RECONHECIMENTO CLÍNICO & DIAGNÓSTICO. Dra. Lucilene Silva Ruiz e Resende Disciplina de Hematologia Depto. de Clínica Médica FMB - UNESP Botucatu 2014

RECONHECIMENTO CLÍNICO & DIAGNÓSTICO Dra. Lucilene Silva Ruiz e Resende Disciplina de Hematologia Depto. de Clínica Médica FMB - UNESP Botucatu 2014

Definição HEMATO (sangue) + POESE (fazer) Processo pelo qual as precursoras das células sanguíneas se originam, se multiplicam e se diferenciam na medula óssea. As células formadas são eritrócitos, leucócitos e plaquetas*.

Etapa Medular: distribuição MO

ESTROMA MEDULAR (SUSTENTAÇÃO, ADESÃO) STEM CELL MULTIPOTENCIAL ( SEMENTE ) MATRIZ EXTRACELULAR (NUTRIENTES, FATORES DE CRESCIMENTO)

E Eritrócitos EM Plaquetas Basófilos M Mastócitos SC Eosinófilos Neutrófilos GM Monócitos L HEMATOPOESE Linfócitos NK Linfócitos B Linfócitos T Plasmócitos

E Eritrócitos EM Plaquetas Basófilos M Mastócitos SC Eosinófilos GM Neutrófilos Monócitos L HEMATOPOESE Linfócitos NK Linfócitos B Linfócitos T Plasmócitos

HEMATOPOESE - mielóide HEMÁCIAS M PLAQUETAS CFU- GM MONÓCITOS NEUTRÓFILOS

HEMATOPOESE mielóide (Eritropoese) Características: M Próeritroblasto Hemácia * transporte de O 2 * vida média = 120 dias * destruição no baço Maturação / Diferenciação / Função / Destruição

HEMATOPOESE mielóide (Trombopoese) Características: M Megacarioblasto Plaquetas * hemostasia * vida média = 7-10 dias * destruição no baço Maturação / Diferenciação / Função / Destruição

HEMATOPOESE mielóide (Granulopoese) Características: * imunidade M Mieloblasto Neutrófilo inespecífica * vida média = 4 6h Maturação / Diferenciação / Função / Destruição * destruição tecidual

HEMATOPOESE mielóide (Monocitopoese) Características: * SMM / SFM / SRE * RI inespecífica * Maestro da RI M Monoblasto Monócito Histiócito Maturação / Diferenciação / Função / Destruição * vida média (SP) = horas * vida média (tecidos) =? * fixação / proliferação / destruição tecidual

HEMATOPOESE linfóide (Linfopoese) Linfoblastos B Linfócitos maduros Características: L NK Th1 * imunidade específica T CD4 Th3 Th2 * memória * recirculação * vida longa CD8

LINFÓIDE ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS (produção/maturação das células linfóides) MO TIMO

ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS (estimulação / atuação das células linfóides) LINFÓIDE NÓDULO LINFÁTICO P. BRANCA P. VERM. A. TRAB. V. TRAB. BAÇO Tecido linfóide em todo o organismo

LINFÓIDE CIRCUITO SANGUE - LINFA (sistemas inter-relacionados) Sangue arteríola capilar vênula Fluido extracelular linfa Vasos e nódulos linfáticos

... foram os ossos dádivas dos homens que eles haviam conhecido e amado que se tornaram sua obsessão. Os dois náufragos entupiam os bolsos com os ossos dos dedos; chupavam o doce tutano das costelas e das tíbias. E continuavam a velejar... Nathaniel Philbrick. Na sombra da águia. No coração do mar. São Paulo: Cia. das Letras, 2000, 234-249.

