AVALIAÇÃO DO METABOLISMO DA GLICOSE EM PACIENTES ACROMEGÁLICOS PRÉ E PÓS TRATAMENTO COM OCTREOTIDE LAR

AVALIAÇÃO DO METABOLISMO DA GLICOSE EM PACIETES ACROMEGÁLICOS PRÉ E PÓS TRATAMETO COM OCTREOTIDE LAR Lívia Lugarinho Corrêa Dissertação de mestrado apresentada ao programa de Pós-Graduação em Medicina, área de concentração em Endocrinologia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de mestre em Endocrinologia. Orientadora: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha 2006 1

Universidade Federal do Rio de Janeiro Centro de Ciências da Saúde Faculdade de Medicina Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia AVALIAÇÃO DO METABOLISMO DA GLICOSE EM PACIETES ACROMEGÁLICOS PRÉ E PÓS TRATAMETO COM OCTREOTIDE LAR Lívia Lugarinho Corrêa Orientadora: Prof a. Dr a. Mônica Roberto Gadelha Banca Examinadora: Prof a. Dr a. Alice Helena Dutra Violante (Presidente) Profª. Drª. Lenita Zajdenverg Prof. Dr. Rubens Antunes da Cruz Filho 2

Ficha Catalográfica CORRÊA, Lívia Lugarinho Avaliação do metabolismo da glicose em pacientes acromegálicos pré e pós tratamento com octreotide LAR / Lívia Lugarinho Corrêa. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006. xviii, 121f. : il. ; 31 cm. Orientador: Mônica Roberto Gadelha Dissertação (mestrado) UFRJ, Faculdade de Medicina, Pósgraduação em Endocrinologia, 2006. Referências bibliográficas: f. 69-84 1. Acromegalia diagnóstico. 2. Acromegalia complicações. 3. Acromegalia quimioterapia. 4. Octreotide LAR efeito de drogas. 5. Metabolismo da glicose. 6. Endocrinologia Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina. Pós-graduação em Endocrinologia. III. Título. 3

Dedicatória À minha avó, Alice, meu grande exemplo de vida. Ao amor da minha vida, Alexandre, companheiro de todas as horas e grande responsável por esta conquista. 4

Agradecimentos - À Deus. Porque o Senhor dá a sabedoria, da sua boca vem a inteligência e o entendimento. Provérbios 2;6. - Aos meus pais, maiores amigos e incentivadores, Ruth e Roberto Corrêa, pelo amor incondicional. - Aos meus sogros, Marlene e Antônio Carlos de Mello e a minha cunhada Andréa Vieira de Mello pela amizade. - À minha orientadora, Prof a. Dr a Mônica Roberto Gadelha, exemplo de profissionalismo e dedicação, pela inestimável ajuda e ensinamento na elaboração deste trabalho. - Ao Prof. Dr. Mário Vaisman, chefe do serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ, exemplo de amor pela endocrinologia. - À Dra. Rosita Fontes, Dra. Yolanda Schrank, Dra. Cláudia Calixto de Andrade e ao Dr. Márcio Goulard, médicos do laboratório Diagnósticos da América, fundamentais na execução deste trabalho, pela amizade e colaboração na realização das dosagens séricas de IGF-I, pró-insulina, insulina, peptídeo C, hemoglobina glicosilada e IGFBP- 1. - Aos amigos, Flávia Regina van Haute, Giovanna A. Balarini, Evelyn de Oliveira Machado, Leonardo Vieira eto, Alessandra F. Casini, Giselle F. Taboada e Inês Donangelo, pela ajuda na realização deste trabalho e pelo companheirismo ao longo do curso. 5

- Ao amigo José Melcíades Brito, pela valiosa contribuição na revisão bibliográfica de resistência insulínica. - À enfermeira Mariangélica de O. Silva e à técnica em enfermagem Françoise R. Lopes pela enorme ajuda na coleta dos exames e aplicação da medicação. - À ádia Queiroz, secretária do serviço de Endocrinologia, pelas palavras de incentivo ao longo do trabalho. - À Rosângela Aparecida Martins oé, bioestatística da comissão de investigação científica do HUCFF/UFRJ, pela análise estatística do estudo. - Aos pacientes que participaram do estudo, pela confiança e preciosa contribuição à realização deste trabalho. 6

Sumário 1- Introdução...1 2- Revisão Bibliográfica...3 2.1- Acromegalia...3 2.1.1- Diagnóstico...3 2.1.2- Tratamento...5 2.1.2.1- Cirurgia......6 2.1.2.2- Drogas...7 A) Agonistas dopaminérgicos...7 B) Análogos da somatostatina...7 C) Antagonista do receptor de GH...10 2.1.2.3- Radioterapia...10 2.2- Alterações do metabolismo da glicose na acromegalia...11 2.2.1- Dados epidemiológicos...11 2.2.2- Fisiopatogenia...12 2.2.3- Diagnóstico...16 2.2.3.1- Resistência insulínica...16 2.2.3.2- Diabetes mellitus, intolerância à glicose e glicemia de jejum alterada...20 2.2.4- Tratamento...21 3- Objetivos...28 3.1- Objetivo primário...28 7

3.2- Objetivo secundário...28 4- Pacientes e Métodos...29 4.1- Aspecto ético...29 4.2- Critérios de inclusão e exclusão...29 4.2.1- Critérios de inclusão...29 4.2.2- Critérios de exclusão...30 4.3- Pacientes...30 4.4- Desenho do estudo...33 4.5- Protocolo de tratamento...33 4.6- Variáveis analisadas...33 4.6.1- Variáveis clínicas...33 4.6.2- Variáveis laboratoriais...35 4.6.2.1- Dosagem de GH...35 4.6.2.2- Dosagem de IGF-I...35 4.6.2.3- Dosagem de glicose...36 4.6.2.4- Dosagem de insulina...36 4.6.2.5- Dosagem de pró-insulina...36 4.6.2.6- Dosagem de peptídeo C...37 4.6.2.7- Dosagem de HbA1c...37 4.6.2.8- Dosagem de IGFBP-1...37 4.7- Análise estatística...38 5- Resultados...39 8

