SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS

Profa. Cristina Helena dos Reis Serra 2015 SOLUÇÕES FARMACÊUTICAS Definição (USP 23 ed.) "São preparações líquidas que contém uma ou mais substâncias químicas dissolvidas, isto é, molecularmente dispersas em um solvente apropriado ou mistura de solventes miscíveis" Fármaco ou associação de fármacos Excipientes / Adjuvantes Dissolvidos em um sistema solvente (veículo) Sistema HOMOGÊNEO (a olhonu eao microscópio) VIA DE ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL Soluções orais VIA TÓPICA Soluções Tópicas VIA PARENTERAL Soluções injetáveis Outros tipos de soluções 1

Via oral Soluções orais xaropes, elixires, gotas orais... Bromidrato de dextrometorfano a 0,133 % p/ v. Contém Sacarose, Etanol, Benzoato de sódio Via tópica Soluções Tópicas Soluções tópicas: Antissépticos e desinfetantes Gargarejos e colutórios Soluções otológicas Soluções de uso nasal (errinos) Soluções oftálmicas 2

Via parenteral Soluções injetáveis Soluções parenterais Injetáveis Outros tipos Soluções para irrigação e lavagem Soluções extrativas: tinturas e extratos fluídos Vantagens das soluções farmacêuticas Uniformidade Versatilidade (via de administração/doses) Vários tipos de pacientes Biodisponibilidade 3

Desvantagens Estabilidade (presença de água) Limitações na solubilidade Acondicionamento e transporte (volume) Doses múltiplas administração pelo próprio paciente Prevalece comprimidos Prevalece soluções orais Requisitos - Soluções Requisitos Qual o solvente mais adequado? Fatores fundamentais SOLUBILIDADE Como manter a estabilidade? Há necessidade de mascarar sabor e odor? ESTABILIDADE FÍSICA, QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA CARACTERES SENSORIAIS 4

Soluções Solubilidade Estabilidade Características Sensoriais SOLUBILIDADE (g/ml ou mg/ml) 5

EXEMPLO Ácido bórico para dissolver 1 g são necessários 18 ml de água (The Index Merck) Ácido bórico... 10% -------- (m = 6,0 g) Água destilada...qsp 60 ml ESTA FÓRMULA É VIÁVEL???? Para preparar esta fórmula o volume necessário de água será de 108 ml!!!! SOLUBILIDADE (as partes referem-se a g/ml) Expressões descritivas de solubilidades relativas (FB 4 ed., 1988) Solúvel Termo descritivo Muito solúvel Facilmente solúvel Ligeiramente solúvel Pouco solúvel Muito pouco solúvel Praticamente insolúvel ou insolúvel Partes de solvente para dissolver uma parte de soluto Menos de 1 parte De 1 a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1.000 partes De 1.000 a 10.000 partes Mais de 10.000 partes Fatores que afetam a solubilidade dos solutos (fármacos e adjuvantes) Características moleculares estrutura química ph e pka Temperatura Solvente Co-solvente Solubilização Formação de Complexos Tamanho de partícula Polimorfismo 6

SOLUBILIDADE: Características moleculares Estrutura químicas e presença de grupos funcionais Presença de grupos polares: COOH, OH, CHO, COH, CHOH, CH 2 OH NO 2, NH 2, SO 3 H Sais Sulfatos Sais de metais alcalinos (sódio, potássio) Cloridratos Cloretos Solubilidade em água de alguns compostos orgânicos em relação à estrutura química Composto Fórmula Mililitros de água necessários para dissolver 1 g da substância Benzeno Ácido Benzóico Álcool benzílico Fenol Metilparabeno Propilparabeno C 6H 6 C 6H 5COOH C 6H 5CH 2OH C 6H 5OH C 6H 4(OH)COOCH 3 C 6H 4(OH)COOCH 2CH 2CH 3 1.430 275 25 15 400 2.000 Solubilidade em água e álcool de alguns ácidos fracos e bases fracas e seus sais (ml de solvente para dissolver 1 g da substância) Atropina Codeína Composto Sulfato de atropina Sulfato de codeína Fosfato de codeína Fenobarbital Fenobarbital sódico Água 455 0,5 120 30 2,5 1.000 1 Álcool 2 5 2 180 325 8 10 Procaína Cloridrato de procaína 200 1 solúvel 15 7

