Avanços na patologia e biologia molecular do Câncer Renal e suas implicações na prática clínica Marilia Germanos de Castro Patologista da FCMSCSP e Laboratório Diagnóstika Núcleo Avançado de Urologia - NAU - HSL
Classificação dos tumores epiteliais do rim (OMS 2004 ) Tumores Benignos Adenoma Papilífero Oncocitoma Tumores Malignos (origem em túbulos renais) Carcinoma de Células Claras Carcinoma Multilocular Cístico Carcinoma Papilífero Carcinoma Cromófobo Carcinoma de Ductos Coletores (Bellini) Carcinoma medular do rim Carcinoma associado à translocação Xp11 Carcinoma associado ao neuroblastoma Carcinoma tubular mucinoso e de células fusiformes Carcinoma renal não classificado
Carcinomas renais descritos recentemente Carcinoma túbulo-cístico Carcinomas associados à doença cística adquirida Carcinoma de células claras papilífero Carcinoma folicular (Tireóide-símile) Carcinoma papilífero oncocítico Carcinoma leiomiomatoso Modern Pathology (2009) 22, S2 S23
Fatores prognósticos Sub-tipo histológico Grau nuclear Estadiamento Presença de áreas sarcomatóides % necrose Invasão vascular Marcadores biológicos Ficarra et al European Urology 58 (2010)
Carcinoma de Células Claras 70 a 75% CCR Origem Túbulos proximais Alterações Citogenéticas Deleção do cromossomo 3p (70 a 90%) 3p25-26 (VHL locus) 3p21 3p12-14
Carcinoma de Células Claras Esporádicos maioria Solitários Hereditários síndromes familiares (5%) - Multicêntricos e/ou bilaterais Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) Translocação constitucional do cromossomo 3
Carcinoma de Células Claras
Grau nuclear - Fuhrman 4 GRAUS tamanho e forma Nucléolos distribuição da cromatina Fator preditivo 1 2 independente de sobrevida 4 3 Am J Surg Pathol 1982;6:655 63.
Carcinoma de Células Claras biologia molecular Inativação gene VHL gene supressor tumoral 100% hereditários 60% esporádicos Inativação de VHL : mutação (50-80%) deleção (60 a 80%) metilação do DNA (20 a 25%) pvhl controle do ciclo celular e angiogênese L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10 29
HIF (hipoxia-inducible factor) HIF - fator de transcrição HIF α HIF: estimula produção de fatores de crescimento (GF) GFs atuam nos receptores de TKs estimulando a proliferação celular e agiogênese L. Cheng et al Human Pathology (2009) 40, 10 29
mtor Proteina quinase Reguladora Translação proteica Crescimento celular Angiogênese Apoptose Regula HIF Gary R. Hudes Cancer 2009; 115(10 suppl):2313 20 Bhanu K. Vakkalanka and Brian I. Rini Curr Opin Urol 2008, 18:481 487
Marcadores biológicos EUROPEAN UROLOGY 60 (2011) 644 661
Marcadores Biológicos CAIX Anidrase Carbônica IX Enzima transmembrana Ativação - via Hipóxia (VHL-HIF) 70 a 95% + ccccr Bom prognóstico CCR e mccr VEGF Fator de crescimento vascular 30% + ccrcc Estadio Grau Tamanho TU Necrose Invasão vascular Progressão Sobrevida EUROPEAN UROLOGY 60 (2011) 644 661
131 CCRs primários e 41 metastáticos Via mtor e HIF ativadas em ambos perda PTEN evento primário Tamanho TU, expressão HIF 1α e ps6 são fatores preditivos independentes de sobrevida doença-específica e progressão tumoral nos CCRs primários Am J Surg Pathol 2011;35:1549 1556
Alterações Genéticas - Trissomia do cromossomo 7 - Ganho 7q31/7q31.1 - Trissomia do cromossomo 17 - Perda do cromossomo Y Carcinoma Papilífero 10% a 15% CCR Esporádicos ou hereditários Macroscopia - Multifocal e bilateral
Carcinoma Papilífero Tipo 1 Tipo 2 J Urol. 2012 Jan;187(1):54-9
Carcinoma Papilífero Pigno et al Urology 69 (2), 2007
Síndrome do Carcinoma papilífero hereditário Múltiplos e bilaterais CCRp tipo1 p MET receptor de TK HGF ligante Mutação de cmet (7q31) Ações: proliferação celular, migração, invasão e sobrevivência Esporádicos: 13% mutação de cmet Steven F. Bellon et al J Biol Chem. 2008 Feb 1;283(5):2675-83 Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252 2261
Leiomiomatose Hereditária e Carcinoma de células renais (HRLCC) Leiomiomas uterinos e cutâneos (tronco), Carcinomas papilíferos tipo 2 ou de ductos coletores sempre de alto grau Tumores Renais Únicos gene HF (fumarate hydratase) Codifica enzimas do ciclo de Krebs?Gene supressor tumoral? Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252 2261
Carcinoma cromófobo 5% CCR Citogenética perdas múltiplas e complexas de cromossomos (Y, 1, 2, 6, 10, 13q, 17 e 21)
Carcinoma Cromófobo DD Células claras Imunoistoquímica CD10 e Vimentina - Ckit (CD117) +
Carcinoma cromófobo x Oncocitoma -1-14 t 11q13
3 GRAUS Anaplasia Aglomeração nuclear Am J Surg Pathol. Volume 34, Number 9, September 2010
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé gene FLCN (BHD) 17p11.2 Gene supressor tumoral Proteína foliculina? atua na via AMPK/mTOR? Carcinomas Cromófobos Tumores Híbridos Carcinomas de células claras Oncocitose Renal British Journal of Cancer (2007) 96, 336 340 Cancer. 2009 May 15; 115(10 Suppl): 2252 2261
Carcinoma de Ductos coletores (Bellini) 1% CCR Origem ductos de Bellini Morfologia adenocarcinoma x ca urotelial Sempre alto grau Citogenética Monossomias 1,6,14,15 e 22
Carcinoma Medular jovens Traço de anemia falciforme Origem: ductos coletores
Transformação sarcomatóide via final dediferenciação alto índice mitótico invasão local metástase divergência genética durante evolução clonal BJU Int. 2012 Jan 5
Carcinomas renais não classificados 4-5% Sarcomatóides puros Carcinomas produtores de mucina Tumores mistos estromais e epiteliais Histologia irreconhecível
Estadiamento EUROPEAN UROLOGY 58 (2010) 655 668