5.1- Perfil clínico e laboratorial dos pacientes pré tratamento com octreotide LAR...39 5.1.1- Prevalência da tolerância à glicose...39 5.1.2- Perfil da casuística geral...40 5.1.3- Perfil da casuística geral estratificado pela tolerância à glicose...41 5.2- Perfil clínico e laboratorial dos pacientes pós tratamento com octreotide LAR...45 5.2.1- Análise da variação das medidas laboratoriais e clínicas para a amostra 1...48 5.2.2- Análise da variação das medidas laboratoriais e clínicas para a amostra 2...50 5.2.3- Análise da variação das medidas laboratoriais e clínicas para a amostra 3...54 6- Discussão...61 7- Conclusões...68 8-Referências Bibliográficas...69 9- Anexos...85 9.1- Anexo 1 - Aprovação do comitê de ética em pesquisa...85 9.2- Anexo 2 - Termo de consentimento livre e esclarecido...86 9.3- Anexo 3 - Ficha clínica...88 9.4- Anexo 4 - Valores de referência do IGF-I...92 9.5- Anexo 5 - Artigo publicado- Etiologic aspects and management of acromegaly. Arq Bras Endocrinol Metab 2005;49:626-640...93 9

Lista de Tabelas Tabela 1- Efeitos do tratamento medicamentoso da acromegalia no metabolismo da glicose....25 Tabela 2- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes... 32 Tabela 3- Análise descritiva das variáveis numéricas basais para amostra geral...40 Tabela 4- Características clínicas dos pacientes estratificadas pela tolerância à glicose...42 Tabela 5- Análise descritiva das variáveis basais para amostra de pacientes com tolerância normal à glicose...43 Tabela 6- Análise descritiva das variáveis basais para amostra de pacientes com intolerância à glicose ou glicemia de jejum alterada... 44 Tabela 7- Análise descritiva das variáveis basais para amostra de pacientes diabéticos...45 Tabela 8- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes no basal...47 Tabela 9- Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com seis meses de tratamento com octreotide LAR...47 Tabela10- Variação da tolerância à glicose antes e após seis meses de tratamento...48 Tabela 11- Análise descritiva das variáveis no basal para a amostra 1...49 Tabela 12- Análise descritiva das variáveis após seis meses de tratamento para a amostra 1...49 Tabela 13- Análise estatística da variação absoluta (6 mês- basal) para a amostra 1...50 10

Tabela 14- Análise descritiva das variáveis no basal para a amostra 2...51 Tabela 15- Análise descritiva das variáveis após seis meses de tratamento para a amostra 2...52 Tabela 16- Análise estatística da variação absoluta (6 mês- basal) para a amostra 2...53 Tabela 17- Análise descritiva das variáveis no basal para a amostra 3...54 Tabela 18- Análise descritiva das variáveis após seis meses de tratamento para a amostra 3...55 Tabela 19- Análise estatística da variação absoluta (6 mês- basal) para a amostra 3...56 11

Lista de Figuras Figura 1- Fácies acromegálica (A); mão acromegálica (B - à direita na foto); pé acromegálico (C - à esquerda na foto)...4 Figura 2- Fisiopatogenia das alterações do metabolismo da glicose na acromegalia...14 Figura 3- Efeitos do octreotide no aumento da glicemia...22 Figura 4- Efeitos do octreotide na redução da glicemia...23 Figura 5- Prevalência da tolerância à glicose na amostra de 30 pacientes com acromegalia.....39 Figura 6- Evolução do IGF-I segundo a amostra...57 Figura 7- Evolução da %LSVR segundo a amostra...57 Figura 8- Evolução do GH segundo a amostra...58 Figura 9- Evolução da insulina segundo a amostra...58 Figura 10- Evolução do peptídeo C segundo a amostra...59 Figura 11- Evolução do HOMA- IR segundo a amostra...59 Figura 12- Evolução da circunferência abdominal segundo a amostra...60 12

Lista de Abreviaturas CA- Circunferência abdominal DM- Diabetes mellitus DP- Desvio padrão DPC- Diagnostic products corporation DSL- Diagnostic systems labaratories EP- Erro padrão GH- Growth hormone- Hormônio do crescimento GHRH- GH releasing hormone- Hormônio liberador do GH GJA- Glicemia de jejum alterada GLUT-4- Proteína transportadora de glicose- 4 HAS- Hipertensão arterial sistêmica HbA1c- Hemoglobina glicosilada HOMA-IR- Homeostatic model assessment- insulin resistence- Modelo de avaliação homeostática - resistência insulínica HUCFF- Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IGF-I- Insulin-like growth factor type I- Fator de crescimento semelhante à insulina tipo I %IGF-I- Porcentagem de incremento acima do valor superior da normalidade do IGF-I IGFBP-1- IGF binding protein type 1- Proteína de ligação do IGF tipo 1 IM- Intramuscular IMC- Índice de massa corporal 13

IOG- Intolerância à glicose ISI- Índice de sensibilidade à insulina LAR- Long-acting repeatable LSVR- Limite superior do valor de referência PPAR- Peroxisome proliferator activated receptor QUICKI- Índice de verificação quantitativo de insulina RI- Resistência insulínica RM- Ressonância magnética RAm- RA mensageiro RTP- Radioterapia SC- Subcutâneo SR- Slow release SSTR- Receptor da somatostatina TC- Tomografia computadorizada T- Tolerância normal à glicose TOTG- Teste oral de tolerância à glicose UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro VR- Valor de referência 14

Resumo Resistência insulínica (RI) com hiperinsulinemia compensatória, intolerância à glicose ou diabetes mellitus (DM) estão freqüentemente presentes nos pacientes com acromegalia. Os análogos da somatostatina representam o medicamento de escolha, entretanto, o metabolismo glicídico pode ser afetado. O objetivo deste estudo foi avaliar o metabolismo da glicose em pacientes acromegálicos antes e após tratamento com octreotide LAR. Este foi um estudo longitudinal e prospectivo com 30 pacientes provenientes do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ. Eles foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial com dosagens de hormônio do crescimento (GH), fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), insulina, próinsulina, peptídeo C, hemoglobina glicosilada (HbA1c), proteína de ligação do IGF tipo 1 (IGFBP-1) e a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG), antes e após seis meses de tratamento. Foi aplicado o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon e o critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. Encontramos 16 pacientes (54%) com tolerância normal à glicose, sete (23%) com intolerância à glicose e sete (23%) com DM. Doze pacientes completaram os seis meses de tratamento, sendo que houve piora da tolerância à glicose em três e piora do controle glicêmico dos dois pacientes diabéticos. Houve aumento da circunferência abdominal (p=0,03) e queda do GH (p=0,04), IGF-I (p=0,002), insulina (p=0,019), peptídeo C (p=0,002) e do modelo de avaliação homeostática (HOMA-IR) [p=0,039]. 15

esta série, o tratamento com octreotide LAR acarretou piora da tolerância à glicose apesar da diminuição da RI. Palavras-chave: Acromegalia, Octreotide LAR, Metabolismo da glicose. 16