SOLUBILIDADE: ph e pka Boa parte dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas Bases fracas se dissolvem melhor em phs relativamente mais ácidos Ácidos fracos se dissolvem melhor em phs relativamente mais básicos USO DE SOLUÇÃO TAMPÃO faixa de ph adequado ph x Estabilidade x Solubilidade x Compatibilidade Fisiológica Soluções tampão ácido bórico/boratode sódio; ácido bórico/acetatode sódio; fosfato de sódio/difosfato desódio; ácido bórico/carbonatode sódio SOLUBILIDADE: Temperatura Aumento da temperatura - Aumenta a solubilidade e velocidade de dissolução Ex: Sacarose dissolve mais rapidamente sob aquecimento Parabenos dissolvem em água sob aquecimento SOLUBILIDADE: Solvente ou sistema solvente Soluções aquosas Água Glicerina Propilenoglicol Sorbitol Polietilenoglicol (de baixo peso molecular) Alcoois Soluções oleosas são menos comuns solventes: Óleos fixos de origem vegetal Parafina líquida outros (xileno - gotas auriculares; glicofurol - uso parenteral) 8

SOLUBILIDADE: Solvente ou sistema solvente ÁGUA PURIFICADA (PW) SORBITOL GLICERINA PROPILENOGLICOL POLIETILENOGLICOL - PEG 400 - soluções tópicas ÁLCOOL crianças com menos de 6 anos até 0,5%; entre 6-12 anos até 5%. SOLUBILIDADE: Co-solventes Co-solvência Ex. fenobarbital (1,2 g/l em água e 13 g/l em álcool) Co-soventes - etanol, sorbitol, glicerina, propilenoglicol, polímeros do polietilenoglicol Qual a razão para empregá-los? Álcool absoluto e glicerina Etanol e água Glicerina e água 9

SOLUBILIDADE: Solubilização Presença de tensoativos Qualquer material pode ser solubilizado em qualquer solvente pela escolha adequada de um tensoativo (McBain) tensoativos mais usados tween 20 e 80 na concentração de 0,2 a 10% vitaminas, hormônios, teofilina, benzocaína, sulfonamidas. SOLUBILIDADE: Formação de complexos Formação de complexos (cafeína-benzocaína; teofilina-salicilato de sódio; Iodo e PVP; Iodo e Iodeto de Potássio) Ciclodextrinas Dispersões/soluções sólidas PVP PEG Poloxamer OUTRAS CARACTERÍSTICAS Tamanho de partícula - Redução do tamanho das partículas Polimorfismo (formas cristalinas x forma amorfa) 10

CONSERVANTES PARABENOS - Solubilidade diminui com o aumento do R. GARANTIR ESTABILIDADE MICROBIOLÓGICA Mais usados: Parabenos (pka 8,5) (ésteres do ácido parahidroxibenzóico) (0,1-0,2 %); Compostos de amônio quaternário (<0,02%) agem como tensoativos. ácido benzóico (pka4,5) e seus sais (0,1% - 0,2%), ácido sórbico (pka4,8) e seus sais (0,1% - 0,2%); álcool (acima de 15%; 15-20%). Incompatibilidades: tensoativosnão-iônicos (tweens), gomas, gelatina, PVP, CMC, MC, Polietilenoglicóis. CONSERVANTES 11

