Programa Evidência em Diabetes Ciência em Educação Médica Continuada Hipoglicemia: inimigo oculto no tratamento do diabetes Dr. João Eduardo Nunes Salles (CRM-SP 83.123) Realização: Organização:
Dr. João Eduardo Nunes Salles CRM-SP 83.123 Professor-assistente, doutor da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Santa Casa de São Paulo, presidente do Departamento de Diabetes do Idoso da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) O Programa de Educação Continuada Evidência em Diabetes é um evento de educação médica a distância, dividido em quatro módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 67.142 e oferece 08 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Endocrinologia, Cardiologia, Clínica Médica e Nefrologia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site www.evidenciaemdiabetes.com.br e cadastrar-se. Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada Evidência em Diabetes.
Hipoglicemia: inimigo oculto no tratamento do diabetes Objetivos de Aprendizagem Compreender por que a hipoglicemia é considerada um dos principais riscos cardiovasculares. Pontos-chave Didaticamente, dividem-se os sintomas da hipoglicemia em: neuroglicopenia e sintomas neurogênicos. Os fármacos mais responsáveis por hipoglicemias são as sulfonilureias e a insulina. Em uma recente revisão, a insulina e as sulfonilureias foram responsáveis pelas segunda e terceira causas de internações em idosos por eventos adversos em serviços de emergências. Os inibidores da DPP-4 em monoterapia ou em combinação com medicamentos que também não levam à hipoglicemia, como metformina ou pioglitazona, melhoram o controle glicêmico sem causar hipoglicemia, um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. Introdução de origem adrenérgica são causados pela presença de A glicose é de fundamental importância para o metabolismo cerebral, sendo que a principal fonte de oferta de glicose para o cérebro é dada através do suprimento sanguíneo. Didaticamente, dividem-se os sintomas da hipoglicemia em: neuroglicopenia e sintomas neurogênicos. Neuroglicopenia é a queda da glicemia no sistema nervoso central e inclui sinais de confusão mental, cansaço, norepinefrina e epinefrina secretadas pela medula adrenal. São eles palpitações, tremores, taquipsiquismos e sintomas colinérgicos, como sudorese, sensação de fome e parestesias. A tríade de Whipple está presente na maioria dos casos de hipoglicemia e consiste em: sintomas de hipoglicemia, glicemia sérica diminuída (< 50 mg/dl) e melhora dos sintomas quando a glicemia é restabelecida 1. escurecimento da visão ou diminuição da acuidade visual, fadiga e perda da consciência. Já sintomas neurogênicos são manifestações do sistema nervoso autônomo geradas pela hipoglicemia. Em sua maioria, os sintomas Etiologia Fármacos Sulfonilureias - Os fármacos mais responsáveis por 3
hipoglicemias são as sulfonilureias e a insulina. As sulfonilureias e glinidas são medicamentos que estimulam o fechamento do canal de potássio através do receptor SUR 1 e tem essa ação independentemente da glicemia. Como a maioria desses fármacos tem meia-vida longa (24 horas até 36 horas), estes passam a ser, principalmente no idoso e em pacientes portadores de insuficiência renal, a maior causa da hipoglicemia. Estão associadas a ganho de peso e parecem levar a apoptose de células-ß, pois apresentam taxas de insucesso de 20%, quando em terapia primária, e falência secundária de 5% a 10% por ano 2. O principal efeito colateral são as hipoglicemias, com maior risco nos idosos e com o uso de clorpropamida e glibenclamida 3. Existem dois tipos de receptor de sulfonilureia, o SUR 1 e o SUR 2 a/b, o último presente nas células miocárdicas, podendo a sulfonilureia interferir na habilidade de o coração de se adaptar à isquemia. Acredita-se que quanto maior a afinidade pelo SUR 2, maior o acometimento do pré- -condicionamento isquêmico, porém tal efeito não foi comprovado por estudos clínicos 4. As glinidas se ligam a uma parte diferente do receptor, apresentam meia-vida mais curta e assim menor risco de hipoglicemia, devendo ser administradas pré-refeição. A