Combinação de fármacos

Combinação de fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica Contraponto a Cibele Isaac Saad Rodrigues Ouvindo a evidência! O artigo de Cibele Saad Rodrigues (CSR) é uma excelente revisão sobre hipertensão e doença renal crónica, abordando a fisiopatologia, o diagnóstico e o tratamento. A autora baseia as suas propostas em algumas das atuais Guidelines, tratando-se portanto de um documento que procura seguir recomendações largamente aceites. O nosso objetivo, enquanto comentadores deste manuscrito, é servir de contraponto a um tema que está longe de ser consensual. 1. Discutindo a evidência: como evitar inferências indevidas? José Vinhas Director do Serviço de Nefrologia do Centro Hospitalar de Setúbal. Director do Departamento de Medicina do Centro Hospitalar de Setúbal. Presidente da Comissão de Ética para a Saúde do Centro Hospitalar de Setúbal. Director Executivo da Fresenius Medical Care. Presidente da Sociedade Portuguesa de Nefrologia. Presidente do AWGP Anemia Working Group Portugal. Associate Editor da Portuguese Journal of Nephrology and Hypertension. Existem múltiplos exemplos que mostram que estimativas do efeito de tratamentos baseadas em dados de caráter observacional, análises post-hoc e opinião de peritos são por vezes qualitativa ou quantitativamente diferentes das obtidas em estudos aleatorizados. Na area não nefrológica, estes exemplos incluem a terapêutica de substituição hormonal na mulher pós-menopausica, em que dados de caráter observacional sugeriam uma redução de 40 a 50% na doença coronária, mas que se provou estar associada a outcomes adversos (1, 2), e o uso de drogas antiarrítmicas como a encainida e flecainida adotadas com base no seu efeito sobre surrogatos não validados e que se demonstrou estar associado a maior mortalidade quando comparado com placebo (3). Na área nefrológica existem vários exemplos de tratamentos largamente utilizados com base nos efeitos benéficos sugeridos por estudos observacionais, que se revelaram posteriormente ineficazes ou prejudiciais. Estes incluem o tratamento da anemia com epoietina, em que dados de caráter observacional sugeriam ser capaz de reduzir a mortalidade, mas que se demonstrou incapaz de melhorar outcomes clínicos (4, 5), tratamentos de hemodiálise com membranas de alto fluxo adotados pelo efeito benéfico sobre a mortalidade sugerido pelos estudos observacionais, e que se provou não ter qualquer efeito sobre a sobrevivência (6, 7), e o início precoce de diálise que apresentou uma diminuição da mortalidade em estudos observacionais, mas que foi posteriormente demonstrado ser ineficaz (8). Na verdade a investigação médica apoia-se nos estudos aleatorizados para avaliar os benefícios terapêuticos. Frequentemente, os estudos aleatorizados incluem vários end-points e/ou análises de sub-grupos procurando obter informação adicional. Existem dois tipos de análises de sub-grupos: a pre-especificada e a post-hoc. A análise de sub-grupos pré-especificada é a que é planeada com antecedência e se encontra documentada no protocolo de 64 Recebido para publicação: Abril de 2011 Aceite para publicação: Abril de 2011

Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 64-69 estudo (9). Análises post-hoc são aquelas em que a hipótese em avaliação não é especificada previamente, sendo estas análises frequentemente motivadas pela inspecção dos dados e especificadas após a sua observação, desconhecendo-se quantas análises foram feitas, e representando por isso um especial motivo de preocupação (9). A principal preocupação com a realização de múltiplas análises (geralmente chamada de «multiplicidade») estatísticas (seja de vários end-points e/ou análises de subgrupos) em estudos aleatorizados envolve os assim chamados erros de tipo I, a probabilidade de que a hipótese nula seja rejeitada, quando na realidade a hipótese nula é verdadeira. Quando múltiplas análises estatísticas são realizadas, a probabilidade de um falso positivo resultando apenas do acaso aumenta substancialmente (9, 10). Embora as análises de sub-grupos e/ou de end-points secundários possam permitir uma melhor caraterização e uma maior compreensão dos efeitos do tratamento, elas podem ser difíceis de interpretar e, por si só, não são suficientes para provar a eficácia do tratamento. Quando o end-point primário não tem significado estatístico, apenas se deve utilizar os resultados de análises de end-points secundários e/ou análises de sub-grupos para gerarem Níveis de evidência & Guidelines em nefrologia A maioria das Guidelines na área da Nefrologia são baseadas em dados de caráter observacional, análises post-hoc e opinião de peritos. Como já vimos, estes níveis de evidência não são suficientes para determinar a eficácia e segurança de um tratamento. Quando os especialistas recomendam