Abstract Insulin resistence (IR) with compensatory hyperinsulinaemia, carbohydrate intolerance or diabetes mellitus (DM) are frequently related to acromegalic patients. Somatostatin analogs, which are the treatment of choice for this disease, can affect glucose metabolism. The study objective was to evaluate the glucose metabolism in acromegalic patients before and after treatment with octreotide LAR. This was a prospective and longitudinal study involving 30 patients from the endocrinology unit of the HUCFF/UFRJ. The patients were submitted to clinical and laboratorial evaluations by measuring growth hormone (GH), insulin-like growth factor type I (IGF-I), insulin, proinsulin, C peptide, glycosylated hemoglobin (HbA1c), IGF binding protein type 1 (IGFBP-1) and glucose during oral glucose tolerance test (OGTT), before and after six months of treatment. The Wilcoxon rank test was used and values of 5% were considered statistically significant. We found 16 (54%) normal glucose tolerance, 7 (23%) impaired glucose tolerance and 7 (23%) diabetics. Of the 12 patients that completed the six-month treatment, three showed a higher glucose tolerance and the only two diabetics of this group had a worsening of glucose levels. Whereas there was an increase in waist circumference (p=0.03), GH (p=0.04), IGF-I (p=0.002), insulin (p=0.019), C peptide levels (p=0.002) and homeostatic model assessment (HOMA-IR) [p=0.039] had decreased. 17

In this series, treatment with octreotide LAR led to a worsening glucose tolerance in spite of IR reduction. Key-Words: Acromegaly, Octreotide LAR, Glucose metabolism. 1- Introdução A acromegalia é uma doença crônica que cursa com taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 3,5 vezes em relação a população normal para mesma idade e sexo e com redução da expectativa de vida em 10 anos (1-6). Pacientes com acromegalia apresentam, em decorrência do efeito direto antiinsulínico do hormônio do crescimento (growth-hormone - GH), resistência insulínica (RI) com hiperinsulinemia compensatória (7). Se a RI for maior que a capacidade de produção 18

compensatória de insulina, ocorrerá intolerância à glicose, presente em cerca de 50% dos casos ou diabetes mellitus (DM) presente em 10-25% (8). Hiperinsulinemia, intolerância à glicose e DM estão associados com o aumento da mortalidade cardiovascular, responsável por cerca de 60% dos óbitos em acromegálicos (3,9,10). Os análogos da somatostatina representam o tratamento medicamentoso de escolha da acromegalia, entretanto, o metabolismo glicídico pode ser afetado por essa terapia. Um aumento da glicemia pode ocorrer devido ao efeito direto dos análogos na função da célula beta pancreática, promovendo a inibição da liberação da insulina (11-13). Por outro lado, melhora do controle glicêmico pode acontecer devido à redução da resistência insulínica mediada pelo controle dos níveis de GH e inibição da liberação de glucagon (13,14). Esses efeitos divergentes podem explicar as conseqüências imprevisíveis da medicação no metabolismo da glicose. Com a finalidade de estudar o metabolismo da glicose em uma população de acromegálicos, antes e após seis meses de tratamento com o análogo da somatostatina octreotide LAR (long-acting repeatable), foram avaliados 30 pacientes através do teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e dosagens de insulina, peptídeo C, pró-insulina, hemoglobina glicosilada (HbA1c) e proteína de ligação do IGF tipo 1 (insulin-like growth factor binding protein 1- IGFBP-1). 19

2- Revisão Bibliográfica 2.1- Acromegalia A acromegalia ocorre em função da excessiva produção de GH e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (insulin-like growth factor type I - IGF-I). Em 98% dos casos, a doença é causada por adenomas hipofisários secretores de GH (somatotropinomas), em cerca de 2% dos casos pela hipersecreção eutópica ou ectópica do 20

hormônio liberador do GH (growth-hormone releasing hormone - GHRH) e muito raramente pela secreção ectópica de GH (15-19). Estudos epidemiológicos realizados na Europa revelaram que a acromegalia apresenta uma prevalência de 40 a 70 casos por milhão de habitantes e uma incidência anual de três a quatro casos por milhão de habitantes (20,21). Dessa forma, estima-se que no Brasil existam cerca de 700 novos casos de acromegalia diagnosticados anualmente. A doença acomete ambos os sexos, sendo mais comum entre os 30 e 50 anos de idade (22). 2.1.1- Diagnóstico A doença apresenta curso clínico insidioso com progressão gradual dos sinais e sintomas, o que acarreta um atraso no diagnóstico de aproximadamente oito a dez anos. Tal fato é extremamente relevante, pois pacientes com acromegalia não tratados apresentam taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 3,5 vezes em relação a população normal para mesma idade e sexo (2-6). O quadro clínico da acromegalia caracteriza-se por sinais e sintomas decorrentes da ação do GH e/ou do IGF-I nos tecidos periféricos e do efeito compressivo do tumor sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, distúrbios visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia). As manifestações clínicas secundárias à hipersecreção hormonal são: aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiperidrose, síndrome do túnel do carpo, artralgias, hipertensão arterial sistêmica (HAS), alterações do metabolismo glicídico (RI, intolerância à glicose e DM), visceromegalias e papilomas cutâneos (skin tags), sendo estes últimos importantes marcadores da presença de pólipos colônicos (23-25) [Figura 1]. O aumento da 21

freqüência de neoplasias, especialmente adenocarcinomas intestinais, permanece controverso na literatura (6,26). A B C Figura 1 Fácies acromegálica acentuação das linhas da face, fronte proeminente, aumento do mento, lábios e nariz (A); mão acromegálica à direita comparada com mão normal à esquerda (B); pé acromegálico à esquerda comparado com pé normal à direita (C). A suspeita clínica da acromegalia é confirmada pela avaliação laboratorial com a demonstração de níveis séricos elevados de GH e de IGF-I. Conforme o consenso realizado em Cortina/1999, níveis séricos de GH randômico < 0,4 ng/ml e de IGF-I normais para idade e sexo, excluem o diagnóstico de acromegalia, na ausência de fatores que influenciem estas dosagens. aqueles pacientes em que o diagnóstico não pode ser afastado com as dosagens basais, está indicado o TOTG com a administração de 75g de glicose e dosagens subseqüentes de GH e glicose a cada 30 minutos por duas horas. O GH deve diminuir para valores inferiores a 1 ng/ml em qualquer um dos tempos para que se exclua o diagnóstico (27). Após o diagnóstico clínico-laboratorial de acromegalia, está indicada a realização de ressonância magnética (RM), preferencialmente, ou tomografia computadorizada (TC) de 22

