Obesidade e Resistência à Insulina

ATUALIZAÇÃO Obesidade e Resistência à Insulina Obesity and Insulin Resistance Kleber Eduardo de Campos Yuri Karen Sinzato Débora Cristina Damasceno Marilza Vieira Cunha Rudge Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista (UNESP) Resumo A Síndrome Metabólica ou X é descrita como uma coletânea de desordens no organismo, na qual incluem intolerância à glicose, obesidade (particularmente obesidade abdominal), hipertensão, resistência à insulina e dislipidemia. A etiologia da obesidade não é facilmente identificada e caracterizada na maioria dos casos, apesar do crescente número de estudos relacionados a esta doença. Tal dificuldade se deve ao fato de a obesidade ser caracterizada como uma doença multifatorial e, como tal, sua etiologia pode-se tornar controvertida, visto que existem contribuições comportamentais, do estilo de vida e aspectos fisiológicos no desenvolvimento e na manutenção desta. A obesidade é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2. Os mecanismos envolvidos neste processo ainda não estão totalmente esclarecidos. Portanto, são necessários muitos estudos para elucidar cada vez mais os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela obesidade e resistência à insulina. A finalidade desta revisão é enfocar as alterações fisiológicas encontradas nas condições de obesidade e de resistência à insulina. PALAVRAS-CHAVE: Obesidade. Síndrome metabólica. Resistência à insulina. Introdução A Síndrome Metabólica ou X é descrita como uma coletânea de desordens no organismo, na qual incluem intolerância à glicose, obesidade (particularmente obesidade abdominal), hipertensão, resistência à insulina e dislipidemia caracterizada pelas concentrações aumentadas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e diminuição das lipoproteínas de densidade alta (HDL) e também do aumento das concentrações de triglicerídios plasmáticos. Pessoas portadoras da Síndrome X têm alto risco de desenvolver diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica (Coutinho & Bandeira, 2003). O Instituto Norte-americano Nacional de Saúde definiu recentemente a Síndrome Metabólica como uma desordem na qual manifestam-se, no mínimo, três das características a seguir: 1) medida da circunferência de pelo menos 102 cm em homens e 88 cm nas mulheres; 2) taxa de triglicerídios de pelo menos 150 mg/dl, independente do sexo; 3) lipoproteína de alta densidade (HDL) menor que 40 mg/dl em homens e 50 mg/dl nas mulheres; 4) glicose sérica de jejum pelo menos em 110 mg/dl; e 5) pressão arterial maior que 130/85 mmhg (Matos et al., 2003; Virgin & Schmitke, 2003). Ainda não há estudos sobre a prevalência da Síndrome Metabólica na população brasileira. No entanto, estudos em diferentes populações, como a mexicana, a norte-americana e a asiática revelam prevalências elevadas, variando a taxas aproximadas de 10 a 30% em homens e de 10 a 40% em mulheres (Sociedade Brasileira de Hipertensão, 2005). Uma revisão epidemiológica do censo em 2000 relatou que 22% da população adulta dos Estados Unidos da América possuem quadro de Síndrome Metabólica no período de 1988 a 1994. Baseado nas determinações populacionais dos resultados desse censo foi verificado que aproximadamente 47 milhões de norte-americanos possuem esta doença. Isto representa que 1 a cada 5 norte-americanos apresenta esta patologia (Ford et al., 2002). Na população norte-americana, a quantidade de pessoas com Síndrome Metabólica aumenta

cada vez mais em homens e em mulheres com idade avançada. A prevalência da Síndrome Metabólica na população mais velha já alcança 50%. Em relação à raça, negras norte-americanas possuem aproximadamente 57% maior prevalência do que os homens, e hispânicas norte-americanas possuem em torno de 26% mais prevalentes que em hispânicos norte-americanos (Ford et al., 2002). As características da Síndrome Metabólica podem ocorrer em crianças e adolescentes, mas a prevalência aumenta conforme o avanço da idade. A maior prevalência é observada em pessoas com idade mais avançada, apesar de que essa freqüência está aumentando cada vez mais em pessoas mais jovens, fato intimamente relacionado com o desenvolvimento da obesidade na população. O estudo das causas genéticas sobre esta síndrome, como as desordens monogênicas raras que levam a alterações em tecidos adiposos (lipodistrofia) e os polimorfismos genéticos, está em crescimento nos últimos anos. A Síndrome Metabólica também está sendo estudada como efeito colateral de efeitos farmacológicos de corticóides, antidepressivos, antipsicóticos e anti-histamínicos. Essas