Programa Evidência em Diabetes

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1 Programa Evidência em Diabetes Ciência em Educação Médica Continuada Análise crítica das principais Guidelines em DM2 Dr. Marcos Tambascia (CRM-SP ) Realização: Organização:

2 Dr. MArcos Tambascia CRM-SP Chefe do Serviço de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) O Programa de Educação Continuada Evidência em Diabetes é um evento de educação médica a distância, dividido em quatro módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número e oferece 08 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Endocrinologia, Cardiologia, Clínica Médica e Nefrologia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site e cadastrar-se. Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada Evidência em Diabetes.

3 Análise crítica das principais Guidelines em DM2 Objetivos de Aprendizagem Permitir uma reciclagem no conceito moderno de um guideline para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e identificar os princípios que norteiam a escolha da meta glicêmica a ser atingida e qual o esquema de terapia individualizada para o paciente. Racional Diabetes mellitus é uma condição clínica caracterizada pela manutenção de um estado hiperglicêmico. Esse estado pode ocorrer por várias razões, desde a deficiência absoluta de insulina, como no diabetes tipo 1, até a resistência e uma deficiência relativa e progressiva da secreção de insulina, como ocorre basicamente no diabetes tipo 2. O diabetes tipo 1 ocorre principalmente na infância e no início da vida adulta e é responsável por menos de 10% dos casos de diabetes mellitus. Nessa doença ocorre uma destruição imunológica das células beta pancreáticas produtoras de insulina. O diabetes tipo 2, que ocorre geralmente na vida adulta, é a forma mais comum da doença e está associado à obesidade, concomitante em cerca de 80% dos casos. Além de ser considerado a principal causa de doença não comunicável no mundo, está claro hoje que o diabetes mellitus será transformado em um dos mais importantes problemas médicos e de saúde pública do século XXI, com grande impacto nos países em desenvolvimento e nas minorias raciais dos países industrializados. Enquanto o número de casos de diabetes tipo 1 tem aumentado lentamente, a forma mais prevalente, o diabetes tipo 2, tem aumentado em proporções epidêmicas. Atualmente o número de pacientes com diabetes tipo 2 no mundo é estimado em 165 milhões, e a previsão é que este se elevará para mais de 300 milhões no ano Globalmente, isso representa um aumento de 42% no número de indivíduos com diabetes, incremento muito maior que o aumento da população nesse mesmo período, estimado em 11%. A razão para essa explosão de casos está relacionada a mudanças do estilo de vida, alterações demográficas, fenômeno de urbanização e industrialização, maior expectativa de vida e, em certos países como os Estados Unidos da América, ao rápido crescimento de certas populações com características raciais e étnicas mais propensas ao diabetes, como os indivíduos negros e os de origem hispânica. A manutenção de um estado hiperglicêmico é a causa das principais complicações microvasculares do diabetes, como a retinopatia e a nefropatia, e contribui com os outros fatores de risco para as complicações macrovasculares. Diversos estudos têm comprovado os benefícios do controle glicêmico para a prevenção e para o retardo do aparecimento das complicações. No entanto, o diabetes continua sendo uma das principais causas de doença cardiovascular, cegueira, insuficiência renal terminal, amputações e hospitalizações. Por outro lado, o controle da hiperglicemia tem-se tornado cada vez mais complexo, com um arsenal crescente de agentes farmacológicos 1,2. Ao mesmo tempo que surgem novas opções terapêuticas, aumentam as preocupações com os efeitos adversos dos medicamentos e com a incerteza das metas a serem atingidas em cada indivíduo em particular. Inúmeras recomendações foram desenvolvidas por várias sociedades e federações de diabetes. Além de ser considerado a principal causa de doença não comunicável no mundo, está claro hoje que o diabetes mellitus será transformado em um dos mais importantes problemas médicos e de saúde pública do século XXI, com grande impacto nos países em desenvolvimento e nas minorias raciais dos países industrializados. 3

