Hepatite B Dr. José Eymard Medeiros Filho, MD PhD Professor Associado, Universidade Federal da Paraíba Fortaleza, Ceará 04 de dezembro de 2014
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE Em conformidade com a RDC 96 de 17/12/2008, declaro que: Nos últimos 12 meses, participei como palestrante em simpósios e/ou recebi apoio para congressos de MSD Roche Gilead Abbvie Janssen
Importância global do HBV >350 milhões de indivíduos cronicamente infectados 15-40% evoluem para cirrose e/ou carcinoma hepatocelular Cerca de 1 milhão de mortes / ano diretamente relacionadas ao HBV Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150:104-110.
Pacientes VHB+ que não replicam tem sobrevida quase igual a da população geral... Probabilidade de sobrevida (%) Portadores inativos 95% Mutantes pré-core HBeAg positivos 50% 40% Fattovich G et al, Gut 2008; 57:1 84-90
Supressão do VHB diminui chance de descompensação, HCC e morte Complicações da cirrose (%) 25 20 Placebo (n=215) Lamivudina com mutação YMDD (n=209) Lamivudina sem mutação YMDD (n=221) 21% 15 13% 10 5 5% 0 0 6 12 18 24 30 36 Lamivudina (meses de tratamento) Liaw Y-F, et al, N Engl J Med 2004
% HCC Benefícios da supressão da replicação Regressão da fibrose Menor risco de HCC Aumento da sobrevida Histologia antes do tto. 1.0 25 20 Placebo n=215 Lamivudina n=436 0.8 0.6 0.4 HBeAg (+) 15 0.2 Anos de f-up Após 3 anos de HBV DNA (-) 10 5 1 2 3 4 5 6 7 Niederau et al, 1996 0 1 2 3 Anos de tratamento 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HBeAg (-) Anos de f-up Chang TT, et al. Hepatology 2010 Liaw et al, NEJM 2004 2 4 6 8 10 12 14 Papatheodoridis et al, 2001
Objetivo do tratamento Supressão sustentada do HBV DNA EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 2012 Lok & McMahon. AASLD Clinical Practice Guidelines. Hepatology, 2009
As quatro fases da hepatite crônica B Imuno tolerância Imuno eliminação Portador inativo Mutante pré-core HBeAg positivo HBeAg negativo DNA ALT N DNA ALT Tratar DNA / (-) ALT N DNA ALT Tratar
Várias opções de análogos: como decidir? LAM LdT ADV Adefovir ETV Entecavir TDF Tenofovir?
Resistência Genotípica (%) Chance de resistência com diferentes análogos 100 80 60 76 71 60 45 Ausência quase total de resistência com drogas de alta potência e boa barreira genética 40 20 0 Anos 25 1 2 3 4 5 0 11 18 28 3 0 0 1 2 3 4 5 1 < < 1 1,2... 5 22 1 2 3 4 5 6 1 2 1 2 LAM ADV ETV LdT TDF 0 0
SELECAO DO TRATAMENTO
Em que Fase o Paciente se Encontra? Imunotolerância Portador crônico inativo do vírus B Hepatite crônica: HBeAg (+)* HBeAg (- ) mutante pré-core* Doença hepática compensada* Doença hepática descompensada* AASLD Practice Guidelines - Hepatology 45:507-39, 2007
Em que Fase o Paciente se Encontra? Imunotolerância Portador crônico inativo do vírus B Hepatite crônica: HBeAg (+)* HBeAg (- ) mutante pré-core* Doença hepática compensada* Doença hepática descompensada* AASLD Practice Guidelines - Hepatology 45:507-39, 2007
Fase de Imunotolerância do Vírus B Pode durar 20 a 30 anos HBsAg reagente por MAIS de 6 meses ALT e ou AST persistente normal Elevada carga viral (> 1.000.000 ui/ml) HBeAg reagente Na biópsia hepática, caso seja realizada, pouca inflamação Não tem indicação de tratar Mais frequente transmissão vertical
Duas visões Por que esperar? Tratar Todos Risco de CHC, cirrose Acompanhar Tratar se mudar Possível subgrupo precisa tratar World J Hepatol 2014;6:226-229
História Natural Imunotolerante Seguimento 40 pacientes imunotolerante F0=20, F1=20 ==== Alterações mínimas Seguimento de 37,7 meses em 31 casos Ocorreu perda de tolerância em 12 (38%) Média de idade 30,7 anos PCIVB em 6 casos Hepatite crônica em 3 casos Elevação transitória da ALT em 3 casos Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:636