sela túrcica para identificação e caracterização do adenoma hipofisário. Cerca de 80% dos casos apresentam um macroadenoma (> 10 mm) no momento do diagnóstico (22). 2.1.2- Tratamento O tratamento é considerado efetivo quando preenche os critérios de cura estabelecidos pelo consenso de Cortina/1999 (27): (a) doença clinicamente inativa; (b) nadir de GH < 1 ng/ml após TOTG e (c) IGF-I normal para idade e sexo. Entretanto, estudos recentes têm sugerido que, com o uso de ensaios mais sensíveis para dosagem de GH, o ponto de corte de 1 ng/ml deva ser reduzido (28-30). Além disso, estudos epidemiológicos demonstraram que a taxa de mortalidade pode ser normalizada quando são alcançados níveis de GH randômico menores que 1,0-2,5 ng/ml (2-5,10). Em adição, ablação ou controle da massa tumoral com preservação da função adeno-hipofisária, controle das complicações especialmente cardiovasculares, respiratórias e metabólicas, além da prevenção de recidivas, são outras metas almejadas do tratamento. As opções terapêuticas para o manejo da acromegalia incluem cirurgia, medicamentos e radioterapia. 2.1.2.1- Cirurgia A cirurgia transesfenoidal é o tratamento primário de escolha para acromegalia. A abordagem transcraniana raramente se faz necessária (menos de 5% dos casos). Uma boa resposta ao tratamento cirúrgico depende da experiência do neurocirurgião, do nível préoperatório de GH e do tamanho tumoral (31-35). Sheaves e cols. (34) ao avaliarem 100 pacientes acromegálicos submetidos à cirurgia transesfenoidal, demonstraram remissão em 23

23% nos pacientes com macroadenomas e em 61% nos pacientes com microadenomas. Entretanto, na casuística de Laws e cols. (36) houve normalização dos níveis circulantes de GH e IGF-I em 52% dos pacientes com macroadenomas e em 67% daqueles com microadenomas. Recente estudo multicêntrico demonstrou que a retirada cirúrgica de mais de 75% do volume tumoral aumenta significativamente a resposta ao tratamento com análogos da somatostatina sem prejuízo da função hipofisária (37). A mortalidade da cirurgia transesfenoidal é menor que 1%, outras complicações graves, como alteração visual e meningite, ocorrem em menos de 2% dos casos (38). Fístula liquórica, diabetes insípidus central permanente e sinusite ocorrem em torno de 5% dos casos (31). Diabetes insípidus central transitório e hipopituitarismo manifestam-se em até 30% e 20% dos pacientes, respectivamente (22). 2.1.2.2- Drogas Como cerca de 80% dos pacientes apresentam um macroadenoma hipofisário ao diagnóstico e as taxas de cura cirúrgica são baixas neste grupo, a terapia complementar fazse necessária em um grande número de pacientes (22). O tratamento medicamentoso representa, na maioria dos casos, a segunda opção terapêutica na acromegalia. Atualmente estão disponíveis três classes de drogas: agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina e antagonista do receptor de GH. A) Agonistas dopaminérgicos 24

Os agonistas dopaminérgicos comercialmente disponíveis são a bromocriptina e a cabergolina. Atuam via receptores dopaminérgicos D2, expressos em somatotrofos normais e em células tumorais. A cabergolina apresenta resposta mais eficaz e com menos efeitos colaterais do que a bromocriptina (39). Os resultados observados são inferiores aos obtidos com os análogos da somatostatina e devem ser preferencialmente utilizados nos pacientes com adenomas co-secretores de GH e prolactina e níveis moderados de GH (GH < 20ng/mL) e de IGF-I (IGF-I < 750ng/mL) ao diagnóstico (40,41). Os efeitos colaterais associados ao uso destas drogas são: náuseas, constipação intestinal, xerostomia, obstrução nasal e hipotensão postural (42). B) Análogos da somatostatina Os análogos da somatostatina tiveram um grande impacto na terapia da acromegalia e representam o tratamento medicamentoso de escolha. A somatostatina age através de sua ligação a receptores específicos (SSTR), sendo que cinco subtipos já foram identificados em humanos (SSTR 1, 2, 3, 4 e 5). Os subtipos 1, 2, 3, e 5 estão presentes no tecido hipofisário normal e tumoral, sendo os SSTR 2 e 5 os mais prevalentes nos adenomas secretores de GH (43,44). Os análogos sintéticos da somatostatina disponíveis na prática clínica, o octreotide e o lanreotide, exercem a sua ação principalmente através da ligação aos subtipos SSTR 2 e 5 (45). Eles estão disponíveis em formulações de curta e longa duração de ação. O octreotide de formulação subcutânea (SC) de curta duração apresenta como inconveniente a necessidade de várias aplicações diárias, resultando em menor adesão ao tratamento, e portanto, seu uso atualmente está praticamente abolido. Os análogos da somatostatina de 25

longa duração (octreotide LAR - para aplicação intramuscular (IM) a cada 28 dias, lanreotide SR (slow release) - para aplicação IM a cada sete a quatorze dias e o lanreotide autogel para aplicação SC profunda a cada 28 dias) apresentam melhor comodidade posológica para os pacientes. Freda (46), em uma meta-análise que avaliou a eficácia terapêutica dos análogos da somatostatina na acromegalia, verificou que a normalização do IGF-I ocorreu em 67% dos pacientes e a diminuição do GH para níveis < 2,5 ng/ml em 57% dos pacientes tratados com octreotide LAR. Além disso, foi evidenciado que os análogos da somatostatina apresentaram efeito na redução do volume tumoral, havendo diminuição de pelo menos 10% do volume em 50% dos pacientes em uso de octreotide LAR. Isto foi concordante com a compilação de diversos estudos publicada por Bevan (47) que observou uma associação entre a terapia com análogo da somatostatina e redução tumoral em uma percentagem significativa de pacientes acromegálicos, especialmente naqueles em tratamento medicamentoso primário (52% dos pacientes com tratamento clínico primário versus 21% dos pacientes submetidos a tratamento adjuvante). Os análogos da somatostatina têm sido cada vez mais empregados como tratamento primário, principalmente quando a chance de cura cirúrgica é baixa (macroadenomas com expansão para-selar) e os níveis de GH são menores do que 20 ng/ml (48), além de ser a melhor escolha nos pacientes com alto risco cirúrgico e naqueles que se recusam à cirurgia terminantemente (49,50). Por fim, os análogos da somatostatina podem ser utilizados no pré-operatório, por um período de três a seis meses, com a finalidade de reduzir a morbidade e melhorar as condições clínicas dos pacientes (51). Ainda permanece controverso se a diminuição do 26

