FATORES ASSOCIADOS AO RETARDO NO DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA EM UM SERVIÇO DE REFERÊNCIA NO NORDESTE DO BRASIL

INSTITUTO MATERNO-INFANTIL PROFESSOR FERNANDO FIGUEIRA PROGRAMA DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL FATORES ASSOCIADOS AO RETARDO NO DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA EM UM SERVIÇO DE REFERÊNCIA NO NORDESTE DO BRASIL MECNEIDE MENDES LINS Recife - 2005

MECNEIDE MENDES LINS FATORES ASSOCIADOS AO RETARDO NO DIAGNÓSTICO DAS LEUCEMIAS AGUDAS NA INFÂNCIA EM UM SERVIÇO DE REFERÊNCIA NO NORDESTE DO BRASIL Linha de pesquisa: Saúde da criança Dissertação apresentada ao Colegiado do Mestrado em Saúde Materno-Infantil do IMIP como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Saúde Materno-Infantil. Orientador : Paulo Carvalho Vilela Co-orientadores : Melania Maria Ramos de Amorim Raul C. Ribeiro Recife - 2005

DEDICATÓRIA

Dedicatórias Aos meus pais, Pedro e Maria José Por priorizarem a minha educação, me ensinando desde cedo a buscar meus sonhos. Vocês foram o começo de tudo... A Flávio, Pelo companheirismo, apoio, amor e cumplicidade... Aos meus filhos Felipe e Danilo, Que apesar da pouca idade, compreendem minha ausência, dão leveza à minha vida e tornam os meus dias mais alegres. A Musa, minha segunda mãe, Que nunca mediu esforços para me ajudar em todos os momentos... A todas as crianças atendidas no serviço de oncologia pediátrica e aos pais que apesar de todas as dificuldades, não desistem da luta. Vocês são exemplos de vida para nós!

AGRADECIMENTOS

AGRADECIMENTOS Ao CEHOPE, pela oportunidade e liberação para cursar o mestrado. Às minhas amigas e colegas da oncologia, que tornaram possível a minha liberação e apesar da sobrecarga de trabalho, apoiaram a minha decisão. À Dr Francisco Pedrosa, pela orientação, apoio e estímulo sempre presentes. A Dra Melania Amorim pela constante ajuda na elaboração deste trabalho A Dr.Paulo Vilela, pelo apoio e por confiar em meus passos. Aos Drs Raul Ribeiro e Howard Scott, pela presença constante, mesmo à distância. A amiga Luciana Lima pelo apoio e orientação A professor José Natal Figueiroa, pela ajuda prestimosa. Aos professores do mestrado, por todo o aprendizado. Aos colegas da turma 10 pela convivência enriquecedora e amizade construída A Odimeres, pela ajuda constante e amizade.

A Michelle Vianna pela ajuda na coleta e digitação dos dados Ao serviço social do CEHOPE, especialmente a Adriana Rodrigues pela ajuda e amizade. Aos funcionários do CEHOPE, especialmente Kátia Cilene pela ajuda eficiente na busca dos prontuários. A Hélio Monteiro, pela amizade e ajuda incessante na formatação da dissertação. Aos meus amigos e a minha família pelo incentivo e apoio sempre presentes, sem os quais teria sido muito mais difícil. A todas as pessoas que de alguma forma contribuíram para a elaboração deste trabalho, o meu muito obrigada!

LISTA DE ABREVIATURAS

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 11q23 Quebra e rearranjo entre o braço longo do cromossomo 11 e o braço curto do cromossomo 23 CA CIVD Câncer Coagulação intravascular disseminada D15 Dia 15 do início do tratamento quimioterápico DNA Ácido desoxiribonucléico EUA Estados Unidos da América FAB Franco-Americano-Britânico HB Hemoglobina IC Intervalo de Confiança IMIP Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira Inv(16) Inversão do cromossomo 16 L1-L2-L3 Características citológicas da célula linfóide imatura (blasto) de acordo com o grupo FAB LLA Leucemia Linfóide Aguda LLA-B Leucemia Linfóide aguda de origem na diferenciação do linfócito B LLA-T Leucemia Linfóide aguda de origem na diferenciação do linfócito T LMA Leucemia Mielóide Aguda M0-M7 Características citológicas da célula mielóide imatura (blasto) de acordo com o grupo FAB NCHS National Center for Health Statistic OR Odds-ratio RMR Região Metropolitana do Recife RP Razão de Prevalência SLD Sobrevida Livre de doença SLE Sobrevida Livre de Eventos SMD Síndrome mielodisplásica SNC Sistema nervoso central t(15;17) Translocação entre os cromossomos 15 e 17 t(8;21) Translocação entre os cromossomos 8 e 21 TMO Transplante de medula óssea Tu Tumor