4 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada Pontos-chave As metas glicêmicas e as drogas a serem utilizadas devem ser individualizadas. Dieta e mudança do estilo de vida continuam sendo a base da terapia. Se não houver contraindicação ou intolerância, a droga de escolha inicial deve ser a metformina. Após a metformina, a combinação com o segundo ou o terceiro agente deve ser baseada em características do paciente. Com o desenvolvimento de novas drogas e o melhor conhecimento da fisiopatologia do diabetes, é de se esperar que essas recomendações sofram atualizações constantes, principalmente ao se aplicar o conceito de medicina baseada em evidências e os princípios da relação de risco e benefício. As recomendações de como instituir um plano terapêutico referem-se ao controle da glicemia 3, embora a terapia deva ser centrada no amplo espectro de múltiplos fatores de riscos envolvidos na gênese da doença macrovascular e na causa de morte dos pacientes. O controle agressivo dos fatores de risco, como pressão arterial e dislipidemia, o uso de antiplaquetários, a cessação do tabagismo, etc. têm impacto positivo nos desfechos clínicos. Estudos randomizados e prospectivos têm documentado redução da taxa de complicações microvasculares em pacientes com diabetes recém-diagnosticados quando tratados para meta glicêmica mais baixa. No UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), pacientes com diabetes recém-diagnosticado foram randomizados para duas abordagens terapêuticas. Uma abordagem-padrão, que consistia de intervenção no estilo de vida e uso de medicamentos apenas se a hiperglicemia se tornasse grave. No braço mais intensivo, os pacientes foram randomizados ao acaso para sulfonilureia, metformina ou insulina NPH. Ao final, uma diminuição da hemoglobina glicada de 0,9% no braço intensivo foi responsável por uma redução das complicações microvasculares e por uma tendência, embora não estatisticamente significativa, da redução de desfechos macrovasculares, como infarto do miocárdio 4-7. O seguimento de mais dez anos dos pacientes do UKPDS, agora tratando ambos os braços iniciais com o mesmo esquema de abordagem, observou que no braço originalmente intensivo ocorria benefícios de redução de desfechos macrovasculares. Em 2008, três estudos [ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) e VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial)], visando comparar metas glicêmicas mais baixas que a meta vigente de 7% da hemoglobina glicada, não demonstraram benefícios adicionais e, ainda, no estudo ACCORD, o controle mais estrito aumentou a mortalidade cardiovascular Essa aparente discordância pode ser explicada por várias razões. A mais provável diz respeito à incidência aumentada de eventos hipoglicêmicos nos grupos de controle mais rigoroso, pois esse evento adverso pode aumentar o risco de arritmias e isquemia miocárdica 11. Além disso, no UKPDS os pacientes eram recém-diagnosticados, mais jovens, sem doença cardiovascular instalada e com níveis de HbA 1c mais baixos. Já os pacientes do ACCORD, do ADVANCE e do VADT eram mais idosos, já com doença cardiovascular, tinham em média dez anos de duração de diabetes, e os níveis de HbA 1c eram mais elevados. A última recomendação das sociedades americana e europeia [American Diabestes Association (ADA) e European Association for the Study of Diabetes (EASD)], publicada na edição de junho de 2012 no periódico Diabetes Care, já explicita que a meta glicêmica deve ser individualizada. 4