um tratamento que não foi adequadamente avaliado, estão a recomendar uma terapia de valor desconhecido, e consequentemente, podem estar a recomendar um tratamento que se venha a provar benéfico no futuro, mas também podem estar a recomendar um tratamento que subsequentemente se revele inútil ou mesmo prejudicial. Porquê então utilizar este nível de evidência para produzir Guidelines? O argumento habitualmente utilizado é o de que as Guidelines foram concebidas para apoiar os processos de decisão nos cuidados ao paciente. A definição ainda hoje frequentemente utilizada é a de que as Guidelines são «afirmações desenvolvidas de forma sistemática para apoiar as decisões do médico e do paciente sobre os cuidados de saúde apropriados a determinadas circunstâncias clínicas» (12). Na verdade, um paciente individual confrontado com uma doença grave pode ter apenas uma oportunidade para «Embora o custo individual do rastreio de doença renal crónica (no doente hipertenso) seja efetivamente pequeno, o custo global é muito significativo, em virtude da dimensão do problema da hipertensão arterial.» hipóteses (9-11). De modo a que se evitem inferências indevidas, mesmo quando os end-points primários são estatisticamente significativos, é importante confirmar que os end-points secundários e as análises de sub-grupos estavam previamente especificados pelo protocolo, que existem cálculos prévios para o tamanho da amostra dos sub-grupos, e que foram feitos ajustamentos para a multiplicidade (9-11). Existem várias formas de abordar o problema da multiplicidade, e uma delas deve estar prevista no protocolo de estudo. II - Que nível de evidência deve apoiar a produção de Guidelines? É importante saber qual é o nível de evidência que suporta a maior parte das Guidelines na área da nefrologia, e se esse nível é adequado. beneficiar de um tratamento potencialmente benéfico. Para o paciente individual, a informação obtida a partir de estudos de caráter observacional, análises post-hoc e opinião de peritos pode ser a melhor estimativa disponível do efeito benéfico do tratamento e, portanto, na tomada de decisões individuais, é aceitável que o médico use essa informação, informando o doente sobre as incertezas em relação ao efeito do tratamento proposto. No entanto, atualmente, as Guidelines aplicam-se não apenas ao doente individual mas a todos os doentes. Embora o nível de evidência que apoia cada uma das Guidelines varie substancialmente, espera-se que elas sejam seguidas em todos os pacientes. Na verdade as finalidades das Guidelines foram amplamente alargadas, e agora incluem objetivos adicionais como reduzir a variabilidade da prática clínica, promover o uso eficiente dos recursos, atuar como foco para o controle de qualidade, 65 Recebido para publicação: Fevereiro de 2011 Aceite para publicação: Fevereiro de 2011

Combinação de Fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica incluindo auditoria, e last but not least, melhorar os outcomes clínicos. Impercetivelmente, as Guidelines transformaram-se em medidas de avaliação de desempenho não assumidas. Contudo, o nível de evidência exigido para produzir uma Guideline não mudou, sendo considerado aceitável construir uma Guideline baseada na melhor evidência disponível, incluindo dados de caráter observacional, análises post-hoc e opinião de peritos. A incapacidade para definir um novo objetivo para as Guidelines, bem como para adaptar o nível de evidência ao novo paradigma, já teve consequências dramáticas na área nefrológica, de que o tratamento da anemia é um exemplo paradigmático. Lições de outras áreas da nefrologia: o exemplo da anemia A eritropoietina alfa foi aprovada em Junho de 1989 pela FDA dos EUA para o tratamento da anemia associada à doença renal crónica «para elevar e manter o nível de glóbulos vermelhos e diminuir a necessidade de transfusões». Pouco depois foi aprovada pela EMEA para a mesma indicação e comercializada na Europa. Na década seguinte à sua aprovação, múltiplos estudos observacionais sugeriram que o tratamento da anemia associada à doença renal crónica com eritropoietina estava associada a melhor qualidade de vida, menor morbilidade cardiovascular e menor mortalidade. Por esse motivo, o valor alvo da hemoglobina foi progressivamente subindo. Quando são produzidas as primeiras Guidelines (13) nesta área em Outubro de 1997 (DOQI), o valor alvo de hemoglobina recomendado era entre 11,0 e 12,0 gr/dl, baseado em estudos observacionais e alguns pequenos estudos aleatorizados de fraca qualidade. A utilização de alvos terapêuticos progressivamente mais elevados teve custos no tratamento: nos EUA, entre 1991 e 1998, o custo mensal por doente com eritropoietina duplicou, passando de cerca de 200 para 400 dólares por mês (14). «A evidência disponível sustenta que para todos os