ANTI-OXIDANTES SEQUESTRANTES DEVEM GARANTIR A ESTABILIDADE QUÍMICA Anti-oxidantes Vitamina C ou ácido ascórbico e ésteres Sulfito e metabissulfitos BHT BHA Vitamina E Sequestrantes EDTA Ácido citrico Ácido tartárico AGENTES CORRETIVOS DE ph e SISTEMAS TAMPÃO ph (corrigir ou manter o ph numa faixa adequada) Ácido cítrico Hidróxido de sódio diluído Ácido clorídrico diluído Sistemas tampões Fosfato Citrato Acetato 12

Formas de mascarar sabor desagradável Uso de substâncias que conferem sabor doce (edulcorantes) Uso de substâncias que proporcionam aroma (aromatizantes) Uso de agentes de viscosidade Uso de corantes EDULCORANTES SACAROSE - sabor agradável ASPARTAME - estabilidade na faixa de ph: 3,4 e 5,0. 200 vezes mais doce que a sacarose. SACARINA - 250 a 500 vezes mais doce que a sacarose. CICLAMATOS - Sabor residual amargo e metálico Polióis sorbitol, glicerina EDULCORANTES SOLUBILIDADE 13

AROMATIZANTES Substâncias de origem natural ou sintética, destinados a serem incorporados às formulações com a finalidade de mascarar ou melhorar o sabor e odor. Aromas http://flavorx.com/products/pediatric-medicationflavoring/wheel-of-yuck/ AGENTES MODIFICADORES DE VISCOSIDADE VISCOSIDADE Adjuvante do paladar Melhorar o escoamento PVP(1% a 2%) Derivados de celulose (CMC sódica ou MC - 1% a 2%) (Dispersá-los em água antes de utilizá-los na preparação das soluções) 14

CORANTES Compostos orgânicos, de origem natural ou sintético, ou idêntico ao natural, reproduzido por síntese. 90% dos corantes são sintetizados a partir da anilina 1938 - Regulamentação do FDA - FD&C; D&C Concentração usual - 0,0005 a 0,001% Seleção se faz em função: ASPECTO TÉCNICO e LEGAL CORANTES Incompatibilidades Estabilidade (ph, luz, calor, oxidantes e redutores) Solubilidade no veículo Inocuidade à saúde aspecto legal Poder tintorial (define a concentração) Características organolépticas Diversidade na nomenclatura bordeaux S = vermelho alimentício 9 = vermelho ácido 27 = INC 16185A = FD&C vermelho n. 2 OUTROS ADJUVANTES 15

AGENTES ISOTONIZANTES (soluções ofitálmicas e outras) Evitar dor e irritação Cloreto de sódio Dextrose soluções injetáveis soluções oftálmicas soluções para aplicação em mucosas SOLUÇÕES DE ADMINISTRAÇÃO ORAL - CLASSIFICAÇÃO REQUISITOS - PROPRIEDADES SENSORIAIS - SABOR XAROPES ELIXIRES GOTAS SOLUÇÃO PARA REHIDRATAÇÃO ORAL 16

XAROPES Xarope simples veículo para a maioria das soluções orais Xarope Simples Sacarose...850,0 g (85%) Metilparabeno...1,0 g (0,1%) Água qsp...1000,0 ml Propriedades edulcorado; densidade; conservação Xarope Simples densidade do xarope simples = 1,3g/mL D = m/v (g/ml) 1 ml 1,3 g Em 100 ml 85g são de açúcar O que sobra será constituído por água destilada: 130-85 = 45g de açúcar = 45 ml de água XAROPES Xarope isento de sacarose Reproduz as propriedades do xarope simples Composição: Edulcorante sintético - sacarina sódica (0,5%), ciclamato de sódio (0,05%) Solvente mistura de sorbitol, glicerina e água Viscosidade - Polímeros da celulose: metilcelulose, hidroxipropilcelulose (não glicogênicas) Conservantes parabenos e outros 17