nateglinida é a formulação mais potente, reduzindo a hemoglobina glicada de forma mais eficaz que a repaglinida, porém o risco de hipoglicemia com ela também é maior 3,5. As sulfonilureias são similares à metformina na redução Existem dois tipos de receptor de sulfonilureia, o SUR 1 e o SUR 2 a/b, o último presente nas células miocárdicas, podendo a sulfonilureia interferir na habilidade de o coração de se adaptar à isquemia. Acredita- se que quanto maior a afinidade pelo SUR 2, maior o acometimento do pré-condicionamento isquêmico, porém tal efeito não foi comprovado por estudos clínicos. da hemoglobina glicada (aproximadamente 1,5%) e têm seu efeito máximo alcançado com metade da dose total recomendada, devendo, assim, ser evitado o uso de altas doses dessa medicação 6,7. Em uma recente revisão, a insulina e as sulfonilureias foram responsáveis pelas segunda e terceira causas de internações em idosos por eventos adversos em serviços de emergências 8. Os pacientes idosos representam uma classe em que a hipoglicemia é mais frequente devido à redução dos 4
hormônios contrarreguladores. Com relação aos hormônios contrarreguladores, nos pacientes idosos não portadores de diabetes, ocorre uma menor responsividade do glucagon ante a hipoglicemia, e uma resposta normal dos outros hormônios contra reguladores (epinefrina, GH e cortisol) 9. No paciente idoso com diabetes, a resposta ao glucagon está ainda mais comprometida e em compensação temos um aumento da resposta da epinefrina 10. Também é descrita variabilidade glicêmica, conseguindo, assim, menos eventos hipoglicêmicos e menor variabilidade da glicemia. O ideal é que o tempo de duração das insulinas basais análogas seja de 24 horas, com controle adequado não só do jejum como também do pré-jantar, com o uso de dose única, conferindo, assim, melhor controle metabólico. Essa durabilidade de ação no paciente portador de diabetes melito tipo 2 é maior com o uso da insulina glargina. uma menor sintomatologia dos pacientes em situação de hipoglicemia, apresentando-se muitas vezes como lentificação psicomotora e distúrbios de atenção, dificultando o diagnóstico e comprometendo a qualidade de vida. Recente estudo mostra que idosos saudáveis têm menor quantidade de sintomas quando submetidos à hipoglicemia em comparação a adultos jovens saudáveis submetidos Se formos avaliar a eficácia das insulinas através do descenso da HbA1c, não encontraremos diferenças entre elas. Porém, devido ao perfil de ação dos análogos, que não apresentam pico, o diferencial está no número de hipoglicemias. também à hipoglicemia 11. Insulinas - Atualmente existem dois tipos de insulina, basais e prandiais. Quanto às insulinas basais, temos a insulina humana NPH e os análogos de insulina, glargina e detemir. Se formos avaliar a eficácia das insulinas através do descenso da HbA1c, não encontraremos diferenças entre elas. Porém, devido ao perfil de ação dos análogos, que não apresentam pico, o diferencial está no número de hipoglicemias e na Rosenstock e colaboradores publicaram estudo head to head comparando os tipos de insulina basal análoga. No grupo que utilizou a insulina detemir, 55% dos pacientes precisaram de uma segunda dose de insulina para melhor controle da glicemia no pré-jantar 12. Da mesma forma que as insulinas basais, as insulinas 5
prandiais também podem ser divididas em insulina humana regular ou rápida, e as insulinas análogas ou ultrarrápidas. O grande diferencial ante a insulina humana regular é o tempo de início de ação, que no caso dos análogos de insulina se faz de forma mais rápida, permitindo maior comodidade ao paciente, uma vez que ele poderá aplicar a insulina imediatamente antes das refeições com menor aumento da glicemia pós-prandial e consequentemente menor variabilidade glicêmica e uma provável redução da mortalidade cardiovascular (Figura 1). Em uma recente metanálise publicada em 2008 por Monami e colaboradores, os estudos que compararam a terapêutica com insulina glargina ou detemir versus NPH, no quesito incidência de hipoglicemias, favorece a maior segurança com insulina glargina (Figura 2) 13. Sabe-se