História Natural Imunotolerante Seguimento 57 pacientes imunotolerante F0 ou F1 biópsia inicial Alterações mínimas Seguimento de 5 anos nova biópsia Ocorreu elevação ALT 9/57 (15,8%) Quem permaneceu ALT nl pouco alterou Bx 3 de 48 (ALT nl) vs 5 de 9 (ALT elevada) p=0,001 Progressão fibrose: 0 u/ano (-0,40 a 0,20 u/ano) ALT nl vs 0,21 u/ano (0 a 1.11 u/ano) ALT elevada p=0,04 Hepatology 2007;46:395
História Natural Imunotolerante Seguimento 57 pacientes imunotolerante F0 ou F1 biópsia inicial Alterações mínimas Seguimento de 5 anos nova biópsia Ocorreu elevação ALT 9/57 (15,8%) Quem permaneceu ALT nl pouco alterou Bx 3 de 48 (ALT nl) vs 5 de 9 (ALT elevada) p=0,001 Progressão fibrose: 0 u/ano (-0,40 a 0,20 u/ano) ALT nl vs 0,21 u/ano (0 a 1.11 u/ano) ALT elevada p=0,04 Hepatology 2007;46:395
Gastroenterology 2008;134:1376 73 pacientes HBeAg (+), ALT normais 40% F2-F3 Clin Gastroenterol Hep 2009;7:227-233 243 pacientes imunotolerante > 35 anos, ALT nls fibroscan sugestivo de fibrose avançada em 35%
Gastroenterology 2014;146:1240-1248 N= 126 pacientes tratados durante 192 semanas Perda do HBeAg ocorreu em apenas 5% em 4 anos de tratamento, entretanto 98% apresentam elevação HBV-DNA na 4 a semana após suspender tratamento Calcula que 23 anos de tratamento seriam necessário para soroconversão HBeAg anti-hbe, e 33 anos HBsAg anti-hbs
Gastroenterology 2014;146:1240-1248
E os consensos? AASLD - 2009 American Association of the Study of Liver Disease APASL - 2012 Asian Pacific Association for the Study the Liver EASL - 2012 European Association for the Study of the Liver Protocolo Clínico MS Brasil 2009
Recomendações Primeiramente definir em que fase da infecção se encontra o paciente. Tratar o imunotolerante nestas condições: Gestante HBsAg (+) com carga viral muito elevada administrar Tenofovir no 3 0 trimestre Imunotolerante que submeterá imunossupressão prolongada Pacientes acima de 30 a 40 com história familiar de cirrose e/ou CHC Pacientes acima de 30 anos fibroscan ou biópsia sugere fibrose ( F2), mesmo ALT normal
Em que Fase o Paciente se Encontra? Imunotolerância Portador crônico inativo do vírus B Hepatite crônica: HBeAg (+)* HBeAg (- ) mutante pré-core* Doença hepática compensada* Doença hepática descompensada* AASLD Practice Guidelines - Hepatology 45:507-39, 2007
HEPATITE CRÔNICA POR VHB QUEM DEVE SER TRATADO? HBsAg Positivo Portador inativo/ hepatite crônica leve Neg HBeAg Pos Cirrose descompensada Monitorar cada 3-6 meses HBV DNA < 10 4 cp/ml ALT normal 3-6 meses Zona cinzenta Considerar biópsia hepática HBV DNA >10 4 cp/ml ALT elevada 3-6 meses Considerar terapia Considerar terapia/ referir para TX
Imunossupressão prolongada em indivíduo com sorologia VHB positiva
O VHB transforma os hepatócitos numa fábrica de vírus... cccdna Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.
Linfócitos T citotóxicos (CD8+) atacam os hepatócitos infectados e replicação viral T cell cccdna T cell T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.
Imunossupressão prolongada aumenta a replicação do VHB DNA cccdna T cell T cell HIV Corticóide Quimio Biológicos T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.
Diminuição da imunossupressão pode causar reconstituição imunológica e dano hepático ALT T cell T cell cccdna T cell T cell T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:1750-1758.
Efeito da imunossupressão no VHB HBeAg+ HBeAg- anti-hbe+ HBeAg+ Imunotolerância Imunoeliminação Portador inativo HBV DNA 1 Imunosupressão DNA ALT 0-30 anos Meses-anos Meses-anos Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165.
Efeito da imunossupressão no VHB HBeAg+ HBeAg- anti-hbe+ HBeAg+ Imunotolerância Imunoeliminação Portador inativo HBV DNA 1 2 Imunosupressão Reconstituição imunológica DNA ALT ALT 0-30 anos Meses-anos Meses-anos Hoofnagle JH. Hepatology. 2009;49(5 suppl):s156-s165.