5 Esses estudos analisados em conjunto parecem indicar que o controle glicêmico rigoroso pode, aliado ao controle dos outros fatores de risco, prevenir a ocorrência de eventos cardiovasculares, porém, para pacientes com doença já instalada, o controle intensivo pode, induzido pelos episódios de hipoglicemia, ocasionar aumento da mortalidade Assim, os níveis de hemoglobina glicada como alvo terapêutico devem ser individualizados 16. A última recomendação das sociedades americana e europeia [American Diabestes Association (ADA) e European Association for the Study of Diabetes (EASD)], publicada na edição de junho de 2012 no periódico Diabetes Care, já explicita que a meta glicêmica deve ser individualizada 17. A abordagem médica deve ser, então, dependente de vários fatores. Pacientes mais motivados, aderentes à terapia, com excelente capacidade de autocontrole e com acesso a recursos tecnológicos de suporte, pacientes com baixo risco de hipoglicemia, pacientes com curta duração de doença ou recém-diagnosticados, pacientes com longa expetativa de vida, sem comorbidades importantes e sem diagnóstico de complicações vasculares devem ter a meta de controle glicêmico mais rigorosa do que aquela dos pacientes que não têm essas características. A recomendação da Sociedade Brasileira de Diabetes, apresentada em 2011, já estratificava a meta de HbA 1c em diversos grupos de pacientes com características semelhantes a essa recomendação da ADA e da EASD deste ano. Opções terapêuticas não medicamentosas Qualquer iniciativa que implique mudança do estilo de vida e perda de peso terá impacto importante no controle do diabetes, e todos os pacientes devem receber orientações nesse sentido 18. A redução de peso, obtida somente com dieta ou com medidas farmacológicas ou cirúrgicas, melhora o controle glicêmico e reduz o risco cardiovascular. Mesmo perda de peso modesta, como redução de 5% a 10% do peso, se acompanha desses benefícios. A orientação dietética deve ser individualizada, e os pacientes devem ser estimulados a mudanças para o consumo de alimentos mais saudáveis, com redução de gorduras e alimentos de alto teor energético. O estímulo à atividade física deve ser incentivado a uma prática de no mínimo 150 minutos por semana em intensidade moderada, incluindo exercícios aeróbicos e resistidos. Agentes orais e injetáveis não insulina As características de cada medicamento antidiabético devem ser consideradas com relação a seu mecanismo de ação, seu potencial de interação medicamentosa, suas contraindicações, seu custo e seus efeitos colaterais, e só então deverão ser escolhidos para um paciente em particular. A metformina continua sendo a terapia de primeira linha mais prescrita no mundo 19,20. Seu mecanismo de ação baseia-se predominantemente na redução da produção hepática de glicose e é geralmente considerada com ação neutra sobre o peso do paciente, sem aumento do risco de hipoglicemia. Os efeitos adversos incluem basicamente intolerância gastrointestinal e deve-se ter cautela quando usada em pacientes com risco de acidose lática, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, alcoolismo e uso concomitante com contrastes iodados. A classe de medicamentos mais antiga é a da sulfonilureia, composta por secretagogos de insulina 21. Após a ligação em receptores específicos, ocorre fechamento dos canais de potássio ATP-dependentes, despolarização da membrana, entrada de íons Ca ++, mudança do meio elétrico intracelular e secreção dos grânulos de insulina estocados. Embora potentes em secretar insulina e controlar a glicemia, seu uso está associado com ganho de peso, risco de hipoglicemia e há alta taxa de falência secundária. As características de cada medicamento antidiabético devem ser consideradas com relação a seu mecanismo de ação, seu potencial de interação medicamentosa, suas contraindicações, seu custo e seus efeitos colaterais, e só então deverão ser escolhidos para um paciente em particular. 5