que o paciente que frequentemente experimenta episódios de hipoglicemias tem pior qualidade de vida, avaliado por questionários específicos, além de prejuízo no controle metabólico e maior risco de desenvolver as complicações macrovasculares. Figura 1. Perfil de ação das insulinas humanas e análogos Figura 2. Metanálise NPH x Análogos - Hipoglicemia Efeito glicêmico relativo Lispro, aspart, glulisina Regular NPH Detemir Glargina Hipoglicemia Total Sintomática Noturna Taxa de Risco Mantel-Haenzel (IC 95%) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 8.0 Glargina 0 12 24 Horas Detemir McMahon GT, et al. N Engl J Med. 2007;357(17):1759-61 Grave Hipoglicemias Glargina Detemir Os estudos que comparam os tratamentos entre análogos de insulina ou insulina NPH mostraram como principal diferença a incidência de hipoglicemia maior no grupo de pacientes com NPH. Diferenças (intervalo de confiança de 95%) entre análogos de longa duração e insulina NPH na incidência de qualquer hipoglicemia, hipoglicemia sintomática, grave e noturna. Monami, M. et al Diabetes Res Clin Pract 2008;8:184-189 6
Sabe-se que o paciente que frequentemente experimenta episódios de hipoglicemias tem pior qualidade de vida, avaliado por questionários específicos, além de prejuízo no controle metabólico e maior risco de desenvolver as complicações macrovasculares. Figura 3. Mortalidade (metanálise) Hazard ratio (95% CI) UKPDS 0.94 (0.80, 1.10) ADVANCE 0.93 (0.83, 1.06) Combinado 0.93 (0.85, 1.02) ACCORD 1.22 (1.01, 1.46) 0.5 1 2 Risk ratio (95% CI) Favorece controle glicëmico intensivo Favorece controle glicëmico padrão Hipoglicemias como risco cardiovascular O tema controle glicêmico vem sendo muito estudado nos últimos anos. Os resultados dos grandes estudos como ACCORD, ADVANCE e VADT, que impuseram um controle glicêmico rígido, comparando-o com pacientes em controle glicêmico convencional, não mostraram menor incidência de doença cardiovascular ou mortalidade com significância estatística 14-16. Porém o grupo intensivo do ACCORD apresentou maior mortalidade cardiovascular, e o motivo foi a dificuldade do atingimento das metas no grupo intensivo, e além disso o controle glicêmico intensivo resultou em taxas maiores de hipoglicemia. Pacientes com diabetes melito tipo 2 que apresentam hipoglicemia grave têm maior risco de morte, independentemente da intensidade do controle glicêmico 17 (Figura 3). Esses estudos foram fundamentais para que se entendesse a relação entre hipoglicemia e morte. Em uma revisão publicada recentemente se mostrou que a hipoglicemia leva a várias alterações como podemos avaliar a seguir e na figura 4 18 : Inflamação: Aumento da proteína C reativa, VEFG 1 e interleucina 6 Disfunção endotelial: redução da vasodilatação Resposta simpático-adrenal: aumento de adrenalina, contratilidade, consumo de oxigênio pelo músculo cardíaco e alterações do ritmo cardíaco Anormalidades na coagulação sanguínea: aumento da ativação neutrofílica, plaquetária e fator VII 7
Figura 4. Alterações causadas pela hipoglicemia PCR VEGF IL6 INFLAMAÇÃO Ativação de Neutrófilos Ativação plaquetária Fator VII HIPOGLICEMIA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL ALTERAÇÕES DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA Alterações no Ritmo RESPOSTA SIMPATOADRENAL Vasodilatação Alterações Hemodinâmicas Adrenalina Contratilidade Variabilidade da Frequência Cardíaca Consumo de Oxigênio Sobrecarga cardíaca Desouza CV, Bolli G, Fonseca V.Diabetes Care, 2010 Abordagem terapêutica diabetes melito tipo 2, na tentativa de correção dos principais O tratamento do diabetes melito tipo 2 deve ser intensivo, componentes alterados nessa doença. devido à mortalidade potencialmente elevada dessa Sem dúvida nenhuma o tratamento de diabetes deve se condição clínica, pelo alto risco cardiovascular. O controle focar na prevenção da hipoglicemia como fator de redução do glicêmico feito precocemente é mais efetivo na redução risco cardiovascular. Os inibidores da DPP-4 inibem a enzima das complicações micro e macrovasculares. Para tal, existe que inativa dois importantes hormônios gastrointestinais hoje um arsenal terapêutico que age na patofisiologia do chamados incretinas: GLP1 e GIP, que são liberados após a 8