LISTA DE TABELAS

LISTA DE TABELAS Página Tabela 1. Tabela 2. Tabela 3. Tabela 4. Tabela 5. Tabela 6. Tabela 7. Tabela 8. Tabela 9. Sinais e sintomas que motivaram a primeira consulta médica, de acordo com o tipo de leucemia aguda em crianças admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Intervalo em dias entre o início dos sintomas e a primeira consulta médica em crianças admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, de acordo com o tipo de leucemia aguda. Recife, 2000-2004. Intervalo em dias entre a primeira consulta médica e o encaminhamento ao hospital de referência em crianças admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, de acordo com o tipo de leucemia aguda. Recife, 2000-2004. Intervalo em dias entre o encaminhamento do nível primário e o atendimento no hospital de referência em crianças admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, de acordo com o tipo de leucemia aguda. Recife, 2000-2004. Intervalo em dias entre o atendimento no nível de referência e a confirmação diagnóstica em crianças admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP, de acordo com o tipo de leucemia aguda. Recife, 2000-2004. Intervalo em dias entre os primeiros sintomas e o diagnóstico em crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP de acordo com o tipo de leucemia. Recife, 2000-2004. Associação entre os sinais e sintomas que motivaram a primeira consulta médica e o retardo no diagnóstico e em crianças admitidas na unidade de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre procedência e retardo no diagnóstico em crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre a distância em km do hospital de origem ao hospital de referência e retardo no diagnóstico em crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. 33 34 35 35 36 36 37 38 38

Tabela 10. Tabela 11. Tabela 12. Tabela 13. Tabela 14. Tabela 15. Associação entre o tipo de Unidade de Saúde responsável pelo atendimento primário e o retardo no diagnóstico em crianças com Leucemia Aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre a presença do agente de saúde na comunidade e retardo no diagnóstico em crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre a formação do médico responsável pelo encaminhamento ao nível terciário e retardo no diagnóstico das crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre retardo no diagnóstico e características das crianças com diagnóstico de leucemia aguda admitidas no serviço de oncologia pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Associação entre as características sócio-demográficas e retardo no diagnóstico das crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP. Recife, 2000-2004. Fatores associados ao retardo no diagnóstico de crianças com leucemia aguda admitidas no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP (análise multivariada). Recife, 2000-2004. 39 39 40 41 42 43