volume tumoral com o uso de análogos da somatostatina no pré-operatório contribui ou não com melhores índices de cura cirúrgica. Os efeitos colaterais dos análogos da somatostatina geralmente são leves e transitórios, com alterações gastrointestinais (flatulência, diarréia, náuseas, desconforto abdominal), ocorrendo em metade dos pacientes (50). Colelitíase assintomática ocorre em cerca de 15% dos pacientes em uso de análogos da somatostatina de longa duração. São também descritos dor no local da aplicação, queda transitória de pêlos, hipotireoidismo central e bradicardia sinusal assintomática (11,50). O metabolismo glicídico pode ser alterado pela terapia com os análogos da somatostatina. Já foi descrito o desenvolvimento de intolerância à glicose e diabetes mellitus devido ao efeito direto dos análogos na função da célula beta pancreática, promovendo a inibição da liberação da insulina (11-13). Por outro lado, melhora do controle glicêmico pode acontecer devido à redução da resistência insulínica mediada pelo controle dos níveis de GH e inibição da liberação de glucagon (13,14). Esses efeitos podem predominar de forma distinta em pacientes com diferentes perfis metabólicos (13). Hipoglicemia ocorre em apenas 2% dos pacientes (50). C) Antagonista do receptor de GH O antagonista do receptor de GH, o pegvisomant, representa uma nova abordagem terapêutica na acromegalia, estando indicado especialmente nos pacientes com resistência ou intolerância aos análogos da somatostatina (52). Sua ação é independente das características moleculares, imunohistoquímicas e histopatológicas do tumor produtor de 27

GH, encontrando-se disponível para aplicação SC uma vez ao dia (11). Atua inibindo a ação do GH nos seus receptores conferindo uma normalização dos níveis séricos de IGF-I em mais de 89% dos pacientes, apesar de não proporcionar nenhum efeito sobre o volume tumoral (53-55). Durante o seguimento da terapia com pegvisomant recomenda-se a monitorização das transaminases hepáticas pelo risco de hepatotoxicidade, do volume tumoral e do IGF-I sérico, como parâmetro de atividade biológica da doença (52,53). os acromegálicos, o uso de pegvisomant está associado a redução significativa na insulinemia e glicemia de jejum (55-57). 2.1.2.3- Radioterapia A radioterapia representa a terceira opção de tratamento, estando indicada nos casos de tumores que não foram passíveis de cura com a cirurgia e não obtiveram um bom controle com o uso de medicamentos (58,59). Atualmente são disponíveis duas modalidades de radioterapia: convencional e estereotáxica. A radioterapia convencional normalmente é administrada em doses fracionadas, quatro a cinco vezes por semana, ao longo de seis semanas (22). Apresenta como inconvenientes o fato de requerer longo período para obtenção dos resultados esperados, risco elevado para o desenvolvimento de hipopituitarismo, além de possível lesão do nervo óptico, isquemia cerebral e carcinogênese cerebral secundária (23). A radioterapia estereotáxica em uma única sessão radiocirurgia permite a administração de uma dose elevada de radiação ionizante, com alta precisão, a uma pequena região, com mínimo efeito nocivo ao tecido normal circunjacente (22). Os efeitos 28

da radiocirurgia parecem ser mais precoces do que os da radioterapia convencional e com o emprego da técnica correta, a chance de dano ao nervo óptico é pequena. Os riscos de neoplasias secundárias, disfunção neurocognitiva e radionecrose são teoricamente minimizados pela menor exposição do tecido cerebral adjacente à radiação (22). 2.2- Alterações do metabolismo da glicose na acromegalia 2.2.1- Dados epidemiológicos Pacientes com acromegalia apresentam, em decorrência do efeito direto antiinsulínico do GH, RI com hiperinsulinemia compensatória (7). Tamburrano e cols. (60), analisando os dados da literatura, concluíram que apenas 15% dos acromegálicos não têm RI, 15-35% têm RI leve e cerca de 50% têm RI evidente. Estudos utilizando o modelo de avaliação homeostática (homeostatic model assessment- insulin resistance - HOMA-IR) para avaliar a RI demonstraram um valor maior nos pacientes com a doença do que em controles saudáveis (61,62). Intolerância à glicose e DM estão presentes em cerca de 50% e 10-25%, respectivamente, dos casos de acromegalia se a RI for maior que a capacidade de produção compensatória de insulina (8). As complicações cardiovasculares são responsáveis por 60% das mortes em acromegálicos. Tanto a hiperinsulinemia como a intolerância à glicose e o DM estão associados com o aumento dessas complicações (3,9,10). 29

2.2.2- Fisiopatogenia O metabolismo da glicose é afetado pelo nível plasmático de diversos hormônios, dentre eles: insulina, glucagon, GH, cortisol e adrenalina (63). A maioria das ações do GH no metabolismo da glicose são antagônicas à insulina. A administração de GH em doses farmacológicas a indivíduos normais estimula a gliconeogênese e a lipólise resultando em aumento dos níveis de glicose e ácidos graxos livres com conseqüente hiperinsulinemia. Também ocorre piora da tolerância à glicose e redução do seu transporte à tecidos periféricos (64-66). A grande morbidade e mortalidade presente na acromegalia é, em parte, devido a RI causada pela ação do GH no fígado, músculo e tecido adiposo (67-69). O mecanismo envolvendo a RI na acromegalia ainda é pouco compreendido. Tem sido proposto que a RI ocorra a nível de receptor (70). De fato, diminuição da concentração de receptores e da sua afinidade pela insulina foram descritos, entretanto, o defeito induzido pelo GH parece envolver também um sítio pós-receptor, como demonstrado em modelos animais (71). Um estudo com pacientes acromegálicos mostrou uma ligação normal da insulina a monócitos e eritrócitos reforçando a hipótese de um defeito pós-receptor (68). Esses defeitos causam uma redução da supressão hepática de glicose e um prejuízo no seu transporte para tecidos periféricos (70). Um mecanismo adicional envolvido na RI é o excesso de ácidos graxos livres circulantes resultantes da ação lipolítica do GH. O aumento dos níveis de glicose e ácidos graxos livres servem como um estímulo a secreção de insulina causando uma hiperinsulinemia sustentada (72) [Figura 2]. A administração de IGF-I tanto a animais como a seres humanos cursa com um aumento da sensibilidade à insulina, contrastando com os efeitos do GH (73,74). Acredita- 30

se que esta ação seja mediada através da musculatura esquelética pois a diminuição dos níveis de IGF-I é acompanhada de um aumento da RI, principalmente em tecido muscular (75). Desta forma, o GH tem um efeito direto induzindo RI e um indireto, através do IGF-I, aumentando a sensibilidade à insulina. o entanto, o efeito do IGF-I não consegue impedir o desenvolvimento da RI característico da acromegalia (76) [Figura 2]. IGF-I SESIBILIDADE À ISULIA GH LIPÓLISE ALTERAÇÃO O RECEPTOR E PÓS- RECEPTOR DE ISULIA ÁCIDOS GRAXOS LIVRES RI GLICOEOGÊESE TRASPORTE DE GLICOSE À TECIDOS PERIFÉRICOS 31