alimentação, portanto, a linagliptina provoca um aumento da vida útil desses hormônios. Esses hormônios atuam no pâncreas liberando insulina dependente da glicemia e diminuindo a secreção de glucagon, sabidamente elevado no diabetes do tipo 2 e O tratamento do diabetes melito tipo 2 deve ser intensivo, devido à mortalidade potencialmente elevada dessa condição clínica, pelo alto risco cardiovascular. O controle glicêmico feito precocemente é mais efetivo na redução das complicações micro e macrovasculares. responsável pela maior produção hepática de glicose e pelo incremento pós-prandial da glicemia. Com isso, promove a diminuição da glicose sanguínea, sem levar ao risco de hipoglicemia. Além disso, na presença de uma eventual hipoglicemia a recuperação da secreção do glucagon, reduzido durante a hiperglicemia, acontece rapidamente mesmo no uso dos inibidores da DPP-4. Conclusão Em conclusão, o tratamento com inibidor da DPP-4, como é o caso de linagliptina, em monoterapia ou em combinação com medicamentos que também não levam à hipoglicemia, como metformina ou pioglitazona, melhora o controle glicêmico sem causar hipoglicemia, um importante fator de risco para doenças cardiovasculares. 9
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Uma evolução no tratamento do DM2 4, 5 Eficácia significativa com redução de até 1% em monoterapia e até 3,7% em associação com metformina 1, 2 Eficácia sustentada por 2 anos 3 Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis 4 Praticidade e conveniência: único inibidor da DPP-4 SEM AJUSTE DE DOSE para uma ampla gama de pacientes com DM2 4, 5 Referências Bibliográficas: 1. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):258-67. 2. Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):565-74. 3. Gomis R, Owens DR, Taskinen MR, Del Prato S, Patel S, Pivovarova A, Schlosser A, Woerle HJ. Longterm safety and effi cacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Int J Clin Pract. 2012 Jun 12. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02975.x. [Epub ahead of print] 4. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther. 2011;28(6):447-59. 5. Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2010;12:648-658. Contraindicação: TRAYENTA TM é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Interações medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. BULA RESUMIDA - TRAYENTA TM Comprimidos revestidos de 5mg - Linagliptina - Uso adulto - Indicações: tratamento de diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios, como monoterapia ou como associação a metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas ou metformina mais sulfonilureias. Dosagem e Administração: Um comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, com insuficiência hepática ou idosos. Contra-indicações: Pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Precauções: TRAYENTA TM não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Cautela com uso de TRAYENTA TM em combinação com agentes que são conhecidos por causar hipoglicemia, como sulfonilureias; uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada. O uso de TRAYENTA TM em combinação com insulina não foi adequadamente estudado. Interações Medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. Eficácia de TRAYENTA TM pode ser reduzida quando administrada em combinação com fortes indutores da glicoproteína P, como rifampicina. Gravidez e Lactação: Categoria B de risco na gravidez. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Reações Adversas: Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (53,8% versus 55,0%). Reação incomum(> 1/1.000 e < 1/100): tosse, nasofaringite. Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite. Nº de registro: 10 comp MS 1.0367.0167.001-7 30 comp: MS 0367.0167.002-5. Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Venda sob prescrição médica. Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. BILLY - 505547 505549 - SEPARATA PEC TRAYENTA VOL1 3 2012 - / JUNHO/2012 AGOSTO 2012