6 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada Outros secretagogos, como as meglitinidas, têm ação mais rápida e estão associados com menor taxa de hipoglicemia, mas devem ser utilizados em várias doses ao dia, o que dificulta a adesão. As tiazolidinedionas estimulam os receptores ativados do proliferador do peroxissoma-gama, que melhoram a sensibilidade à insulina no músculo e também diminuem a produção hepática de glicose 22. Não aumentam o risco de hipoglicemia e têm sua eficácia mantida por mais tempo que as sulfonilureias e a metformina. Os efeitos adversos incluem retenção hídrica, levando a edema e insuficiência cardíaca em indivíduos predispostos. Aumenta também o risco de fraturas e recentemente têm sido associadas com maior risco de neoplasia de bexiga. Os medicamentos com ação baseada no sistema da incretina foram introduzidos há menos tempo. Os agonistas do receptor do GLP-1 têm ação secretagoga de insulina com padrão glicose-dependente, ou seja, são destituídos de ação quando o paciente não está hiperglicêmico 23, também inibem a secreção de glucagon, diminuem o esvaziamento gástrico e suprimem o apetite. Sua principal vantagem é a perda de peso, porém seus efeitos adversos mais importantes são náusea e vômitos, particularmente no início do uso. As drogas orais dessa classe são os inibidores da DPP-4, que induzem um aumento dos níveis de GLP-1 e GIP com efeito secretor de insulina, também glicose-dependente, e são neutros em relação ao peso. Quatro drogas dessa classe (linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina) têm ação semelhante sobre a hiperglicemia, mas devido a características diferentes das drogas, têm metabolização e excreção diferentes entre si, o que pode obrigar a redução da dose em casos de insuficiências renal e hepática. A linagliptina, que não é metabolizada e é eliminada inalterada através da bile, não necessita de redução de dose não necessita de redução de dose, independente da função renal ou hepática. Insulinas Devido à progressiva perda de função da célula-beta, característica do diabetes mellitus tipo 2, frequentemente é necessária a introdução de insulina exógena 24. Os esquemas complexos de insulinização intensiva utilizados para os pacientes com diabetes tipo 1, em geral, não são necessários para os pacientes com diabetes tipo 2. Geralmente, procura-se atingir valores de glicemia mais próximos do normal sem ganho de peso e hipoglicemia. A forma mais comum de insulina a ser empregada é a basal, utilizando-se insulina NPH ou os análogos de ação prolongada glargina e detemir 25,26. Seu emprego visa diminuir a produção hepática de glicose no período noturno e no intervalo entre as refeições. Os análogos têm a vantagem de proporcionar menor ganho de peso e menor taxa de hipoglicemia, mas têm o custo mais elevado. Nesse esquema, em geral, mantêm-se a metformina e os secretagogos de insulina. Entretanto, em virtude da falência progressiva da célula-beta, em alguns casos é necessária também a utilização de insulinas prandiais, como a regular, ou os análogos de ação rápida, como lispro, asparte e glulisina. Sempre que se utilizar insulina, os pacientes precisam ser treinados em relação a manuseio, técnica de injeção, autoajuste de dose em algumas situações, defesa da hipoglicemia e monitorização domiciliar. Estratégias de tratamento Em todas as recomendações das diversas entidades, a droga de primeira escolha, salvo em presença de contraindicação ou intolerância, é a metformina. É o agente mais custo-efetivo e é geralmente introduzido ao diagnóstico juntamente às medidas não farmacológicas. Geralmente, inicia-se com doses mais baixas, devido aos efeitos adversos gastrointestinais, e a dose é ajustada progressivamente. Para pacientes obesos, deve-se optar por agentes com efeito neutro no peso, como os inibidores da DPP-4, ou por aqueles que podem ajudar em sua diminuição, como os agonistas de GLP-1. 6

7 Para pacientes com HbA 1c inicial mais elevada, em torno de 9% ou mais, é provável que apenas uma droga não induza controle adequado. Nesses casos, pode-se iniciar o tratamento farmacológico com terapia dupla ou mesmo com insulina, se o grau de descontrole for importante. Se a metformina não puder ser utilizada, pode-se escolher outro agente, como sulfonilureia ou glinida, pioglitazona, um inibidor da DPP-4 ou agonista do GLP-1. A seleção da droga dependerá da vários fatores como preferência do paciente, custo, suscetibilidade para eventos adversos, potencial para ganho de peso e hipoglicemia. Quando a monoterapia não for suficiente para o alcance da meta de HbA 1c estabelecida para o paciente, o próximo passo é a associação com um segundo agente, e a escolha deverá obedecer os mesmos princípios já citados anteriormente. Alguns agentes antidiabéticos têm o potencial de induzir ganho de peso. Assim, para pacientes obesos poderá ocorrer piora dos marcadores de resistência à insulina e risco cardiovascular. Nesses casos, deve-se optar por agentes com efeito neutro no peso, como os inibidores da DPP-4, ou por aqueles que podem ajudar em sua diminuição, como os agonistas de GLP-1. Nos casos tratados com terapia dupla e controle glicêmico inadequado, deve-se instituir terapia tripla, podendo ser um terceiro agente oral ou a associação com insulina. Quando se inicia a insulinização, o esquema mais empregado é a insulina basal com manutenção dos agentes orais. A progressão para insulinoterapia plena prevê a introdução de uma insulina prandial na maior refeição ou naquela que induzir maior hiperglicemia pós-prandial. Esse esquema em geral precede a insulinoterapia com esquema basal-bolus, com uso de várias aplicações ao dia. A principal mudança com a publicação das novas recomendações da ADA e da EASD é a individualização das metas glicêmicas, dependendo das características de cada paciente. Muda também a recomendação de qual medicamento deva ser introduzido e sua combinação com outros fármacos. Nessa nova abordagem, a escolha do medicamento está mais centrada na posição mais ativa do paciente, que passa a contribuir mais efetivamente na tomada de decisão. Individualização das metas de controle no DM2 Abordagem no manejo da hiperglicemia: Mais rigorosa Menos rigorosa Atitude do paciente e expectativas de esforços de tratamento Altamente motivados, que aderem ao tratamento, excelentes capacidades de autocuidado Menos motivados, não aderentes ao tratamento, baixa capacidade de autocuidado Riscos potencialmente associados à hipoglicemia, outros eventos advesos Duração da doença Baixos Diagnosticada recentemente Altos Longa data Expectativa de vida Longa Curta Comorbidades importantes Ausentes Poucas/moderadas Graves Complicações vasculares estabelecidas Ausentes Poucas/moderadas Graves Recursos, sistema de apoio Prontamente disponíveis Limitados O último guideline da ADA deixa explícito que a meta glicêmica a ser atingida deve ser centrada no paciente. Assim, o clínico deve analisar aspectos gerais antes de decidir qual meta glicêmica deve ser atingida por cada paciente. Essa análise deve incluir dados como idade, tempo de doença, risco de hipoglicemia, expectativa de vida, doenças concomitantes, alterações cognitivas, dentre outros. 7