casos (de doença renal crónica) devemos considerar uma pressão arterial inferior a 140/90 mm Hg como alvo, o mesmo alvo que para a população em geral.» Em 1998 é publicado o estudo de Besarab et al (15), de normalização do hematócrito, que incluiu 1233 doentes em hemodiálise com doença cardíaca. O estudo foi interrompido precocemente por questões de segurança, e embora não se tenham verificado diferenças estatisticamente significativas na mortalidade entre os dois grupos, o grupo com hematócrito normalizado apresentava mortalidade mais elevada. Em Maio de 2006 são produzidas novas Guidelines (16) (KDOQI) que alteram os valores alvo da hemoglobina para superior ou igual a 11,0 gr/dl e inferior a 13,0 gr/dl. A alteração na recomendação sobre o valor de hemoglobina alvo incluída nesta Guideline foi apenas baseadas em dados de caráter observacional e nas crenças dos nefrologistas, uma vez que nesse intervalo não foi publicado nenhum estudo aleatorizado relevante. Como consequência destas recomendações, nos EUA, entre 1998 e 2004, o custo mensal por doente com eritropoietina aumentou, passando de cerca de 400 para 600 dólares por mês (14). Em 2006 é publicado o estudo CHOIR17, um estudo aleatorizado que incluiu 1432 doentes com doença renal crónica, estadios 3-5, e que comparou uma hemoglobina alvo de 11,3 gr/dl com uma de 13,5 gr/dl. A hemoglobina alvo mais elevada esteve associada com um aumento de complicações cardiovascular e morte, e nenhum efeito na qualidade de vida. Em 2009 é publicado o estudo TREAT5, um grande estudo aleatorizado que incluiu 4038 doentes diabéticos com doença renal crónica estadios 3-4, que comparou um grupo medicado com darbepoietina alfa tendo como hemoglobina alvo 13,0 gr/dl com um grupo medicado com placebo. Não se observou nenhuma diferença no número de complicações cardiovasculares e de morte, e não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa na qualidade de vida. Os grandes estudos aleatorizados permitiram assim mostrar que, ao contrário do sugerido pelos estudos observacionais, o tratamento da anemia associada à doença renal crónica com epoietina não tem efeitos benéficos em outcomes clinicamente relevantes (o objetivo inicial de «elevar e manter o nível de glóbulos vermelhos e diminuir a necessidade de transfusões» veio-se a mostrar adequado), e levantam a preocupação de que valores alvo de hemoglobina elevados podem estar associados a efeitos deletérios. Simultaneamente, a utilização de valores crescentes de hemoglobina alvo, esteve associada a um aumento significativo no custo do tratamento, que nos EUA triplicou em 10 anos. O exemplo do tratamento da anemia associada à doença renal crónica, mostra que a construção de Guidelines baseada em evidência insuficiente pode alocar os pacientes a tratamentos inúteis ou prejudiciais, e pode induzir o uso dos recursos limitados para a saúde de uma maneira fútil ou deletéria em vez de alocá-los a intervenções capazes de obter melhorias nos outcomes. 66

Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 64-69 Nível de evidência e produção de Guidelines Que princípios seguir? A lição do tratamento da anemia na doença renal crónica, mostra-nos que as Guidelines devem ser protegidas do risco de inferência indevida. Para que este objetivo seja atingido, devem ser usados dados de ensaios clínicos relevantes, e usar apenas o efeito da intervenção sobre o endpoint primário. Quando o endpoint primário é estatisticamente significativo, os resultados dos endpoints secundários e análises de subgrupos podem ser considerados, se previamente especificados pelo protocolo de estudo, se foram feitos cálculos à priori de potência estatística para os subgrupos, e se foram realizados ajustes para a multiplicidade. Quando este nível de evidência não está disponível, nenhuma Guideline deverá ser emitida, uma vez que recomendações não comprovadas podem ser mais prejudiciais do que a ausência de recomendações. Sempre que o estado atual do conhecimento impede a existência de Guidelines, a tomada de decisão deve ser feita numa base individual, tendo em conta a expertise e experiência do médico, disponibilidade de recursos, e as preferências dos pacientes. III - Recomendações contidas em «Combinação de fármacos anti-hipertensivos na doença renal crónica»: contraponto Gostaríamos de discutir três das recomendações contidas no documento, à luz dos princípios definidos anteriormente: 1. «Programas governamentais de rastreamento, de educação do paciente pelos profissionais de saúde e dos médicos que atendem pacientes hipertensos com DRC são medidas de suma importância na redução da morbidade e mortalidade cardiovascular. Exames laboratoriais rastreadores de lesão renal devem ser realizados em todos os pacientes hipertensos» Quanto custa seguir esta recomendação e qual o seu potencial