AGUDAS CRÔNICAS Precursor MIELÓIDE Precursores mielóides imaturos Neutrófilos e precursores em maturação Precursor LINFÓIDE Precursores linfóides imaturos (B ou T) Linfócitos maduros (B ou T) FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA RADIAÇÃO AGENTES IONIZANTE (acidental, ocupacional, terapêutica) QUÍMICOS (benzeno, QT, condicionamentos)??? DOENÇAS HEREDITÁRIAS (Sd. Down, Bloom, Li Fraumeni, A.Fanconi, Neurofibromatose, Neutropenia congênita) DOENÇAS HEMATOLÓGICAS (SMD, LMC, MFI, PV, TE, AA, HPN)

FISIOPATOLOGIA - Mielóide CFU- GM GRANULÓCITOS NEUTRÓFILOS MONÓCITOS M ERITRÓCITOS PLAQUETAS

FISIOPATOLOGIA - Linfóide LINFOBLASTO B Linfócito maduro Plasmócito L CD4 Th1 Th2 T Th3 CD8

FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA L E H I A T O U C Ê M I C O

FISIOPATOLOGIA Eventos: - Rápida proliferação de células imaturas - Menor ocorrência de apoptose (porém, ocorre) - Acúmulo na MO e outros tecidos / órgãos - Graus variáveis de anemia, trombocitopenia e neutropenia

DEFINIÇÃO Grupo de doenças malignas que ocorrem na medula óssea, caracterizadas por expansão clonal de precursores hematopoéticos*, que apresentam parada de maturação em estágios precoces de desenvolvimento, levando à instalação de insuficiência medular e podendo acometer outros tecidos ou órgãos. * LLA: precursores linfóides B ou T * LMA: precursores mielóides

DEFINIÇÃO > 30% mieloblastos na MO (Classificação FAB 1976, 1980, 1985, 1991) > 20% mieloblastos na MO ou SP (Classificação OMS, 2001, 2008)

MO: CELULARIDADE NORMAL MO: HIPERCELULAR

LMA: HISTOLOGIA LMA: CITOLOGIA

LLA: HISTOLOGIA LLA: CITOLOGIA

QUADRO CLÍNICO Sintomas relacionados à INSUFICIÊNCIA DE MO (variável) Sintomas relacionados à INFILTRAÇÃO DE TECIDOS / ÓRGÃOS Sintomas relacionados à LISE TUMORAL

QUADRO CLÍNICO HISTÓRIA CURTA: dias a semanas HISTÓRIA LONGA: sugere doença predisponente (idosos = LMA) Sintomas GERAIS Sintomas de ANEMIA (astenia, palidez, taquicardia) Sintomas de PLAQUETOPENIA (púrpura) Sintomas de NEUTROPENIA (febre, infecção) FEBRE com ou sem foco infeccioso

QUADRO CLÍNICO: PARTICULARIDADES HIPERLEUCOCITOSE (>100.000/mm 3 ): leucostase (pulmões, SNC) FAB M4 ou M5 (Monócitos): leucostase, infiltração liquórica, de pele, de gengivas, adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, toxicidade renal CID: FAB M3 ou variante CLOROMA: tumor extramedular de células mielóides

QUADRO CLÍNICO: PARTICULARIDADES HIPERLEUCOCITOSE (>100.000/mm 3 ): leucostase menos comum que nas LMA (pulmões, SNC) ÓRGÃOS: adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, massa mediastinal, SNC, anel de Waldeyer, pele

QUADRO CLÍNICO LISE TUMORAL: (em grau variável) Hipercalemia Hiperfosfatemia Hipocalcemia Hiperuricemia Insuficiência renal

Hiperfosfatemia Hipocalcemia Hipercalemia Hiperuricemia

QUADRO CLÍNICO Sexo masculino Raça branca Todas as faixas etárias Incidência aumenta com a idade Média de idade: 65 anos 20% dos casos em crianças Presença ou não de doença predisponente

QUADRO CLÍNICO Sexo masculino Raça branca Todas as faixas etárias 75% em crianças < 5 anos (2 5 anos) > 60 anos Presença ou não de doença predisponente

LEUCEMIAS AGUDAS - QUADRO CLÍNICO

LEUCEMIAS AGUDAS - DIAGNÓSTICO Quadro clínico Hemograma: leucopenia, leucócitos normais ou leucocitose, DE não escalonado até blastos, hiato leucêmico, anemia, trombopenia Citologia de MO: > 20% de blastos, morfologia, citoquímica Histologia de MO: morfologia, imunohistoquímica (CDs tecidos) Citometria de fluxo (CDs em sangue periférico ou medular) Citogenética (convencional = cariótipo; molecular = FISH) Biologia molecular (rearranjos gênicos) Classificação FAB / OMS - tratamento

