundária diagnóstico precoce pela realização do exame Papanicolaou
MAMA Diagnóstico: 80% das vezes a própria paciente 43% têm comprometimento ganglionar 43% têm comprometimento ganglionar Mamografia, sensibilidade de 89 a 95% 16% com comprometimento ganglionar
MAMA Antígeno carcinoembrônico - CEA Antígenos Carboidratos - CAs CA 15-3 CA 27-29 CA 549 CA M29 MCA
CA 15-3 ELEVADO EM OUTRAS NEOPLASIAS Primário de mama 20% Metastático de mama 70% Pâncreas 80% Pulmão 70% Ovário 64% Coloretal 63% Fígado 28%
CA 27-29 NA DETECÇÃO DE RECORRÊNCIA Sensibilidade: 58% Especificidade: 98% Valor preditivo positivo: 83% Valor preditivo negativo: 93%
USO COMBINADO Um marcador Sensibilidade Especificidade ( S X E ) CA 15-3 0,79 0,87 0,69 CA 549 0,71 0,94 0,67 CEA 0,68 0,88 0,60 Dois marcadores CA 15-3, CA 549 0,84 0,87 0,73 CA 549, CEA 0,86 0,83 0,71 CA 15-3, CEA 0,88 0,77 0,68 Três marcadores CA 549, CA 15-3, 0,91 0,75 0,68 CEA Schwartz M.K. Scand J Clin Lab Invest 55 Suppl 22:5-14, 1995
OVÁRIO Principal causa de morte por câncer ginecológico nos EEUU No Canadá são feitos 2.100 novos diagnósticos e 1.300 mulheres morrem a cada ano No Brasil é a segunda causa de morte por câncer ginecológico i - a primeira i ainda é câncer de colo de útero!
CA 125 Dosagem pré-operatória previsão da natureza da massa pélvica 40% de falsos negativos praticamente ausência de falsos positivos Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000
CA 125 Sensibilidade: 50% Elevações inespecíficas mulheres normais: 1% gestantes: 16% doença inflamatória pélvica: 16% Detecção precoce de recorrência de 2 a 12 meses, média 3,6
CA 125 Carcinoma Sensibilidade Seroso 92 % Mucinoso 64 % Endometrial 89 % Endometriose Dosagem em homens?
CA 125 Estágio Sensibilidade FIGO I 66 % FIGO II 74 % FIGO III 94 % FIGO IV 100 %
CA 125 Dosagem pré-operatória previsão da natureza da massa pélvica 40% de falsos negativos praticamente ausência de falsos positivos Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000
CA 72-4 Pode estar elevado em: 40% dos pacientes com câncer gastrointestinal 36% das neoplasias pulmonares 24% das pacientes com câncer de ovário 6,7% das doenças gastrointestinais benignas 3,5% das pessoas normais
COLORRETAL Antígeno Carcinoembriônico - CEA é o marcador de escolha para monitorização não é recomendado seu uso para diagnóstico pode ser útil no pré-operatório para planejamento não deve ser utilizado isoladamente Somerfields, MR - J Clin Oncol, 1996 ASCO
CARACTERÍSTICAS pode estar elevado em fumantes pode estar elevado em doenças benignas tumores indiferenciados ou pouco diferenciados não produzem pode ocorrer interferência de anticorpos anti-camundongo diferentes conjuntos diagnósticos podem fornecer diferentes resultados
CEA ELEVADO EM DOENÇAS NÃO NEOPLÁSICAS Hepatite crônica 90% Hepatite aguda 50% Cirrose hepática 45% Enfisema pulmonar 30% Colite ulcerativa 15% Doença benigna da mama 15% Polipose retal 5%
BEXIGA Nos Estados Unidos, Cerca de 53.000 novos casos em 2.003 Responsável por ~ 12.000 mortes/ano Recorrência em cerca de 75% dos casos Citologia e Cistoscopia são padrões ouro para diagnóstico ACS e INCA
TIPOS Carcinoma urotelial É o mais freqüente (90%) Tumor de células transicionais - CCT Caracteristicamente superficial mas quando invade, metastatiza por via linfática Carcinoma escamo-celularcelular Responsável por cerca de 8% dos casos Invade outras camadas da bexiga Adenocarcinoma Ocorre em cerca de 2% dos casos É sempre invasivo
CARACTERÍSTICAS Genética Mutações do DNA adquiridas após o nascimento Deleção de genes supressores (p53) localizados no 9q32-33 Incidência Relação homens/mulheres - 3-4/1 3 vezes mais freqüente entre caucasianos Risco de morte o dobro nas mulheres (diagnóstico mais tardio)