benefício? Em Portugal a prevalência da hipertensão na população adulta é de 44,8% (18), correspondendo a uma população de cerca de 3 970 000 pessoas. Os chamados exames laboratoriais rastreadores de lesão renal incluem habitualmente a creatinina sérica e a albumina urinária, cujo custo em Portugal é de cerca de 15,00 euros (creatinina sérica: 8,80 euros; microalbuminúria 6,20 euros). A aplicação desta recomendação, se efetuada numa base anual, corresponderia a um gasto anual de cerca de 60 milhões de euros. Embora o custo individual do rastreio de doença renal crónica seja efetivamente pequeno, o custo global é muito significativo, em virtude da dimensão do problema da hipertensão arterial. Simultaneamente, é fundamental responder a esta pergunta adicional: que fazemos à doença renal crónica se a descobrirmos através dos exames laboratoriais rastreadores de lesão renal? Ou seja, que fazemos de diferente pelo facto de conhecermos a sua existência? A resposta de CSR está expressa no seu manuscrito: As metas pressóricas nos diferentes tipos de doenças renais não diferem significantemente, bem como as principais indicações de agentes anti-hipertensivos, segundo as Diretrizes Brasileiras de DRC e diferentes Guidelines internacionais. Para todos os casos devemos considerar a PA <130/80 mmhg como alvo. Apenas os portadores de nefropatia proteinúrica, principalmente se proteinúria >1g/24horas, ponderar que a PA deva ser mantida em níveis ainda mais baixos, inferiores a 125/75 mmhg, embora as evidências sejam discutíveis. A terapêutica deve ser individualizada de acordo com a presença de fatores de risco e outras lesões de órgãos alvo, mas o bloqueio do SRAA associado ao uso de diuréticos adequados ao grau de IRC são as principais estratégias. Na nefropatia não diabética e não proteinúrica e nos pacientes dialisados e transplantados renais não há, até o momento, evidências científicas que suportem uma classe de droga como preferencial sobre as demais. Ou seja, de acordo com CSR, e seguindo as recomendações das atuais Guidelines, se detetarmos a presença de doença renal crónica, a pressão arterial alvo deverá ser mais baixa (<130-80 mm Hg) do que para a população em geral, sendo mandatória a utilização de um IECA/ARA nos casos de nefropatia diabética e de nefropatia não-diabética proteinúrica. Simultaneamente, a busca pela normalização da albuminúria é fundamental. Perante um custo tão significativo para rastrear doença renal crónica na população hipertensa, e antes de avaliar a sua custo-efetividade, é importante avaliar o nível de evidência que suporta estas recomendações. 2. «A meta pressórica na imensa maioria dos Guidelines é <130/80 mmhg. Poderá ser revista à luz das evidências disponíveis, especialmente nos pacientes não diabéticos ou não proteinúricos. O alvo de PA < 125/75 mmhg para nefropatia com proteinúria > 0.5 a 1.0 g/dia consta ainda da maioria dos Guidelines» Pressão arterial alvo na doença renal crónica: o que nos diz a evidência? Há cinco ensaios publicados desenhados para avaliar se a redução da pressão arterial para alvos mais baixo do que os habituais pode alcançar maior renoproteção: os estudos MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) study (19), Collaborative Study Group trial (20), ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) trial (21), AASK (African American Study of Kidney Disease) trial (22) e REIN-2 (Ramipril Efficacy In Nephropathy 2) trial (23). 67

Combinação de Fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica Nenhum destes estudos apoia o conceito de que uma pressão arterial mais baixa do que o habitual tem efeitos benéficos adicionais na progressão da doença renal crónica. Portanto, nenhum dos ensaios clínicos que avaliaram o conceito de que uma pressão arterial mais baixa atrasa mais a progressão da doença renal crónica demonstraram qualquer benefício para os outcomes renais de uma pressão arterial mais baixa quando comparada com a pressão arterial habitual. As atuais recomendações de uma pressão arterial alvo mais baixa do que a habitual baseiam-se apenas em análises post-hoc de alguns deste estudos. Assim, a recomendação de que «para todos os casos devemos considerar a PA <130/80 mmhg como alvo», embora conste da maioria das Guidelines, não tem evidência científica suficiente que a suporte. O alvo de PA <125/75 mmhg para nefropatia com proteinúria superior a 0.5 a 1.0 g/dia embora conste ainda da maioria das Guidelines, não tem evidência científica suficiente que a suporte. A evidência disponível sustenta que para todos os casos devemos considerar uma pressão arterial inferior a 140/90 mm Hg como alvo, o mesmo alvo que para a população em geral. Daqui se conclui que a meta pressórica, só por si, não justifica o rastreio sistemático de doença renal crónica na população com hipertensão. 