Biopatologia Iniciação e progressão neoplásica Diana Santos Ana Isabel Teixeira Doenças degenerativas -Nos indivíduos novos - a etiologia é hereditária: são sobretudo doenças catabólicas que ocorrem em orgãos envolvidos no catabolismo ou que sofrem por causa da deficiência no catabolismo : fígado, músculo e cérebro. -Nos indivíduos idosos - ocorrem nos sistemas de associação como vasos (ex. aterosclerose), nervos (ex. Alzheimer) e sistema endócrino. Doenças inflamatórias Doenças neoplásicas Ocorrem em locais : Com elevado turn-over Em contacto com o meio externo (exposição a carcinogénios) (ex. estômago, aparelho génito-urinário, intestino) Sujeitos a inflamação crónica
Cancro hereditário - Cancro de etiologia genética em que se conhece o gene envolvido. Cancro familiar - Cancro de causa genética cujo gene envolvido é desconhecido. Numa neoplasia há growth que pode acontecer devido a dois fenómenos: aumento da proliferação ou diminuição da morte celular. Neoplasia benigna: growth sem invasão Neoplasia maligna: invasão Nota: Promoção do ciclo celular: Cdk e ciclinas Inibição: Cdki(Cicline dependent Kinase inhibitors):p16, P14, P21 Exemplos: AUMENTO DA PROLIFERAÇÃO: amplificação génica de ciclina ou mutação activante que leve a um aumento do nº de cópias de ciclina. DIMINUIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO: delecção de um gene das ciclinas ou mutação inactivante. Herança de oncogenes: como os oncogenes são genes autossómicos dominantes, basta um alelo activado para que o embrião tenha um crescimento inviável. Herança de genes oncossupressores: como os genes oncossupressores são autossómicos recessivos, são precisos dois alelos com mutação inactivante ou delecção. Assim, para que haja cancro tem que ocorrer perda do 2º alelo.
Oncogenes = aceleradores Genes oncossupressores = travões Iniciação: alteração genética inicial que origina o cancro. Essa alteração pode ser hereditária ou somática. Quando somática poderá ser uma alteração num oncogene ou num gene oncossupressor. Quando hereditária é quase sempre uma alteração de genes oncossupressores. Linfomas Cancros da mama Têm alterações activantes das ciclinas Cancros da paratiróide Impedem a sobrevivência das células com gene alterado Não sobrevivem à compressão imposta pelo crescimento das células anormais Regressão do cancro Promoção neoplásica Promoção neoplásica: as células neoplásicas têm alterações genéticas e começam a receber do exterior factores que lhes permitem crescer mais que as células normais. A tendência para proliferarem mais associada, muitas vezes, a alterações que bloqueiam a morte celular (p.e. conseguem aguentar níveis de O2 mais baixos) permite que as células normais circundantes morram e as células neoplásicas sobrevivam.
Células neoplásicas Crescimento celular Hipóxia VEGF Neovascularização Em suma, a célula neoplásica: 1) Prolifera mais que as normais; 2) Resiste mais à apoptose que as células normais; 3) Tem capacidade de induzir neovascularização Promoção O que acontece no centro de uma massa de células neoplásicas? Necrose isquémica (comedonecrose). Tal acontece porque a neovascularização ocorre à periferia e, portanto, as células centrais morrem. A única hipótese de resolver o problema é libertarem-se das células vizinhas, isoladamente ou em grupo, e entrarem para um vaso (invasão). Progressão: fase em que a neoplasia faz invasão (primeiro a neoplasia invade o tecido conjuntivo envolvente e depois invade os vasos). Como consequência da invasão dos vasos há metastização. Quando há metastização diz-se que há uma situação de generalização.
Cancro e inflamação crónica Gastrite crónica atrófica maior risco de cancro de estômago Colite ulcerosa maior risco de cancro do cólon Colecistite crónica secundária a infecção por E. coli maior risco de cancro da vesícula biliar Pancreatite crónica maior risco de cancro do pâncreas O que pode dar iniciação tumoral numa situação de inflamação crónica? 1) O aumento do ritmo proliferativo regenerativo que leva a um aumento da possibilidade de erros espontâneos na mitose. Mas isto não explica tudo porque p.e. a psoríase é uma inflamação crónica e não leva a cancros de pele. 2) A ocorrência mais frequente de alterações do ADN devido à geração de altos níveis de ROS. 3) A existência de moléculas (linfoquinas, citoquinas ) que são activadas durante o processo inflamatório e que interferem no processo neoplásico (p.e. aumentando a motilidade celular). Num cancro hereditário: 1) A iniciação é genética 2) A promoção é genético-ambiental Num cancro somático: Não se consegue distinguir claramente iniciação de promoção ( porque p.e. a inflamação crónica faz iniciação através de mutações mas cria também um ambiente de citocinas que favorecem a promoção).
Na prática não interessa detectar a iniciação. O importante é detectar o cancro antes que haja invasão ou melhor ainda detectá-lo na forma de displasia. Displasia: mistura de iniciação de progressão, é uma neoplasia que ainda não é invasora. Tratamento do cancro: limitação da proliferação ou indução da apoptose. Prevenção do cancro: p.e. tratar a inflamação crónica. Diferenças e semelhanças entre cancros do estômago e mama Os cancros do estômago e da mama por mutação da caderina E podem ser hereditários. Mas a perda do 2º alelo é diferente: num é devido a delecção e no outro é devido a metilação do promotor. Cancros na gravidez A gravidez não aumenta o risco de ocorrência de cancro do útero. O que poderá acontecer na gravidez, devido ao ambiente hormonal típico deste estado, é uma promoção de neoplasias hormono-dependentes. FIM