Várias drogas podem causar reativação do VHB Anti-TNF ou CD-20 (infliximab, adalimumab, etanercept, rituximab, Ciclosporina ) Quimioterápicos (doxorubicinarituximab, Cisplatina, vincristina ) Agentes imunomoduladores Antimetabólitos (metotrexate, fluoracil ) Corticóide (prednisona, budesonida) Análogos da purina (azatioprina/6mp) Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.
Pacientes (%) Alto risco de reativação com quimioterapia 27 pacientes HBsAg+ com linfoma NH em quimioterapia 100 80 60 48 40 20 0 Reativação do VHB 22 Icterícia 8 Insuficiência Hepática 4 Morte Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.
Pacientes (%) Risco especialmente alto com corticóide 50 pacientes HBsAg+ com linfoma NH randomizados para epirubicina/ciclofosfamida/etoposida (ACE) ± prednisolona (P) 100 80 73* *P <.05 ACE ACE-P 60 40 38 44* 28* * 20 13 4 0 Reativação ALT >10 x LSN Icterícia Cheng AL, et al. Hepatology. 2003;37:1320-1328.
Rituximab merece atenção especial!!! Anticorpo monoclonal contra células B (anti-cd20) Usado em vários esquemas de quimioterapia Reduz níveis de anticorpos circulantes Pode reativar o VHB até mesmo em pacientes HBsAg(-) com anti-hbs(+) Causa sororeversão: Retorno do HBsAg+ em pacientes HBsAg-negativos por perda do controle imunológico Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
Pacientes (%) Rituximab reativa o VHB em indivíduos HBsAg(-) Pacientes HBsAg negativos com anti-hbc isolado Todos com linfoma difuso de células B Esquema CHOP versus CHOP-R (rituximab) 40 30 20 24 CHOP (n = 25) CHOP-R (n = 21) 10 0 0 0 Sororeversão (volta do HBsAg+) 5 Morte relacionada ao VHB Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.
Fatores de risco para reativação do VHB Tipo de neoplasia Linfoma NH: 40-60% CA mama: ±40% Duração da quimio Tipo de drogas Prednisona Rituximab Infliximab Carga viral HBV DNA >20.000 UI/ml HBeAg positivo Sorologia VHB HBsAg+ > anti-hbc+ Dados demográficos Homens > mulheres >50 anos Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Hwang & Lok. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11: 209 219.
Potência DROGAS ANTI-VHB Nucleosídeo análogos Nucleotídeo análogos LAM FTC LdT telbivudina ETV TDF entecavir tenofovir lamivudina emtricitabina ADV adefovir IFN Barreira Genética
Escolha do tipo de antiviral usado Carga viral basal antes da quimioterapia DNA-VHB <2.000 UI/ml: qualquer um (até LAM) DNA-VHB >2.000 UI/ml: entecavir ou tenofovir Duração do tratamento > 12 meses: entecavir ou tenofovir Monitorização HBV DNA: cada 3 meses ALT: cada 3 meses EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242 Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Hwang & Lok. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11: 209 219
Quando iniciar e quando parar o antiviral Quando iniciar Idealmente pouco antes ou junto com a quimioterapia Mas não vale a pena atrasar o início da quimioterapia Quando parar DNA-VHB basal >2.000 UI/ml: alto risco de rebote continuar tratamento igual ao indicado para hepatite crônica B DNA-VHB basal <2.000 UI/ml Tratar até 6 a 12 meses após quimioterapia Após a interrupção DNA-VHB e ALT mensais por ±3-6 meses EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242 Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Hwang & Lok. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2014; 11: 209 219
Anti-HBc IgG+ com HBsAg negativo Baixo risco de reativação Maioria indica esperar DNA elevar para começar tratamento Considerar profilaxia em caso de: Pacientes com cirrose Uso de Rituximab Transplante de medula Manzano-Alonso ML, et al. World J Gastroenterol. 2011;17:1531-1537.