RESUMO

RESUMO INTRODUÇÃO: O tempo transcorrido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico do câncer infantil é importante por estar associado com o prognóstico. O retardo no diagnóstico das neoplasias na infância é uma realidade nos países em desenvolvimento. A leucemia aguda apresenta-se com uma variedade de sintomas que freqüentemente mimetizam outras doenças. OBJETIVOS: descrever o tempo transcorrido entre os primeiros sinais e sintomas e o diagnóstico das leucemias agudas e determinar associação das características biológicas, sócio-demográficas e do atendimento primário de saúde com o retardo no diagnóstico. MÉTODOS: Realizou-se um estudo transversal de todas as crianças com idade entre um mês e 19 anos (n= 288), diagnosticadas com leucemia aguda no Instituto Materno-infantil Professor Fernando Figueira(IMIP, Recife-Brasil), no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2004. Foi descrito o tempo transcorrido entre os primeiros sinais e sintomas e o diagnóstico da leucemia aguda, definindo-se como retardo no diagnóstico, um período maior que 30 dias. Analisou-se a associação de retardo no diagnóstico com as características biológicas, sócio-demográficas e do atendimento primário, utilizando-se o EPI-INFO 3.3.2., calculando-se a razão de prevalência e 95% de intervalo de confiança (IC). Realizou-se análise de regressão logística tipo Stepwise, para cada variável preditora, que apresentasse nível de significancia de 20%, permanecendo no modelo final, as variáveis que persistiram associadas ao retardo no diagnóstico considerando-se o nível de significância de 5% RESULTADOS: A mediana de tempo entre os primeiros sinais e sintomas e o diagnóstico das leucemias agudas, foi de 30 dias. Não houve diferença entre as características clínicas que motivaram a primeira consulta médica, de acordo com o tipo de leucemia. Observou-se que as crianças com clínica de dor ósteo-articular tiveram maior freqüência de retardo no diagnóstico. Não se encontrou associação estatisticamente significante entre retardo no diagnóstico e procedência, presença do agente de saúde na comunidade, formação do médico responsável pelo primeiro atendimento e características maternas. Na análise univariada, houve associação significante entre retardo no diagnóstico e distâncias maiores que 100 km do hospital de referência (RP = 1,24; 95% IC 1,01-1,54), atendimento inicial realizado em ambulatório (RP = 1,41; 95% IC 1,12 1,77), famílias com mais de três filhos (RP = 1,28; 95% IC 1,03 1,58) e para as crianças que eram a partir da 3 na ordem de nascimento (RP = 1,35; 95% IC 1,10 1,67). Quanto às características paternas, houve uma freqüência maior de retardo para as crianças cujo pai tinha mais de 45 anos (RP = 1,43; 95% IC 1,09 1,87) e/ou menos que oito anos de estudo ( RP = 1,40; 95% IC 1,08 1,81). Após a análise multivariada verificou-se que as variáveis que persistiram no modelo foram: atendimento em ambulatório (p = 0,003) e clínica de dor ósteo-articular (p = 0,005). CONCLUSÕES: Apresentação inicial com clínica de dor ósteo-articular e atendimento em ambulatório foram os fatores que se mantiveram associados após a regressão logística. PALAVRAS-CHAVE: Leucemia aguda, retardo no diagnóstico, neoplasias.

ABSTRACT

ABSTRACT INTRODUCTION: The delay in the diagnosis of pediatric cancer is a reality in developing countries. Acute leukemia presents a variety of symptoms common to others illnesses. OBJECTIVES: This study describes the time between the first signs and symptoms and the date of the diagnosis of acute leukemia and assesses the relationship with sociodemographic factors, biological characteristics and the characteristics of the primary care given with the delay diagnosis. METHODS: We performed a cross-sectional study of all children age 1 month to 19 years diagnosed with acute leukemia at the Instituto Materno-Infantil of Pernambuco (IMIP, Recife, Brazil) from January 2000 to December 2004. We recorded the time from the first signs and symptoms of acute leukemia to diagnosis and defined delayed diagnosis as a period greater than 30 days. We calculated the association of delayed diagnosis with biologic, sociodemographic, and medical system factors using EPI-INFO 3.3.2. Stepwise logistic regression was used to model the effect of each predictor variable on diagnostic delay. The multivariate analysis initially included only variables significant at the p < 0.2 level and variables with p < 0.05 were considered statistically significant predictors of diagnostic delay. RESULTS: There was no difference in presenting symptoms between patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML). Children who presented with bone or joint pain had a higher incidence of delayed diagnosis. The city of origin, presence of a county health worker in the community, training of the primary care physician, or maternal characteristics were not associated with diagnostic delay. In univariate analysis, there was a statistically significant association of distance greater than 100 km from the tertiary care hospital (RP = 1.24; 95% CI 1.01-1.54), initial consultation in an outpatient department (RP = 1.41; 95% CI 1.12-1.77), presenting symptoms of bone/joint pain (RP = 1.34; 95% CI 1.10-1.64), family with more than 3 children (RP = 1.28; 95% CI 1.03 1.58) birth order of 3rd or greater (RP = 1.35; 95% CI 1.10-1.67), paternal age more than 45 years RP = 1.43; 95% CI 1.09-1.87), and paternal education less than 8th grade (RP =1.40;95% CI 1.08-1.81). Only initial consultation in an outpatient department (p=0.003), and presenting symptoms of bone/joint pain (p=0.005) remained statistically significant in multivariate analysis. CONCLUSIONS: There was no difference in presentation or diagnostic delay between patients with ALL and AML. Initial consultation in an outpatient department, and presenting symptoms of bone/joint pain were associated with diagnostic delay. KEY WORDS: leukemia, diagnostic delay, cancer