3. «Os três princípios da terapêutica anti-hipertensiva são: a) alcançar a meta de controle pressórico; b) inibir o SRAA e c) controlar/normalizar a albuminúria/proteinúria. A busca pela normalização da albuminúria é fundamental, pois sua presença está intimamente relacionada à progressão de DRC e à ocorrência de DCV». Variação da proteinúria como um surrogato de progressão da DRC: o que nos diz a evidência? Globalmente, na maioria dos estudos epidemiológicos, observa-se uma correlação entre proteinúria e progressão de doença renal crónica. Contudo o desenvolvimento de albuminúria e de insuficiência renal não estão inexoravelmente ligados. Dados do UKPDS24 mostraram que 20 anos após o diagnóstico de diabetes de tipo 2,40% dos pacientes apresentavam albuminúria e 29% insuficiência renal. Dos que desenvolveram insuficiência renal, 61% não apresentou albuminúria previamente e 39% nunca desenvolveu albuminúria durante o estudo. Dos doentes que desenvolveram albuminúria, apenas 24% desenvolveu subsequentemente insuficiência renal. Também o impacto do efeito do tratamento na proteinúria sobre a progressão da doença renal crónica é controverso. A principal limitação à avaliação do papel da proteinúria como «modificador de efeito» vem da ausência de grandes ensaios clínicos com endpoints clinicamente significativos, que tenham como alvo da intervenção os diferentes níveis de proteinúria. Portanto, toda a evidência deriva de análise secundária de intervenções destinadas a «... os efeitos benéficos sobre os outcomes renais, dos anti-hipertensores que bloqueiam o SRAA, observados em estudos aleatorizados controlados por placebo, resultam provavelmente do efeito de redução da pressão arterial.» influenciar uma via diferente da doença, por exemplo, impacto de diferentes níveis de pressão arterial sobre a progressão da doença renal crónica, enquanto a mudança na proteinúria era um endpoint secundário. Além disso, os intervalos de proteinúria variaram substancialmente entre os diferentes estudos e foram frequentemente definidos em análise post-hoc. Em muitos destes estudos (22,23) o efeito do tratamento sobre a progressão da doença renal crónica não foi previsto a partir do efeito do tratamento sobre a proteinúria, e, portanto, a evidência disponível não apoia a proteinúria como modificador de efeito neste contexto. Foi publicado recentemente o relatório de um Workshop promovido pela National Kidney Foundation e pela Food and Drug Administration dos EUA sobre «Proteinúria como um surrogato na doença renal crónica (25)» que concluia que atualmente apenas num número muito limitado de situações existe evidência de que as alterações da proteinúria podem ser utilizadas como um surrogato de progressão da doença renal crónica. Assim, a evidência atual não permite que se recomende que a normalização da albuminúria/proteinúria deve ser um dos objetivos do tratamento da doença renal crónica, pelo que o conhecimento da variação da proteinúria associada a um tratamento, só por si, também não justifica o rastreio sistemático de doença renal crónica na população com hipertensão. Efeito benéfico adicional da inibição do SRAA na progressão da DRC: o que nos diz a evidência? CSR afirma que a principal estratégia renoprotetora disponível é baseada na utilização de anti-hipertensores 68

Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 64-69 que bloqueiam o SRAA. Esta recomendação está incluída em todas as Guidelines, que defendem que este tipo de drogas têm efeitos renoprotetores superiores aos antihipertensores de outros grupos farmacológicos. Existem múltiplos estudos que mostram o efeito benéfico destas drogas sobre end-points renais clinicamente relevantes (26-29). Contudo, os efeitos benéficos sobre os outcomes renais, dos anti-hipertensores que bloqueiam o SRAA, observados em estudos aleatorizados controlados por placebo, resultam provavelmente do efeito de redução da pressão arterial (30). Em pacientes com diabetes, não estão provados efeitos renoprotetores adicionais destas substâncias para além do efeito de redução da pressão arterial, e permanece incerta a maior renoproteção renal na população não diabética (30). Assim, a evidência atual não permite recomendar o uso preferencial de anti-hipertensores que bloqueiam o SRAA na doença renal crónica. Embora esta recomendação conste da todas as Guidelines, não tem evidência científica suficiente que a suporte, pelo que a escolha preferencial de determinados grupos de anti-hipertensores, só por si, não justifica o rastreio sistemático de doença renal crónica na população com hipertensão. IV - A pergunta de um bilião de dólares porque é que se produzem guidelines baseadas em baixo nível de evidência? Os princípios aqui definidos são largamente conhecidos, mas apenas têm sido aplicados pelas entidades