8 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada referências 1. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2007;147: Bergenstal RM, Bailey CJ, Kendall DM. Type 2 diabetes: assessing the relative risks and benefits of glucose-lowering medications. Am J Med. 2010;123: Nolan JJ. Consensus guidelines, algorithms and care of the individual patient with type 2 diabetes. Diabetologia. 2010;53: Matthews DR, Tsapas A. Four decades of uncertainty: landmark trials in glycaemic control and cardiovascular outcome in type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2008;5: Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EA, et al.; American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. 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10 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada Anotações 10

11 Esta é uma publicação Direção executiva e comercial: Silvio Araujo André Araujo Coordenação editorial: Roberta Monteiro Contatos: acfarmaceutica@acfarmaceutica.com.br São Paulo (11) Rio de Janeiro (21) É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição na internet e outros), sem permissão expressa da editora. Todo o desenvolvimento, fotos e imagens utilizadas nesta publicação são de responsabilidade dos seus autores, não refletindo necessariamente a posição da editora nem do laboratório, que apenas patrocina sua distribuição à classe médica. Esta publicação contém publicidade de medicamentos sujeitos a prescrição, sendo destinada exclusivamente a profissionais habilitados a prescrever, nos termos da Resolução RDC Anvisa nº 96/ AC Farmacêutica LTDA. Todos os direitos reservados.

12 Uma evolução no tratamento do DM2 4, 5 Eficácia significativa com redução de até 1% em monoterapia e até 3,7% em associação com metformina 1, 2 Eficácia sustentada por 2 anos 3 Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis 4 Praticidade e conveniência: único inibidor da DPP-4 SEM AJUSTE DE DOSE para uma ampla gama de pacientes com DM2 4, 5 Referências Bibliográficas: 1. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3): Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6): Gomis R, Owens DR, Taskinen MR, Del Prato S, Patel S, Pivovarova A, Schlosser A, Woerle HJ. Longterm safety and effi cacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Int J Clin Pract Jun 12. doi: /j x. [Epub ahead of print] 4. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther. 2011;28(6): Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2010;12: Contraindicação: TRAYENTA TM é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Interações medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. BULA RESUMIDA - TRAYENTA TM Comprimidos revestidos de 5mg - Linagliptina - Uso adulto - Indicações: tratamento de diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios, como monoterapia ou como associação a metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas ou metformina mais sulfonilureias. Dosagem e Administração: Um comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, com insuficiência hepática ou idosos. Contra-indicações: Pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Precauções: TRAYENTA TM não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Cautela com uso de TRAYENTA TM em combinação com agentes que são conhecidos por causar hipoglicemia, como sulfonilureias; uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada. O uso de TRAYENTA TM em combinação com insulina não foi adequadamente estudado. Interações Medicamentosas: TRAYENTA TM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. Eficácia de TRAYENTA TM pode ser reduzida quando administrada em combinação com fortes indutores da glicoproteína P, como rifampicina. Gravidez e Lactação: Categoria B de risco na gravidez. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Reações Adversas: Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (53,8% versus 55,0%). Reação incomum(> 1/1.000 e < 1/100): tosse, nasofaringite. Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite. Nº de registro: 10 comp MS comp: MS Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Venda sob prescrição médica. Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. BILLY SEPARATA PEC TRAYENTA VOL JUNHO/2012