Xarope expectorante Guaiafenesina 5,0 g Cloreto de amônia 5,0 g Sacarose 400,0 g Benzoato de sódio 1,0g Álcool 50,0 ml Sacarina sódica 5,0 g Ciclamato de sódio 0,5 g Essência de cereja 0,5 ml Corante vermelho framboesa 0,6 g Água destilada q.s.p. 1000,0 ml Xarope anti-histamínico Maleato de clorfeniramina... 0,4g Glicerina... 25,0 ml Xarope Simples... 83,0 ml Solução de sorbitol (67%)... 282,0 ml Benzoato de sódio... 1,0 g Álcool... 60,0 ml Corante e Flavor... q.s. Água purificada q.s.p.... 1000,0 ml ELIXIR Soluções hidro-alcoólicas, transparentes, edulcoradas e aromatizadas Solventes - álcool (15 a 25%), água, glicerina, sorbitol e, às vezes, xaropes como solventes adicionais ou agentes edulcorantes Presença de álcool facilidade na solubilização de fármacos pouco solúveis em água. 18

BiotônicoFontoura início - percentual de 19,5% álcool (1910 Farmacêutico Cândido Fontoura o nome foi dado por Monteiro Lobato) Curiosidades Lei Seca EUA Em 2001, por determinação da Anvisa, que proibiu que fortificantes pediátricos tivessem mais de 0,5% de álcool em sua composição, o Biotônicopassou por mais uma mudança. A partir de abril de 2001 - tônicos e fortificantes para estimular o apetite e o crescimento (uso pediátrico), além de complementos de ferro e fósforo, não poderão ter mais que 0,5% de etanol em sua fórmula. Elixir de dexametasona (500 mg/5 ml) Dexametasona...10,0g Óleo de laranja... 0,025mL Propilenoglicol... 10,0 ml Álcool... 22,0 ml Solução de sorbitol... 50,0 ml Sacarina sódica...5,0 g Ciclamato de sódio...0,5 g Corante... qs água purificada qsp... 100,0 ml GOTAS GOTAS forma farmacêutica líquida que em geral, apresenta elevada concentração de fármaco destinam-se principalmente para uso após diluição adequada Acondicionadas em recipientes de pequeno volume e flexíveis Paracetamol gotas Paracetamol...200mg ciclamato sódico...0,10% sacarina sódica...0,20% benzoatode sódio...0,20% metabissulfitode sódio...0,15% corante amarelo crepúsculo FDC (solução 1%)...2gotas glicerina...5,0% flavorizantes...qs água deionizadaqsp...1,0 ml 19

REHIDRATAÇÃO ORAL São preparações vendidas na forma líquida (soluções) ou em pó. Destinam-se à reposição de sais perdidos durante processos de desidratação Uma típica solução para rehidratação contémem cada litro: 45 meq de Na, 20 meq de K, 35 meq Cl, 30 meq citrato, 25 g de dextrose. Edulcoradas, aromatizadas e coradas SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA PELE REQUISITOS: Umectação polióis (glicerina/propilenoglicol) Álcool - sensação de frescor concentração determinar local de aplicação (pele íntegra, pele com lesão e mucosas) ph (soluções tampão) Estabilidade Conservantes; quelantes e antioxidantes Viscosidade derivados de celulose, PVP 20

SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA PELE EXEMPLOS Aquosas TINTURA DE IODO Iodo...2,0g Iodeto de potássio...2,5g Álcool 70% v/v qsp...100 ml SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA PELE EXEMPLOS Aquosas Água Boricada Ácido bórico...3,0% Metilparabeno...0,1g Água deionizada qsp...100,0ml Água oxigenada 10 V Peróxido de hidrogênio 130 V...8,5 ml Fenacetina...0,05% Água deionizada qsp...100,0 ml Líquido de Dakin Hipoclorito de Sódio... 0,5% Ácido Bórico... 0,4 % Água Deionizada. q.s.p... 100,0 ml SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA PELE EXEMPLOS hidro-alcoólicas Solução Álcool 70% Álcool etílico 92,8...700,0 ml Glicerina...100,0 ml Água deion...qsp...1000,0 ml Solução de triclosan Triclosan...2% Alcool 70%...qsp...100 ml Solução de gluconatode clorohexidina0,5% em etanol 75% - desinfecção e antissepsia da pele Solução de gluconatode clorohexidina4,0% em água e etanol 7% - ferimentos e antissepsia da pele em cirurgias. Solução anti-fúngica Iodo...2,0g Ácido benzóico...2,0g Ácido salicílico...2,0g Glicerina...15,0 ml Álcool 70% qsp...100,0 ml Merthiolate (digluconato de clorexidina 10 mg/ml) Digluconato de clorexidina 10 mg, Veículo aquoso q.s.p. 1 ml 21

SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA MUCOSA ORAL Gargarejos e antissépticos bucais Podem conter analgésicos; antissépticos e adstringentes Aromatizadas e edulcoradas Corretivos de cor; Baixa viscosidade; Veículos - Glicerina; Água; Propilenoglicol Mentol SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA MUCOSA ORAL Colutórios (sprays) FFL - aplicação tópica sobre as gengivas e partes internas da boca. Viscosidade Veículo glicerina, PPG, xarope, mel Geralmente é aplicada em spray. Também têm corretivos de aroma, sabor e cor Estabilidade conservantes; quelantes e antioxidantes SOLUÇÕES PARA APLICAÇÃO NA MUCOSA ORAL Solução de fluoreto de sódio a 0,05% Fluoreto de sódio...0,05% Sacarina...0,1% Essência de menta... 2 gotas Metilparabeno...0,1% Água deionizada qsp...100,0 ml Solução evidenciadora de placa Eritrosina...3,0% Glicerina...10,0% Sacarina...0,1% Essência de morango... 2 gotas Metilparabeno...0,1% Água deionizada qsp...100,0 ml antisséptico bucal Cloreto de cetilpiridínio...25,0 mg Essência de canela...2 gotas Essência de hortelã...2 gotas Mentol...100,0 mg Corante amarelo de tartaraazina (solução a 1,0%)... 2 gotas Álcool etílico...qs Tween 80... 0,1% Sacarina...0,1% Água deionizada qsp...100,0 ml 22

Outras Linimentos - podem conter cânfora, mentol e salicilato de metila Vernizes e colódios - solvente é o álcool, acetona ou éter - nitrocelulose (filme elástico - óleo de rícino - plastificante). Exemplo 1 23

Pesagem Separação das matériasprimas Pesagem em balanças adequadas Trituração em pequena escala GRAL OU ALMOFARIZ COM PISTILO 24

Trituração em grande escala Dissolução em pequena escala Dissolução das substâncias em pequenas quantidades do solvente apropriado submisturas Dissolução em grande escala 25

Em pequena escala Finalização do preparo acerto de volume final e obtenção de mistura homogênea Filtração Em grande escala Em grande escala 26

ENVASE 27

ENVASE ENVASE Qual a medida exata de uma colher de sopa, tão usada nas prescrições médicas? ENVASE 28

ENVASE Bibliografia ALLEN, L.V., POPOVICH, N. G., ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e sistema de liberação de fármacos. 8 ed. Sede São Paulo: Artmed, 2007. 775p. ANSEL. H. C., STOKLOSA, M. J. Cálculos Farmacêuticos. 12 ed. São Paulo: Artmed, 2008. 451 p. AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 677 p. LACHMAN, N.L., LIEBERMAN, H. A., KANING, I.L. Teoria e prática na indústria farmacêutica. Lisboa: Calouste Gulbenkian, 2001. THOMPSON, J.E. A prática farmacêutica na manipulação de medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2006. 576 p. RAYMOND C ROWE. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6 ed.washington: Pharmaceutical Press, 2009, 888 p. 29