AGUDAS CRÔNICAS SC MIELÓIDE Precursores mielóides imaturos Neutrófilos e precursores em maturação SC LINFÓIDE Precursores linfóides imaturos (B ou T) Linfócitos maduros (B ou T) FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA - Mielóide CFU- GM MONÓCITOS GRANULÓCITOS NEUTRÓFILOS M ERITRÓCITOS PLAQUETAS

FISIOPATOLOGIA M SC MUTAÇÃO: t (9;22)

FISIOPATOLOGIA Translocação recíproca: Gene híbrido BCR - ABL ABL - BCR P210 KD Atividade TK (Tirosina Kinase) 1

FISIOPATOLOGIA RADIAÇÃO IONIZANTE AGENTES QUÍMICOS LMC Vírus (?) Hereditariedade (?)

FISIOPATOLOGIA Características biológicas: Proliferação alterada e vantagem de crescimento acúmulo de células na medula óssea substituição do tecido adiposo medular grande celularidade medular e no sangue periférico avanço: ossos longos, fígado e baço

DEFINIÇÃO - Leucemia Mielóide Crônica: LMC - Origem: stem cell hematopoiética multipotente - Envolvimento: linhagens mielóides e linfóides - Características: proliferação e acúmulo de células curso bifásico ou trifásico marcador cromossômico (Ph 1 ) rearranjo gênico (BCR-ABL)

LMC - QUADRO CLÍNICO adultos / crianças assintomática / pauci-sintomática sintomas gerais desconforto epigástrico / empachamento esplenomegalia volumosa raramente: imunodeficiência, leucostase, etc bifásica ou trifásica

LMC - QUADRO CLÍNICO Hepatoesplenomegalia na LMC

EVOLUÇÃO Fase Crônica: relativamente benigna Ph 1 : única anormalidade em 70 90% até 20%: anormalidades secundárias Fase Blástica: aguda e agressiva precedida ou não por fase acelerada mielóide, linfóide ou mista 80%: anormalidades secundárias

LMC - DIAGNÓSTICO Quadro clínico Esplenomegalia Hemograma: leucocitose, DE escalonado, anemia discreta / moderada, plaquetas normais / plaquetose Citogenética: cromossomo Philadelphia = t (9;22) Biologia molecular = rearranjo BCR-ABL

AGUDAS CRÔNICAS SC MIELÓIDE Precursores mielóides imaturos Neutrófilos e precursores em maturação SC LINFÓIDE Precursores linfóides imaturos (B ou T) Linfócitos maduros (B ou T) FISIOPATOLOGIA

FISIOPATOLOGIA - Linfóide LINFOBLASTO B Linfócito maduro Plasmócito L NK CD4 Th1 T Th2 CD8

FISIOPATOLOGIA Linfócitos maduros (B ou T)

DEFINIÇÃO Leucemia Linfocítica Crônica: Grupo de doenças neoplásicas com origem em células linfóides maduras (periféricas) que proliferam e se acumulam na medula óssea, circulam no sangue periférico e infiltram outros órgãos linfóides.

CLASSIFICAÇÃO LLC Células B: LLC clássica LLC variante: LLC atípica e LLC/PL LLC pró-linfocítica Tricoleucemia Tricoleucemia-variante Fase leucêmica de LNH

CLASSIFICAÇÃO LLC Células T: LLC - T verdadeira LLC - T pró-linfocítica Síndrome de Sézary Leucemia/Linfoma T do adulto Linfocitose de grandes linfócitos granulares (T e NK) Fase leucêmica de LNH T periférico

QUADRO CLÍNICO LLC B: > 90% dos casos Ocidente: 30% das leucemias Incidência: 5 casos / 100.000 hab. / ano Média de idade: 7 a década (leucemia predominante entre idosos; rara abaixo dos 40 anos) Prevalência: ligeiramente maior em homens Raça: sem grandes variações

QUADRO CLÍNICO assintomática / pauci-sintomática sintomas gerais adenomegalias esplenomegalia / hepatomegalia citopenias imunodeficiência idosos

DIAGNÓSTICO Leucocitose: > 5.000 linfócitos / mm 3 no SP (linfocitose) Imunofenotipagem: CD19, CD20, CD23, co-expressão CD5 baixa expressão de Ig de superfície (k ou l) OU > 5.000 linfócitos / mm 3 (linfocitose persistente) no SP por 3-6 meses > 30% linfócitos na MO (diferentes padrões de infiltração)