Manejo do VHB na imunossupressão Antes de iniciar imunossupressão pesquisar HBsAg, anti-hbc IgG e anti-hbs em todos HBsAg+ HBV DNA Positivo HBsAg-, anti-hbc+ HBV DNA < 2.000 UI/ml 2.000 UI/ml Positivo Negativo LAM ou ETV/TDF até 6-12m pós-tto ETV/TDF como hepatite B crônica DNA e ALT ± cada 6 meses Iniciar imunossupressão Testar HBsAg e DNA mensalmente durante todo tratamento Anti-HBc IgG+ isolado: iniciar profilaxia se F4, uso de Rituximab ou Tx de medula Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662; EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242; Feld J. CCO 2014
Tratamento da Hepatite crônica B Até quando manter os NUCs
Quando suspender o tratamento? HBeAg positivo HBeAg negativo IFN: 4 a 6 meses PEG: 12 meses Análogos: 6 a 12 meses após a soroconversão do HBeAg?ou do HBsAg? IFN: 12 a 24 meses PEG: 12 a 24 meses Análogos: possível parar após a soroconversão do HBsAg (<1%/ano) ou após anos de HBV Dna negativo?
Tratmento do pte HBeAg-Positivo principais aspectos para tratamento As drogas escolhidas devem ter alta potencia e baixo risco de resistencia Tenofovir: 0% aos 5 anos (0% em LMVr) Entecavir: <1-2% aos 4-5 anos Peg-IFN: sem problemas Seroconversão HBeAg/AntiHBe é almejada Duração do tratamento depende do desfecho Perda do HBsAg é desejada, mas é rara Lok A, AASLD Guidelines, 2009 Ono, J Hepatol 2012;57:508-14
Eficácia das terapias preferidas nos ptes HBeAg-Positivos Duração follow-up (anos) HBeAg Seroconversão HBsAg clearance Peg-IFN* 3 25% 8-11% Entecavir 3-5 anos 31-42% 1-7% Tenofovir 3-4 anos 19-31% 11% * Sem contar a resposta terapeutica Marcellin P,. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster E Gastroenterology 135;459-467; Gish, R, Gastroenterology. 2007 133:1437-44; Heathcote, Gastroenterology 2011; 140(1):132-43; Chang L, Hepatology 2010; 2010;51:422-30.\; Yeun MF, Am J Gastroenterol March 2011; Ono A J Hepatol. 2012. May.; Lok AS, Gastroenterology in press
Durabilidade da seroconversão HBeAg/Anti HBe com NUCs Resultados conflitantea na literatura Durabilidade de 30-90% Possiveis casas de variabilidade Nivel de HBV DNA no momento da interrupção Duração da consolidação Idade O medicamento Dienstag JL, Hepatology 2003;37:748-55 Song BC Hepatology 2000;32:803-6 Tseng TC, J Infect Dis 2012;206:1521-31 N=42 NUCs tratados com seroconversão FU 56 meses 44% de recidiva do HBeAg e 50% HBV DNA >10K copias/ml Reijnders Gastroenterology. 2010;139:491-8
Hepatite Cronica B HBeAg-positivo Implicações das novas evidencias cientificas na prática clinica Seroconversão HBeAg/antiHBe não é sempre duravel: Monitore reativação Considere manter tratamento por mais tempo para consolidar e resposta ou buscar a perda do HBsAg Sem evidencias para terapeutica combinada em pacientes naive tratados com drogas podentes e com elevada Barreira Genética (TDF/ETV)
Tratamento da Hepatite cronica B HBeAg-Negativo Pilares Drogas potentes com elevada barreira genética em naives Tenofovir: 0% aos 4 anos Entecavir: 1-2% aos 3-4 anos Peg-IFN = sem problemas Supressão do HBV DNA é objetivo principal Seroconversão HBsAg/anti Hbe é altamente desejavel Mais frequente com peg-ifn do que NUCs Com NUCs tratamento prolongado para HBsAg/Anti HBs Melhor parametro para suspender NUCs
Durabilidade da Resposta Virológica Response apos a terapia com ETV em Pts HBeAg-negativos Estudo Retrospectivoprospectivo, Pts HBeAg-neg CHB tratados com ETV, N=95 41% cirrose 59% previo tratamento Regras de parada HBV DNA UD 3 vezes, cada 6 meses a parte Duração média 24 meses Consolidação média 62 sem Follow-up 12 meses Nenhum perdeu HBsAg durante ou após o tratamento Taxa de Recidiva = HBV DNA >2000 IU/mL e ALT 2 ULN 55% 45% Jeng WJ, Hepatology, 2013, in press
Tratamento do HBV Sumário HBV se controla, mas não cura Se suprimir a replicação viral, reduz incidencia de complicações O tratamento é indicado em Pts com doença ativa (Histologica) ou fibrose Tenofovir, entecavir e peg-ifn Riscos x Beneficios devem ser individualizados Objetivos mais ambiciosos do tratamento Perda do HBsAg, desejado, mas infrequente Suspensão do tratamento mais segura com negativação do HBsAg.