Físico-química Farmácia 2014/02 1
Decomposição Química Cinética de decomposição Lei de velocidade Ordem de reação Tempo de meia vida e prazo de validade Fatores que influenciam a estabilidade Equação de Arrhenius 2
As reações de degradação nos medicamentos ocorrem a velocidades definidas e são de natureza química. Dependem da concentração dos reagentes, temperatura, ph, radiação ou da presença de catalizadores. 3
A degradação leva à: Perda de potência do fármaco Mudança de aparência física Formas de degradação Hidrólise : derivados de ácido carboxílico, ester, amida, lactonas, lactama, imida ou carbamato Ex: acido acetil salicílico Controle da hidrólise: Alteração do ph (formulação no ph de estabilidade máxima); alteração da solubilidade 4
Oxidação: remoção de um átomo ou radical eletropositivo, adição de um átomo ou radical eletronegativo. Iniciação por radicais livres. Compostos que possuem ligações duplas Controle da oxidação: Troca de oxigênio por nitrogênio nos recipientes. Evitar contato com metais pesados (catalisam reações. Antioxidantes Isomerização: geométricos conversão em isomeros opticos ou Decomposição fotoquímica: exposição à luz Polimerização: combinação de duas ou mais moléculas para formar outra, mais complexa 5
Leis de velocidade Velocidade é medida como variação da concentração com o tempo Em geral, as velocidades aumentam à medida que as concentrações aumentam. NH 4+ (aq) + NO 2- (aq) N 2 (g) + 2H 2 O(l) 6
Para a reação NH 4+ (aq) + NO 2- (aq) N 2 (g) + 2H 2 O(l) à medida que a [NH 4+ ] duplica, mantendo a [NO 2- ] constante, a velocidade dobra, à medida que a [NO 2- ] duplica, mantendo a[nh 4+ ] constante, a velocidade dobra, velocidade [NH 4+ ][NO 2- ]. 7
Ordem de reação A reação é de ordem m no reagente 1 e n no reagente 2. A ordem classifica as reações - comportamento cinético semelhante Importante: os valores dos expoentes (ordens) têm que ser determinados experimentalmente. Eles não estão simplesmente relacionados com a estequiometria. 8
Determinação da lei de velocidade Método do isolamento: Todos os reagentes, exceto um, estão presentes em grande excesso Dependência é avaliada com cada um em separado v = k A [B] 2 Se B é constante (em excesso): v = k [A] 0 com k = k[b] 2 Lei de velocidade é de pseudo primeira ordem 9
Método das velocidades iniciais: velocidade é medida no inicio da reação para diversas concentrações iniciais: v = k [A] a v 0 = k [A] a 0 log v 0 = log k + a log [A] 0 Y = interseção + coeficiente angular x X 10
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Exemplo 1: Dada a reação: A + B C Exp [A]mol/L [B] mol/l V i 1 0,100 0,100 4,0 x 10-5 2 0,100 0,200 4,0 x 10-5 3 0,200 0,100 16,0 x 10-5 a) a lei de velocidade para a reação? b) Calcule k c) Calcule a veloc. quando [A]= 0,05 mol/l e [B]= 0,1 mol/l 12
Exemplo 2:Dados sobre a velocidade inicial da ligação da glicose à enzima hexocinase [glicose] 0 /(mmol L -1 ) 1,00 1,54 3,12 4,02 V 0 /(mol L -1 s -1 ) (a) 5,0 7,6 15,5 20,0 (b) 7,0 11,0 23,0 31,0 (c) 21,0 34,0 70,0 96,0 As concentrações de enzima são (a)3,0 mmol L - 1, (b) 10,0 mmol L - 1 e (c) 10,0 mmol L - 1. Determine a ordem de reação em relação à glicose, e à hexocinase, e a constante de velocidade exemplo 6.1 pag 209 (físico química biológica) 13
Leis de Velocidade Integradas Reações de primeira ordem A velocidade duplica à medida que a concentração de um reagente dobra. A P v [ A] t k[ A] Por métodos de cálculo, obtem-se uma equação de velocidade integrada: [ A] ln [ A ] 0 kt ln[ A] kt ln[ A ] 0 Uma representação gráfica de ln[a] t versus t é uma linha reta com inclinação -k e intercepto em ln[a] 0. 14
Curvas traduzindo a degradação de um fármaco de acordo com uma cinética de reação de primeira ordem 15
[ t A] t 1 [ A] ln 2 [ A] 1 2 1 2 ln k 1 [ A] 2 0 0 1 2 0 kt 1 2 0.693 k 16
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Para determinar o prazo de validade é necessário determinar o t 0,1 ou t 10%, tempo para que 10% do fármaco seja degradado. Prazo de validade Tempo em que o medicamento permanece com suas características físicas, químicas e físico-químicas dentro de limites aceitáveis e previamente estabelecidos. t 10% 0,105 k 18
Exemplo 3: A meia-vida de um substrato em uma certa reação de primeira ordem catalisada por uma enzima é 138 s. Quanto tempo é necessário para que a concentração do substrato caia de 1,28 mmol L - 1 para0,040 mmol L - 1 Exemplo 4: A hidrólise da sulfacetamida segue cinética de primeira ordem com constante de velocidade k=9,0 x 10-6 s -1, a 120ºC. Calcular o tempo de meia-vida e concentração que resta de sulfacetamida após 3 horas, considerando uma concentração inicial de 0,5 molar 19
Reações de segunda ordem A velocidade depende da [ ] do reagente elevado à 2ª potência ou da [ ] de dois reagentes diferentes. [ A] v k[ A] t 2 1 1 kt [ A] [ A Um gráfico de 1/[A] t versus t é uma linha reta com inclinação k e intercepta 1/[A] 0 ] 0 IMPORTANTE: Para uma reação de segunda ordem, um gráfico de ln[a] t versus t não é linear. 20