FATORES DE RISCO Tabaco Probabilidade duas vezes maior Ocupacional Agentes tóxicos - anilinas Doença crônica da bexiga História médica familiar História médica pessoal Idade acima de 55 anos
DIAGNÓSTICO Exame físico Assintomático ou mudança de hábitos (15 a 20%) Massas tumorais em pelve e/ou abdome Exame de urina Hematúria (80 a 85%) Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível Antígenos associados Cistoscopia Exame direto ~ 75% sensível Biópsia
ESTADIAMENTO Testes de imagem Pielografia intravenosa Radiologia Tomografia computadorizada Ressonância magnética Ultra-som Cintilografia óssea Tomografia com emissão de pósitrons PET
TRATAMENTO Cirurgia Retirada do tumor, de parte ou de toda a bexiga Ampliada Ressecção transuretralt Cistectomia Segmentar ou Radical Radioterapia Externa ou interna Externa ou interna Quimioterapia Intravesical ou sistêmica Imunoterapia
MARCADORES Três marcadores aprovados pelo FDA para monitorizar recorrência e auxílio diagnóstico Nuclear Membrane Protein - NMP22 Bladder Tumor Associated Antigen - BTA STAT - qualitativo Bladder Tumor Associated Antigen - BTA TRAK - quantitativo
NMP-22 Detecta proteínas do aparelho mitótico nuclear, na urina Sensibilidade de 100% Especificidade de 85% Prevê recorrência em 70% dos casos Exclui recorrência em 86% dos casos
BTA stat Detecta a presença do fator H do complemento ou proteínas relacionadas, na urina Interferentes Falsos positivos Trauma Infecção Calculose Especificidade de 72% Sensibilidade d 60 a 90%
BTA trak Enzimaimunoensaio quantitativo Sensibilidade de 60 a 90% Especificidade id d de 50 a 60% Elevada taxa de resultados falso positivos
CARCINOMA DA PRÓSTATA Estimativas 200.000 novos casos e 40.000 mortes nos EEUU 40.000 novos casos e 8.000 mortes no Brasil Taxas brutas: mortalidade 947 9,47 incidência 40,49 Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância ACS e INCA
CARCINOMA DA PRÓSTATA Em autopsias entre 50-69 anos 22 % entre 70-79 anos 37 % acima de 80 anos 53 % das autópsias com evidências histológicas de tumor. A maioria morre com mas não de Petersen, R.O.Urologic Pathology, 1992 Risco de câncer 1em6 Risco de morte por câncer 1 em 30 Jemal, A. et al. Cancer J Clin, 2002
CARCINOMA DA PRÓSTATA Sobrevida de 10 anos: 75 % quando confinado à glândula 55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância
FATORES DE RISCO Dieta Estilo de vida Andrógenos Genética
DIETA Evidências epidemiológicas suportam maior contribuição dos fatores ambientais Elevada incidência nos EEUU e na Europa ocidental Mais alta incidência entre negros Baixa incidência entre asiáticos, que se modifica quando migram
DIETA Predispõem: Dieta rica em gordura animal e pobre em frutas e vegetais Aminas aromáticas heterocíclicas Carboidratos aromáticos policíclicos Protegem: Licopene antioxidantes caroteóides Vitamina E e selênio
ESTILO DE VIDA Inflamação crônica ou recorrente da próstata Prostatite sintomática ocorre em 9% dos homens entre 40 e 79 anos Prostatite assintomática ocorre em???? Agente infeccioso causal não identificado na maioria das vezes Infecções sexualmente transmitidas Resposta inflamatória deve ser mais importante do que o agente infeccioso
GENÉTICA 42% casos podem ser atribuídos à herança 1 membro da família afetado risco de 2 2 membros da família afetados risco de 5 3 membros da familia afetados risco de 11 Avaliação ainda inicial dificuldades polimorfismo genes que determinam susceptibilidade genes que causam defeitos metabólicos