GLICEMIA ISULIA Figura 2- Fisiopatogenia das alterações do metabolismo da glicose na acromegalia. A hiperfunção compensatória da célula beta pancreática é vista em pacientes com tolerância normal à glicose, mas não naqueles com intolerância à glicose ou DM, indicando que é a reserva das células beta que determina a tolerância à glicose (61). Além da hiperinsulinemia, pacientes com acromegalia costumam ter níveis séricos de pró-insulina e peptídeo C mais elevados que controles normais (60,77). A pró-insulina consiste em uma única cadeia de 86 aminoácidos que inclui a molécula de insulina e um peptídeo de conexão, o peptídeo C. Após clivagem proteolítica em dois locais ao longo da cadeia peptídica, ocorre conversão da pró-insulina em insulina e peptídeo C em quantidades eqüimolares. Uma pequena quantidade de pró-insulina produzida pelo pâncreas escapa da clivagem, sendo secretada intacta para a corrente sanguínea, juntamente com a insulina e o peptídeo C. Enquanto a pró-insulina humana tem 7 a 8% da atividade biológica da insulina, o peptídeo C não tem atividade biológica conhecida. O aumento dos níveis circulantes de pró-insulina é considerado um reflexo de disfunção da célula beta pancreática (77). A hiperproinsulinemia encontrada na acromegalia sugere que a secreção excessiva e prolongada do GH pode resultar em disfunção dessas células (71). O GH tem a maior parte de seus efeitos promotores do crescimento mediada pelo IGF-I. Este último circula no plasma ligado a proteínas carreadoras, as proteína de ligação do IGF-I, IGFBPs. Existem seis IGFBPs descritas, cuja representante principal é a IGFBP- 32

3. Elas funcionam como proteínas transportadoras, aumentando a meia-vida plasmática do IGF-I, transportando-o até suas células-alvo e modulando sua interação com seus receptores de superfície de membrana celular (78,79). As IGFBPs apresentam grande especificidade para IGF-I e, os peptídeos insulina e pró-insulina, apesar de grande semelhança estrutural, não interferem na sua ligação. Embora a atividade insulina-símile do IGF-I seja somente 5% da atividade da insulina, na sua concentração sanguínea normal, o IGF-I poderia contribuir com mais atividade insulínica no plasma do que a própria insulina. Isso não ocorre devido à capacidade de tamponamento das IGFBPs (79). A primeira IGFBP, IGFBP-1, foi descrita em 1984 por Póvoa (80). Ela é uma proteína de ligação de baixo peso molecular que, embora não se ligue à insulina, têm seus níveis circulantes regulados por ela. Os níveis plasmáticos de IGFBP-1 variam agudamente em resposta a refeições, apresentando grandes elevações após uma noite de jejum ou dieta restritiva por tempo prolongado, e queda após as refeições (81). Hiperinsulinemias mantidas reduzem as concentrações de IGFBP-1 em cerca de 40 a 70% dos níveis basais de indivíduos normais. Pacientes diabéticos insulino-dependentes têm níveis circulantes de IGFBP-1 mais elevados que controles não diabéticos. os pacientes acromegálicos, os níveis de IGFBP-1 tendem a ser baixos, mostrando uma relação inversa com a hiperinsulinemia existente (82-84). Os estudos de regulação de IGFBPs por estímulos hormonais sugerem que alguns hormônios influenciam os níveis de uma só IGFBP, enquanto outros podem modular várias IGFBPs. Estudos dos mecanismos moleculares da ação de hormônios modulando a expressão das proteínas carreadoras demonstram uma regulação complexa, envolvendo 33

mecanismos transcricionais e pós-transcricionais. esse contexto, é sabido que a insulina regula a produção de IGFBP-1 em nível transcricional de células hepáticas, inibindo a expressão hepática do IGFBP-1 RAm. Além disso, a insulina facilita a translocação extravascular de IGFBP-1, contribuindo para a rápida redução de sua concentração circulatória (83,84). 2.2.3- Diagnóstico 2.2.3.1- Resistência insulínica A RI significa qualquer diminuição na atividade biológica da insulina e tem como padrão ouro para sua mensuração, o procedimento de clamp hiperinsulinêmico. O clamp hiperinsulinêmico foi inicialmente descrito por DeFronzo em 1979 (85). O procedimento foi sofrendo pequenas modificações ao longo dos anos, mas consiste em infundir insulina a uma velocidade fixa (por ex. 1mU/kg/min) e que seja suficiente para suspender a produção hepática de glicose e estimular a captação periférica desta. A tendência que haveria para a hipoglicemia é contra-balanceada pela infusão de glicose, ajustada pelas glicemias colhidas a cada cinco ou dez minutos. Após um período inicial, encontra-se a taxa de infusão de glicose que mantém a euglicemia. Quanto maior esta taxa de infusão de glicose em mg/kg/min, maior a sensibilidade à ação da insulina. O clamp costuma ter duração de 180 minutos, sendo os 120 iniciais destinados ao período de ajustes na velocidade de infusão de glicose para que a glicemia atinja 90mg/dL. Os dados que servem para os cálculos de consumo de glicose e índice de sensibilidade à insulina (ISI clamp) são oriundos dos últimos 60 minutos do clamp, quando o período inicial de equilíbrio já foi superado. O consumo de glicose nada mais é que a taxa 34

de infusão de glicose em mg/kg/min e o ISI clamp é o consumo de glicose dividido pela insulinemia média, atingida com a infusão em velocidade fixa de insulina, dos últimos 60 minutos do clamp. Fica claro que quanto maior o consumo de glicose e menor a insulinemia, maior é o resultado do ISI clamp e mais sensível à ação da insulina é o indivíduo. O clamp, ao invés de euglicêmico (90mg/dl), também pode ser isoglicêmico. o clamp isoglicêmico, a glicemia que se procura obter com a taxa fixa de infusão de insulina e variável de glicose é a glicemia de jejum do próprio indivíduo e não os 90mg/dL. Com isto, a glicotoxicidade dos indivíduos inicialmente hiperglicêmicos seria mantida, o que não ocorre quando o clamp é euglicêmico. Retiradas as minúcias técnicas e as pequenas variações na forma de realização, o clamp hiperinsulinêmico é a forma mais precisa de se determinar a sensibilidade individual à ação da insulina, contudo, a complexidade e o alto custo relacionados à sua execução, não permitem que sejam largamente utilizados fora dos grande centros de pesquisa. A lacuna deixada pela necessidade de uma mensuração precisa da RI com custos baixos e facilidade de execução foi ocupada pelo surgimento sucessivo de diversos índices obtidos a partir de fórmulas matemáticas e que apresentam alta correlação com o clamp hiperinsulinêmico. O primeiro índice desenvolvido com a finalidade de substituir o clamp hiperinsulinêmico em larga escala foi o HOMA-IR (86). O HOMA-IR é determinado pela seguinte equação: HOMA-IR = glicemia de jejum (mmol/l) x insulinemia de jejum (mu/ml) / 22,5. Para transformar a glicose de mg/dl para mmol/l é necessário dividir o valor expresso em mg/dl por 18. Assim, quanto mais resistente à ação da insulina for o indivíduo, maiores tendem a ser a insulinemia e a glicemia de jejum, portanto, maior o 35