reguladoras para aprovação e comparticipação de medicamentos. No entanto, a sua aplicação na área da produção de Guidelines é cada vez mais crítica. É incompreensível a atual esquizofrenia, que justifica a utilização de baixos níveis de evidência na produção de Guidelines, através de uma definição de Guidelines que, na prática, já não se utiliza. É fundamental que a comunidade científica se empenhe em debater os motivos porque continua a produzir Guidelines baseadas em baixo nível de evidência científica, como um primeiro passo para ultrapassar este problema. Quem considera aceitável fazer recomendações que podem alocar os pacientes a tratamentos inúteis ou prejudiciais, e que podem induzir o uso dos recursos limitados para a saúde de uma maneira fútil ou deletéria, que se levante! Ou que se cale para sempre! Referências José Vinhas 1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post menopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomised controlled trial. JAMA 2002;288:321-333 2. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-534 3. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo the Cardiac Arrhytmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324:781-788 4. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085-2089 5. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen C-Y, et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009;361:2019-2032 6. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, et al. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. B Engl J Med 2002;347:2010-2019 7. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannedouche T, et al. Effect of membrane permeability on survival of hemodialysis patients. JASN 2009;20:645-654 8. Cooper BA, Branley P, Bulfone L, et al. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N Engl J Med 2010;363:609-619 9. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, Hunter DJ, Drazen JM. Statistics in Medicine Reporting of subgroup analysis in clinical trials. N Engl J Med 2007;357:2189-2194 10. Freemantle N. Interpreting the results of secondary end points and subgroup analysis in clinical trials: should we lock the crazy aunt in the attic?. BMJ 2001;322:989-991 11. Turk DC, Dworkin RH, McDermott MP, et al. Analyzing multiple endpoints in clinical trials of pain treatments: IMMPACT recommendations. Pain 2008;139:485-493 12. Field MJ, Lohr KN (Eds). Clinical Practice Guidelines: Directions for a New Program, Institute of Medicine, Washington, DC: National Academy Press, 1990 13. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 30 (Suppl 3): S194-S240 14. Steinbrook R. Medicare and Erythropoietin. N Engl J Med 2007; 356: 4-6 15. Besarab A, Bolton WK, Browne JK et al. The Effects of Normal as Compared with Low Hematocrit Values in Patients with Cardiac Disease Who Are Receiving Hemodialysis and Epoetin. N Engl J Med 1998; 339:584-590 16. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 (Suppl 3): S1-S85 17. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085-2089 18. Vinhas J, Gardete-Correia L, Boavida JM, et al.prevalence of chronic kidney disease and associated risk factors, and risk of end-stage renal disease: data from the PREVADIAB study. Nephron Clinical Practice 2011 (in press) 19. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med 1994;330:877-884 20. Lewis JB, Berl T, Bain RP, et al. Effect of intensive blood pressure control on the course of type 1 diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 1999;34:809-817 21. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford B, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B54-64 22. Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease results from the AASK trial. JAMA 2002;288:2421-2431 23. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, et al. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365:939-946 24. Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, et al. Risk Factors for Renal Dysfunction in Type 2 Diabetes: U.K. Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 2006; 55: 1832-1839 25. Levey AS, Cattran D, Friedman A, et al. Proteinuria as a surrogate outcome in CKD: Report of a scientific workshop sponsored by the National Kidney Foundation and the US Food and Drug Administration. Am J Kidney Dis 2009;54:205-226 26. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-1462 27. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L, et al. Randomized placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349 : 1857-63 28. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869 29. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860 30. Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, et al. Effect of inhibitors of the rennin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005 366:2026-2033 69