substâncias podem levar ao ganho de peso, levando a duas pré-disposições das qualidades desta síndrome: obesidade e intolerância à glicose (Grundy et al., 2004). A Síndrome Metabólica está intimamente relacionada ao estilo de vida, especialmente com sedentarismo e parâmetros nutricionais de alimentos industrializados que possuem baixas qualidades nutricionais e altas taxas calóricas. O consumo freqüente deste tipo de alimento, associado com a falta de atividade física, promove quadro de obesidade, acompanhado ou não de resistência à insulina (Manco et al., 2004). Visto que tanto a obesidade quanto a resistência à insulina são condições patológicas que possuem várias alterações fisiológicas em comum e também estão interligadas entre si, são necessários estudos, tanto clínicos quanto experimentais, para compreender os mecanismos fisiopatológicos destas alterações. Portanto, a finalidade desta revisão é enfocar as alterações fisiológicas encontradas nas condições de obesidade e de resistência à insulina. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que 1 bilhão de pessoas no planeta esteja acima do peso, sendo 300 milhões obesos. Por outro lado, 800 milhões enfrentariam carências alimentares. No Brasil, a obesidade afeta aproximadamente 40% da população adulta, sendo estimada em 38,6 milhões de indivíduos pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE, 2005), em conjunto com o Ministério da Saúde. Nos últimos tempos, a obesidade tornou-se um problema de economia e de saúde pública. A prevalência desta condição expandiu-se rapidamente durante os últimos 20 anos (Beck, 2000). Os efeitos do excesso de peso na morbidade e mortalidade são conhecidos há mais de 2.000 anos. Hipócrates reconheceu que a morte súbita é mais comum naqueles que são naturalmente mais gordos do que os naturalmente mais magros. (Bray, 2004). Durante séculos, a obesidade foi vista como sinônimo de beleza, bem-estar físico, riqueza e poder. Atualmente, ela constitui um importante problema de saúde pública, tanto pelo seu impacto e pela expectativa média de vida devido à piora que causa na qualidade de vida. É considerada a principal causa de morte evitável, ao lado do tabaco (Viuniski, 2003). A etiologia da obesidade não é facilmente identificada e caracterizada na maioria dos casos, apesar do crescente número de estudos relacionados a esta doença. Tal dificuldade se deve ao fato de a obesidade ser caracterizada como uma doença multifatorial e, como tal, sua etiologia é controversa, visto que existem contribuições comportamentais, estilo de vida e aspectos fisiológicos no seu desenvolvimento e na sua manutenção. Os fatores etiológicos da obesidade são divididos em dois grupos: exógenos, que compreendem os fatores externos, como comportamentais, dietéticos e ambientais; e endógenos, relacionados a componentes genéticos, endócrinos, neuropsicológicos e metabólicos. Os fatores exógenos são mais comuns e compreendem 95% dos casos, enquanto que os endógenos representam apenas 5% dos casos (Dâmaso et al., 2003). Apesar de várias conseqüências negativas associadas ao excesso de peso, muitas delas podem ser reversíveis com a perda de peso, como a pressão arterial e tolerância à glicose (Stein & Colditz, 2004). Há dois tipos básicos de obesidade: hipercelular, que ocorre com aumento no número de adipócitos, e a hipertrófica, causada pelo aumento no tamanho dos adipócitos. Geralmente, a obesidade hipercelular inicia-se na infância e adolescência e acompanha o índice de massa corpórea acima de 40,0 kg/m 2. A obesidade hipertrófica correlaciona-se com a distribuição de gordura na região do tronco que, por sua vez, é um importante fator de complicações da obesidade (Rosmond, 2004). Os adipócitos possuem uma série de funções, como estocagem de energia e controle hormonal e neural. O controle da ingestão alimentar e homeostasia de energia podem ser influenciados por substâncias secretadas pelos adipócitos, a leptina, adipsina, adiponectina, resistina, fator de necrose tumoral (TNF)-, osteonectina e receptores-alvo