valor do HOMA-IR. ote-se que o HOMA-IR e o ISI clamp apresentam direções opostas: enquanto o aumento nos valores do HOMA-IR denota indivíduos mais resistentes, os valores maiores do ISI clamp denotam maior consumo de glicose durante o clamp e assim, indivíduos mais sensíveis. Ou seja, HOMA-IR e ISI clamp têm correlação negativa, mas significativa (r = -0,60) [87,88]. O valor médio do HOMA-IR em pessoas saudáveis é próximo de dois, sendo que os 20% mais resistentes apresentam valores de HOMA-IR maior que 4,8 e os 20% mais sensíveis têm valores menores que um. O grupo dos 20% mais resistentes apresenta risco de desenvolvimento de doença cardiovascular 152% maior que o grupo dos 20% mais sensíveis à ação da insulina (89). Em um estudo com 306 indivíduos, todas as pessoas com HOMA-IR maior que três, apresentavam algum grau de obesidade, dislipidemia, intolerância à glicose ou diabetes (90). Em 2000, Katz propôs o índice de verificação quantitativo de insulina (quantitative insulin check index -QUICKI), um índice também derivado da insulina e glicose de jejum, tal qual o HOMA-IR (91). O QUICKI é determinado pela equação: QUICKI = 1 / [log insulina de jejum (mu/ml) + log glicemia de jejum (mg/dl)]. Como os valores da insulinemia e da glicemia localizam-se no denominador da fórmula, os valores do QUICK diminuem a medida em que se aumenta a RI, da mesma forma que ocorre no ISI clamp, por isso, a correlação entre o QUICK e o ISI clamp é positiva. Todas as pessoas, entre 306 analisadas por Hrebicek, que apresentavam QUICKI menor que 0,357, tinham algum grau de obesidade, dislipidemia, intolerância à glicose ou diabetes (90). Outro índice bastante divulgado como marcador de RI é a própria insulinemia. Em indivíduos saudáveis, a correlação com o clamp atinge 59% (88). O problema no uso 36

isolado da insulinemia, é que, ao contrário do que acontece em pessoas normais, nos portadores de algum grau de déficit de secreção insulínica o aumento da resistência não é perfeitamente compensado com aumento da insulinemia. Por outro lado, nos índices que se baseiam no produto ou soma de insulina e glicose (HOMA-IR e QUICKI), a lacuna deixada pelo déficit no aumento da insulinemia, é compensada pelo conseqüente aumento da glicemia. Os índices que se baseiam na insulinemia e/ou glicemia de jejum são extremamente práticos e simples, mas quando comparados com o ISI clamp, apresentam um viés intrínseco. A glicemia de jejum é, em grande parte, determinada pela produção hepática de glicose. Quanto maior a resistência hepática do indivíduo, maior a produção hepática de glicose, ou maior será a insulinemia para diminuir este efeito. Conseqüentemente, a insulinemia, a glicemia de jejum e os índices que nelas se baseiam, refletem predominantemente a resistência hepática à ação da insulina (92). Portanto, é difícil que a correlação entre dados que provêm do metabolismo de jejum estimem perfeitamente o que ocorre no estado absortivo induzido pelo clamp hiperinsulinêmico (87). 2.2.3.2- Diabetes mellitus, intolerância à glicose e glicemia de jejum alterada Os critérios diagnósticos de DM são: glicemia de jejum > 126 mg/dl em duas ocasiões, ou glicemia ao acaso > 200 mg/dl, em um paciente com sintomas, tais como poliúria, polidipsia e inexplicável perda de peso ou valor de duas horas da glicemia > 200 mg/dl durante um TOTG. A intolerância à glicose é definida como uma glicemia de duas horas no TOTG > 140 e <200 mg/dl, já a glicemia de jejum alterada se caracteriza por uma glicemia de jejum > 100 e <126 mg/dl (93). 37

A dosagem de HbA1c não é recomendada como rotina no diagnóstico de DM. Entretanto, ela é o método mais eficaz de monitorização da resposta do DM ao tratamento. Ela reflete a ligação não-enzimática, irreversível, da glicose com a hemoglobina e deve ser dosada a cada três meses pelo período de meia-vida das hemácias (94). Como o peptídeo C é secretado em quantidades eqüimolares com a insulina e não é extraído pelo fígado, alguns investigadores utilizam os níveis de peptídeo C como marcador da função da célula beta pancreática (94). 2.2.4- Tratamento A RI, intolerância à glicose e DM tendem a apresentar uma melhora importante com a normalização dos níveis circulantes de GH obtida através de cirurgia, radioterapia e/ou drogas. abarro (95) evidenciou uma resolução do DM em 70% dos pacientes acromegálicos após normalização dos níveis de GH com a completa ressecção cirúrgica do adenoma. O tratamento radioterápico também tem efeitos positivos no metabolismo da glicose, havendo melhora das glicemias após redução do GH através da radioterapia (96). A maioria dos estudos envolvendo tratamento prolongado com agonistas dopaminérgicos, drogas pouco eficazes no tratamento da acromegalia, não relata nenhuma alteração no metabolismo da glicose (42). O uso de pegvisomant está associado a redução significativa 38

na insulinemia e glicemia de jejum por redução da RI (55-57). Entretanto, os análogos da somatostatina apresentam respostas divergentes no metabolismo da glicose (97). O octreotide, análogo da somatostatina disponível no Brasil, pode causar um aumento da concentração sanguínea de glicose através da inibição da secreção de insulina pelas células beta pancreáticas (12,60). Além disso, os análogos da somatostatina aumentam a concentração de IGFBP-1 tanto por conseqüência da diminuição da secreção de insulina (82) quanto por uma indução direta, independentemente da sua ação na inibição da secreção de insulina (83). Embora o IGFBP-1 possa facilitar algumas ações celulares do IGF-I in vitro (98), essa proteína tem efeito predominantemente inibitório sobre as ações do IGF-I (99). De fato, o aumento dos níveis de IGFBP-1 reduz o efeito insulínico do IGFcom conseqüente aumento da glicemia (83) [Figura 3]. OCTREOTIDE SECREÇÃO DE ISULIA IGFBP-1 EFEITO ISULÍICO DO IGF-I GLICOSE 39