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO - PSA Proteína monomérica com 34 kda Enzima com ação de protease Circula livre ou complexada Produzida por células de revestimento Meia vida de 2-3 dias Tecido normal produz 0,3 ng/dl/g
PSA NOS LÍQUIDOS BIOLÓGICOS Líquido seminal 1.000.000 µg/l Aspirado glândula mamária 5.000 µg/l Leite materno até 350 µg/l Urina até 20 µg/l Líquido amniótico 4 µg/l Soro (sexo masculino) 4 µg/l
FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO PSA AMG ligado à alfa-2-macroglobulina peso molecular 700 kda meia vida inferior a 10 minutos via de eliminação hepática, pelos receptores de LDL-colesterol PSA ACT Ligado à alfa-1-antiquimiotripsina peso molecular 90 kda meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/ml/dia) Birkenmeier et al. J Urol 1999
FORMAS DE PSA EM CIRCULAÇÃO (cont) PSA Livre circula isolado peso molecular 28,4 kda meia vida 12 a 18 horas via de eliminação renal Pró-PSAPSA variantes com 3 a 5 aminoácidos a menos formas truncadas de PSA -2 PSA, - 4 PSA Lilja et al. J Urol 1999
PROBLEMAS CLÍNICOS Manipulação prostática eleva mais o PSA livre Variação intra-individual do PSA livre é maior do que a do PSA complexado (meia vida mais longa) Dosagem do PSA total Bjork et al. 1998 Resultados falso positivos de 25 a 46 % Variação fisiológica até 30 % Valor preditivo positivo 28 % a 35 % (PS isolado) Valor preditivo positivo 32 % a 49 % (PSA + toque)
CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO PSA Condição Efeito sobre o nível do PSA total Retorno aos níveis basais Câncer da próstata Elevação grande moderada a - Hipertrofia benigna da próstata Elevação moderada - Ejaculação recente (24-48 h) Até 2 vezes 24 48 horas Ciclismo e/ou hipismo De2a3vezes 2semanas Retenção urinária aguda De5a7vezes 6semanas Prostatite bacteriana aguda De5a7vezes 6semanas Exame digital retal Até 2 vezes 24 48 horas Massagem prostática De3a5vezes 6semanas Biópsia prostática transretal Até 10 vezes 6 semanas Ressecção transuretral Até 10 vezes 6 semanas Infecção urinária De3a5vezes 6semanas
VALORES DE REFERÊNCIA Não há um valor de referência aplicável para todos os pacientes. O valor aceitável dependerád da idade, d do volume prostático, de medicação, de eventual cirurgia prévia e da velocidade de variação. É aceito o limite de 2,5 ng/ml Dosagem em soro de mulheres (!?)
DENSIDADE DO PSA É a relação entre PSA sérico e volume prostático avaliado por ultra-som transretal Aumenta especificidade Reduz sensibilidade (perda de 47%) Aumenta custos Limite 0,15 Catalona, J Urol, 152:2031-2036, 1994
VELOCIDADE DO PSA É a variação da concentração do PSA em um período de tempo definido Limite normal: 0,75 ng/ml/ano (para PSA entre 4,1 e 10 ng/ml) Sensibilidade de 79 % Especificidade de 90% Carter, JAMA, 267:2215-2220, 1992
PSA LIVRE O valor absoluto é pouco informativo A relação PSA livre/total t l é menor em carcinoma Aumenta pouco a especificidade Reduz a sensibilidade Aumenta o custo Catalona, JAMA, 274:1214-1220,1995 1220 1995
RELAÇÃO PSA LIVRE/PSA TOTAL 15% 17% 19% 21% Sensibilidade 72 76 90 93 Especificidade 83 67 50 50 Valor preditivo positivo 91 85 81 81 Valor preditivo negativo 56 53 67 75 Eficiência diagnóstica 76 73 78 80
PSA COMPLEXADO PSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsina Parece ser menos influenciado por manipulação prostática Lynn, BJU Inter 86:65-67, 6 6 2000 Resultados atuais sugerem ter a mesma eficiência diagnóstica que a relação PSA livre/psa total Miller, Urology 57:1105-1111, jun 2001 Okihara et al.j Urol 165:1930-1936, jun 2001 Parece ser mais estável in vitro que o PSA livre Catalona, 2002 (comunicação pessoal)