do gene proliferador peroxissômico (PGAR/FIAF), que atuam de uma forma complexa e ainda estão em estudo (Rosmond, 2004). Sugere-se que, na ocorrência da obesidade, estas substâncias estariam desreguladas por alteração morfofuncional dos adipócitos. Na obesidade, os adipócitos secretam maiores concentrações de TNF- e interleucina 6, que são antagonistas à ação da insulina. Além disso, secretam mais leptina, resistina e o inibidor-1 da ativação do plasminogêmio (PAI-1), que causam o quadro de resistência à insulina. O quadro de resistência à insulina refere-se, segundo Ascaso et al., 2003, a condição patológica caracterizada por falta de resposta fisiológica dos tecidos periféricos à ação da insulina, levando a alterações metabólicas e hemodinâmicas. Outras doenças associadas com a resistência à insulina são dislipidemia, hipertensão, intolerância à glicose, diabetes mellitus tipo 2, hiperuricemia, obesidade abdominal, hipercoagulabilidade e defeitos no sistema fibrinogênico, hiperandrogenismo, fígado gordo e a incidência aumentada de doenças coronarianas (Kelly, 2000; Ascaso et al., 2003; Borggreve et al., 2003). Assim como a Síndrome Metabólica e a obesidade, a resistência à insulina está correlacionada ao estilo de vida da sociedade atual. Alguns fatores como tipo de dieta, prática de exercício, hábito do tabagismo e situações de estresse agudo estão sob investigação. Basicamente, a dieta ideal para modificar a resistência à insulina seria reduzir o ganho de peso, diminuindo a ingestão alimentar de gordura e o aumento do consumo de fibras para diminuir a absorção intestinal de gordura. A prática de exercícios também é muito útil para aumentar a sensibilidade celular à insulina, pois aumenta a translocação do transportador de glicose em tecidos insulino-dependentes (GLUT-4). O hábito crônico do tabagismo é encontrado na literatura como fator que leva à resistência à insulina, obesidade, hiperinsulinemia e dislipidemia. O estresse agudo provoca resistência à insulina pelo fato do cortisol elevar a glicemia sérica, além de impedir a utilização da glicose não-hepática (Kelly, 2000). A hiperinsulinemia tem sido implicada como gatilho primário para um grande número de anormalidades associadas à Síndrome X, incluindo obesidade, dislipidemia e hipertensão. É conhecido que a resistência à insulina pode se desenvolver como conseqüência da obesidade. Coutinho & Bandeira, 2003, relataram que o contrário também é verdade, isto é, que a resistência à insulina primária leva ao excesso de gordura. Além dos fatores ambientais relacionados à obesidade, muitas características psicossociais associam-se ao ganho de peso. Independente do sexo, a ansiedade, a depressão e o consumo de álcool estão relacionados à obesidade visceral. Atualmente, o estresse é uma ocorrência marcante na sociedade. A constância desta ocorrência pode alterar a atividade do eixo endócrino, hipófise-hipotálamo-adrenal, expondo os tecidos a glicocorticóides por longos períodos. Elevadas taxas de cortisol têm sido associadas à obesidade visceral, aterosclerose, aumento nos níveis de colesterol e resistência à insulina (Rosmond, 2004). O índice de massa corpórea (IMC) e o risco de diabete estão fortemente associados. O risco de diabetes mellitus tipo 2 foi menor em indivíduos com 22 kg/m 2. À medida que o IMC aumentou, o risco relativo aumentou, tanto que no IMC de 35 kg/m 2, o risco relativo aumentou 40 vezes, ou seja, 4000% (Bray, 2004). A obesidade é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2. O aumento de massa de tecido adiposo é geralmente acompanhado do aumento de resistência à insulina. Esta resistência deve-se à diminuição de sensibilidade do tecido adiposo, do músculo e do fígado. Os mecanismos envolvidos neste processo ainda não estão totalmente esclarecidos (Fontes, 2003). No quadro de obesidade, onde ocorre um aumento da massa adiposa, os ácidos graxos na circulação estão aumentados pelo elevado processo de lipólise nos adipócitos. Este fato associado ao desenvolvimento da resistência à insulina nos adipócitos resulta no acúmulo de ácidos graxos livres na circulação. Este acúmulo leva a uma série de alterações em tecidos não lipídicos (músculo esquelético, fígado e pâncreas) e promove modificações na ação e na dinâmica da insulina (Fontes, 2003; Manco et al., 2004). O acúmulo de ácidos graxos no fígado e músculo também diminui a captação de glicose mediada pela insulina, processo conhecido como hipótese do suprimento lipídico da resistência à insulina. Além disso, a lipase lipoprotéica, enzima responsável pela hidrólise dos triglicerídios nas lipoproteínas de baixa densidade e quilomícrons, encontra-se em baixa atividade. Isso compromete o clearance dos triglicerídios plasmáticos, o que resulta em lipemia. No músculo esquelético, é aumentada a captação de triglicerídios, diminuindo a oxidação da glicose por este tecido em função da inibição da piruvato desidrogenase. O acúmulo de ácidos graxos leva ao aumento da concentração de vários metabólitos celulares, que alteram o processo de translocação do GLUT-4. Entre os metabólitos aumentados, sugere-se que o diacilglicerol, o acil-coa de cadeia longa e o TNF- diminuem a ação da insulina diretamente (inibindo