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Para uma reação de segunda ordem, a meia-vida depende da concentração inicial, varia à medida que reação progride t1 2 = 1 k[a] 0 t 10% = 1 9k[A] 0 Exemplo 5: Uma determinada reação de decomposição de um fármaco segue cinética de segunda ordem. Uma concentração inicial de 0,050 mol/l reduz-se a 80% deste valor em 5 minutos. Qual a constante de velocidade e o tempo de meia-vida para esta reação? 22
Reações de Ordem Zero A velocidade da reação é independente da concentração da substância ativa. A concentração diminui com o tempo A velocidade de decomposição pode ser descrita como a taxa com que a concentração da substância diminui em função do tempo (Ex: mg/mês, %fármaco/dia). Decomposições em estado sólido ou suspensões. A = [A] 0 kt t1 2 = 1[A] 0 2k t 10% = 0,1[A] 0 k 23
Exemplo 6: Uma determinada substância degrada em solução obedecendo a cinética de ordem zero. Sabendo-se que a meia-vida é de 12 horas, quando a concentração inicial for de 1,5 M, calcualar a constante de velocidade e o tempo que levaria uma concentração inicial de 0,35 M para se reduzir em 10%. 24
Teoria das colisões Reação ocorre somente se duas moléculas colidem com certa energia cinética mínima ao longo de sua linha de aproximação 25
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Mecanismos de reação A equação química balanceada fornece informações sobre o início e o fim da reação. Os mecanismos fornecem um quadro bem detalhado de como as ligações são quebradas e formadas durante o curso de uma reação. Fornece a trajetória Etapas elementares Cada etapa em uma reação com diversas etapas é chamada etapa elementar Estas etapas se somam para dar a equação química global balanceada. O tempo para que todas se completem define a velocidade global da reação. 27
São classificadas de acordo com nº de moléculas Molecularidade: é o número de moléculas presentes em uma etapa elementar. Unimolecular: uma molécula na etapa elementar. Bimolecular: duas moléculas na etapa elementar Termolecular: três moléculas na etapa elementar. Não é comum termos processos termoleculares (estatisticamente improvável). Etapa 1 O 3 (g) O 2 (g)+ O(g) (Unimolecular) Etapa 2 O 3 (g) + O(g) 2O 2 (g) (Bimolecular) 28
Mecanismos de várias etapas Algumas reações ocorrem através de mais de uma etapa: NO 2 (g) + NO 2 (g) NO 3 (g) + NO(g) NO 3 (g) + CO(g) NO 2 (g) + CO 2 (g) NO 2 (g) + CO(g) NO(g) + CO 2 (g) Intermediário: uma espécie que aparece em uma etapa elementar que não é um reagente nem um produto. 29
Leis de velocidade para etapas elementares A lei de velocidade para uma etapa elementar é determinada por sua molecularidade: Os processos unimoleculares são de primeira ordem, os processos bimoleculares são de segunda ordem e os processos termoleculares são de terceira ordem. Se reação ocorre em uma única etapa, saberemos sua lei de velocidade Obs: Esta relação não vale para reação global: Se uma reação é de 1ª ordem, não quer dizer que ocorre em uma única etapa 30
Leis de velocidade para mecanismos de várias etapas -Cada etapa tem sua própria constante de veloc. -Frequentemente uma etapa é mais lenta que outra -Veloc. total não excede veloc. da etapa lenta -Etapa lenta é chamada Etapa Determinante de Veloc. 31
Leis de velocidade para mecanismos de várias etapas 32
Influência da Temperatura na velocidade Para que as constantes de velocidade possam ser usadas na formulação de preparações farmacêuticas é necessário avaliar o efeito da temperatura sobre a reação. Esta determinação permite prever a estabilidade do produto a uma temperatura normal em prateleira a partir dos resultados obtidos nos ensaios de estabilidade acelerada. Em geral para cada aumento de 10 C temos K x 2 Equação de Arrhenius: k Ae Ea RT 33
Equação de Arrhenius. ln Ea 1 k ln A R T sendo y = b + ax ln k = interseção + coeficiente angular x 1 T y ln k k velocidade específica de degradação da substância a -Ea/R energia de ativação x 1/T T temperatura absoluta T C + 273 b log A A fator de frequência (é a medida da frequência das colisões efetivas que ocorre entre as moléculas para que reajam). 34
Efeito da temperatura sobre a velocidade de degradação Representação de Arrhenius traduzindo o método para determinação da energia de ativação e o efeito da temperatura sobre a degradação da substância em estudo 35
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Uma vez conhecida a Ea, é fácil prever o valor de uma constante de velocidade k à temperatura T a partir do valor de k a uma outra temperatura ln k k = Ea R 1 T 1 T Exemplo 7: A constante de velocidade de primeira ordem para a hidrólise da sulfacetamida a 120 C é 9 x 10-6 s -1 e a energia de ativação é 94 kj/mol. Calcular a constante de velocidade a 25 C. 37