Figura 3- Efeitos do octreotide no aumento da glicemia. Adaptado de Koop e cols. (12). Por outro lado, o octreotide pode causar uma redução dos níveis de glicose através da inibição da hipersecreção de GH. A redução dos níveis circulantes de GH leva a uma inibição da gliconeogênese e um aumento da sensibilidade à insulina, com uma melhora da sua ação tanto a nível de receptor como de pós-receptor (12,60). Além disso, o octreotide inibe a secreção de glucagon e outros hormônios gastro-intestinais, como gastrina e motilina, reduzindo a motilidade gastrointestinal com uma conseqüente diminuição da absorção de glicose (100,101). Finalmente, há uma redução da depuração de insulina que também contribui para a queda da glicemia (102) [Figura 4]. GH Gliconeogênese Sensibilidade do receptor de insulina Ação da insulina no pós receptor OCTREOTIDE Absorção gastro-intestinal de glicose Secreção de glucagon GLICOSE Depuração de insulina Figura 4- Efeitos do octreotide na redução da glicemia. Adaptado de Koop e cols. (12). 40

Esses efeitos divergentes podem explicar as conseqüências imprevisíveis da medicação no metabolismo da glicose. O grupo de pacientes acromegálicos, principalmente aqueles com predisposição genética para a doença, devem ter suas glicemias avaliadas regularmente durante o tratamento com octreotide (12). Ronchi e cols. (103) compararam o efeito dos análogos da somatostatina, octreotide LAR e lanreotide SR, no metabolismo da glicose de 10 pacientes acromegálicos. Houve uma redução do HOMA-IR estatisticamente significativa com ambas as drogas, porém glicemia de jejum, glicemia duas horas após TOTG e HbA1c não se alteraram com o lanreotide SR, mas aumentaram com o octreotide LAR (p<0,05). Estes achados foram confirmados em um estudo posterior envolvendo 27 doentes. O octreotide LAR foi mais eficiente na redução dos níveis séricos de IGF-I, bem como na inibição da secreção de insulina. Conseqüentemente, o metabolismo da glicose foi mais afetado nos pacientes tratados com octreotide LAR (62). Webb (104), por sua vez, relatou o caso de um paciente acromegálico com DM que obteve redução de 50% das suas necessidades de insulina após substituição de lanreotide SR por octreotide LAR. A redução foi atribuída a queda dos níveis plasmáticos de glucagon observados. Isto ocorreu pois o octreotide se liga preferencialmente ao SSTR 2, que está presente no pâncreas causando uma inibição da secreção de glucagon, enquanto o lanreotide tem maior afinidade pelo SSTR 5 que não é expressado nesse tecido. Recente estudo utilizando lanreotide autogel demonstrou leve, porém significativa deterioração do metabolismo da glicose, com aumento da HbA1c nos pacientes em uso de doses altas da medicação (105). 41

os pacientes cujo tratamento com octreotide LAR foi substituído por pegvisomant, observou-se aumento da sensibilidade à insulina e melhora da função secretora da célula beta pancreática, com uma conseqüente redução da glicemia. A melhora da função secretora é justificada pela retirada do efeito inibitório do octreotide (106). Jorgensen e cols. (107) avaliaram o metabolismo da glicose de onze pacientes inicialmente tratados com análogos da somatostatina e que fizeram uso posteriormente de pegvisomant e, finalmente, associação de análogo da somatostatina com pegvisomant. Os maiores níveis plasmáticos de glicose ocorreram durante o tratamento com os análogos, enquanto que os menores durante o tratamento com pegvisomant. Também foi descrito redução dos níveis de HbA1c em pacientes com ou sem DM (108). Os estudos mais recentes avaliando o efeito do tratamento medicamentoso da acromegalia no metabolismo da glicose são mostrados na Tabela 1. Tabela 1: Efeitos do tratamento medicamentoso da acromegalia no metabolismo da glicose. Autor, ano, referência º Medicação Metab. da glicose van der Lely AJ 2001 (55) 152 Pegvisomant glicose jejum insulina jejum Rose DR 2002 (57) 5 Pegvisomant glicose jejum insulina jejum HbA1c Ronchi C 2002 (103) 10 Octreotide LAR resistência à insulina (ambos) Lanreotide SR Piora TG (Octreotide) Sem alteração TG (Lanreotide) Ronchi CL 2003 (62) 27 Octreotide LAR resistência à insulina (ambos) Lanreotide SR glicose jejum (Octreotide) insulina jejum (Octreotide) Drake WM 2003 (106) 7 Octreotide LAR glicose jejum (Pegvisomant) substituído por sensibilidade à insulina (Pegvisomant) 42

Pegvisomant função da célula beta (Pegvisomant) Jorgensen JO 2005 (107) 11 Octreotide LAR glicose jejum (Octreotide) Pegvisomant glicose jejum (Pegvisomant) Gutt B 2005 (105) 11 Lanreotide autogel Piora TG HbA1c Legenda: º - número de pacientes; Metab - metabolismo; HbA1c- hemoglobina glicosilada; TG - tolerância à glicose. Fonte: Adaptado de Pereira e cols. (76). Quando o tratamento da acromegalia é ineficaz no controle da glicemia, medidas específicas como dieta hipoglicídica, atividade física e medicamentos devem ser empregados (60). Em virtude da RI presente na acromegalia, os agentes sensibilizadores de insulina, metformina e glitazonas, são as drogas indicadas no tratamento do DM em acromegálicos (60). A metformina leva a redução da glicemia principalmente através da inibição da gliconeogênese, responsável por 75% de sua ação anti-hiperglicêmica. Ela também melhora a sensibilidade periférica à insulina. Em nível celular, a metformina aumenta a atividade da tirosinaquinase do receptor de insulina, estimulando a translocação da proteína transportadora de glicose- 4 (GLUT-4) e a atividade da glicogênio-sintetase. Já as glitazonas, rosiglitazona e pioglitazona, tem maior efeito potencializador da ação periférica da insulina. As glitazonas atuam ligando-se aos receptores PPAR-gama (peroxisome proliferator activated receptor) que estão expressos sobretudo no tecido adiposo. Como conseqüência, ocorre aumento da utilização da glicose no músculo esquelético e nos adipócitos devido a maior expressão e translocação da GLUT-4 (94). 43