a proteína quinase B através da ativação de ceramidas) ou indiretamente (estimulando a proteína quinase C). A ativação da proteína quinase C reduz o processo de fosforilação da tirosina do primeiro substrato insulina-receptor (IRS-1), utilizando a fosforilação serina-treonina. No pâncreas, a exposição prolongada de ácidos graxos pode levar à diminuição da liberação de insulina através dos mecanismos da lipotoxicidade, com disfunção até apoptose das células-. No fígado, os ácidos graxos promovem aumento do processo de gliconeogênese e diminuição do clearance de insulina (Fontes, 2003; Greenfield & Campbell, 2004; Manco et al., 2004; Machann et al., 2004). Tanto a obesidade quanto a resistência à insulina são desordens metabólicas que possuem alterações fisiopatológicas semelhantes e também estão interligadas entre si por uma série de fatores. Desta forma, a obesidade, ou seja, um quadro de hiperlipidemia representa um dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de resistência à insulina ou de diabetes mellitus tipo 2. Deste modo, a prevenção primária destas alterações seria de grande valia (Greenfield & Campbell, 2004) porque um tratamento bem-sucedido da obesidade poderia diminuir a resistência à insulina e, conseqüentemente, prevenir o diabetes mellitus tipo 2. Portanto, são necessários muitos estudos para elucidar cada vez mais os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela obesidade e resistência à insulina. O debate sobre a melhor forma para prevenir a Síndrome Metabólica continua. Muitos especialistas acreditam que o método inicial seja direcionar uma terapia para a Síndrome, para isso deve-se considerar especialmente o contexto do trabalho existente na relação médico-paciente para estimular a atividade física (exercícios), alteração alimentar e a perda de peso, enfim, mudanças no estilo de vida. Abstract Metabolic or X Syndrome is described as a disorder collection in the organism, in which include glucose intolerance, obesity (particularly abdominal obesity), hypertension, insulin resistance and dislipidemia. The obesity aetiology is not easily identified and characterized in most of the cases, in spite of the crescent number of related studies. Such difficulty is due to the fact of the obesity to be characterized as a multifatorial disease and, as such, the aetiology may be controverted, seen that behavioral contributions, lifestyle and physiologic aspects exist in the development and maintenance of this disease. The obesity is one of the main risk factors for the development of the type 2 diabetes mellitus. The mechanisms involved in this process are not still totally explained. Therefore, many studies are necessary to elucidate the responsible physiopathologic mechanisms for the obesity and insulin resistance. The purpose of this revision is to focus the physiologic alterations found in the obesity conditions and insulin resistance. KEYWORDS: Obesity. Metabolic syndrome. Insulin resistance. Leituras Suplementares 1. Ascaso JF, Pardo S, Real JT et al. Diagnosing insulin resistance by simple quantitative methods in subjects with normal glucose metabolism. Diabetes Care 2003; 26: 3320-5. 2. Borggreve SE, Vries R, Dullaart RPF. Alterations in high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus: role of lipolytic enzymes, lecithin: cholesterol acyltransferase lipid transfer proteins. Eur J Clin Invest 2003; 33: 1051-69. 3. Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition 2000; 16: 916-23. 4. Bray GA. Medical consequences of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2583-9. 5. Coutinho E, Bandeira F. Hiperlipidemia e Diabetes. In: Bandeira F. Endocrinologia e Diabetes, 1ª ed. Rio de Janeiro: Medsi; 2003. 945-57. 6. Dâmaso A, Guerra RLF, Botero JP, Prado WL. Etiologia da obesidade. In: Damaso A. Obesidade, 1ª ed. Rio de Janeiro: Medsi; 2003. 3-15. 7. Fontes CFL. Diabetes. In: Poian AT, Carvalho- Alves PC. Hormônios e Metabolismo Integração e Correlações Clínicas 1ª ed. São Paulo: Atheneu; 2003. 215-68. 8. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9. 9. Greenfield JR, Campbell LV. Insulin resistance and obesity. Clinics in Dermatology 2004; 22: 289-5. 10.Grundy SM, Hansen B, Smith SCJ et al. Clinical Management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association / National Heart, Lung and Blood Institute / American Diabetes Association Conference on Scientific Issues related to management. American Heart Association 2004; 109: 551-6.

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