SUMÁRIO

SUMÁRIO Página DEDICATÓRIA AGRADECIMENTOS LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE TABELAS RESUMO ABSTRACT i iii vi viii xi xiii 1 INTRODUÇÃO 01 1.1 Câncer infantil: magnitude do problema 01 1.2 Leucemia aguda na infância 02 1.2.1 Etiologia 03 1.2.2 Critérios diagnósticos 04 1.2.3 Leucemia linfóide aguda (LLA) 05 1.2.3.1 Aspectos históricos 05 1.2.3.2 Características clínicas 06 1.2.3.3 Fatores prognósticos 07 1.2.4 Leucemia mielóide aguda (LMA) 08 1.2.4.1 Aspectos históricos 09 1.2.4.2 Características clínicas 09 1.2.4.3 Fatores prognósticos 10 1.3 Retardo no diagnóstico do câncer infantil 11 1.3.1 Retardo Diagnóstico das Leucemias Agudas 13 2 OBJETIVOS 17 2.1 Objetivo Geral 17 2.2 Objetivos Específicos 17 3 MÉTODOS 20 3.1 Local do Estudo 20 3.2 Desenho do estudo 20

3.3 População do Estudo 20 3.4 Amostra 20 3.5 Período do estudo 20 3.6 Tamanho da Amostra 21 3.7 Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos 22 3.7.1 Critérios de Inclusão 22 3.7.2 Critérios de Exclusão 22 3.7.3 Procedimentos para seleção dos sujeitos 22 3.8 Variáveis de Análise 23 3.8.1 Variáveis independentes 23 3.8.2 Variável dependente 24 3.8.3 Variável de Controle 24 3.9 Definição de Termos e Variáveis 24 3.9.1 Termos 25 3.9.2 Variáveis 25 3.10 Procedimentos para coleta de dados 29 3.10.1 Período da coleta de dados: 29 3.10.2 Instrumento de Coleta de Dados 29 3.10.3 Procedimentos para Coleta de Dados 30 3.11 Processamento e Análise dos Dados 30 3.11.1 Processamento 30 3.11.2 Análise dos Dados 30 3.12 Aspectos Éticos 31 4 RESULTADOS 33 4.1 Características clínicas que motivaram a primeira consulta médica 33 em crianças com diagnóstico de leucemia aguda 4.2 Tempo transcorrido entre os primeiros sintomas e o primeiro 34 atendimento médico, entre o primeiro atendimento médico e o encaminhamento ao hospital de referência, entre o encaminhamento e a admissão no hospital de referência e entre a admissão no hospital de referência e o diagnóstico de leucemia aguda 4.3 Freqüência de retardo no diagnóstico de crianças com leucemia de acordo com os sinais e sintomas que motivaram a primeira consulta 37

médica 4.4 Freqüência de retardo no diagnóstico de crianças com leucemia de acordo com as características biológicas, sócio-demográficas e do serviço de atendimento primário de saúde 38 5. DISCUSSÃO 45 6 CONCLUSÕES 60 7 REFERÊNCIAS 63 APÊNDICES 73 A Formulário de pesquisa 74 B Dispensa do termo de consentimento 77 ANEXOS 78 A Ficha de identificação social 79 B Dados adicionais para todos os pacientes 86 C Declaração de Aprovação do Comitê de Ética 87 D Protocolos Terapêuticos 88

1 INTRODUÇÃO Apesar do investimento e do conseqüente sucesso obtido no tratamento do câncer infantil, os países em desenvolvimento, onde vivem 80% das crianças do mundo, vivenciam uma realidade à parte daquela encontrada nos países desenvolvidos. Os maiores obstáculos encontrados ainda são o abandono no tratamento, retardo no diagnóstico e as altas taxas de mortalidade precoce. 1 1.1 Câncer Infantil: Magnitude do Problema O câncer da criança é considerado uma doença rara, apresentando uma incidência mais ou menos uniforme nos diversos países. Para cada 1000.000 crianças menores de 15 anos, são esperados entre 130 e 140 casos de câncer, números que têm se mantido relativamente estáveis, embora, nas últimas duas décadas, tenha ocorrido um aumento de 114 (1975) para 152 (1998). Esse crescimento tem sido inversamente proporcional à taxa de mortalidade, e estima-se que o percentual de cura global esteja em torno de 85% nos países desenvolvidos. 2,3 Nos Estados Unidos, são diagnosticados, a cada ano, cerca de 12.400 casos novos de câncer entre crianças e adolescentes, com registro de cerca de 2.300 óbitos, sendo a primeira causa de morte, excluídas as causas externas, em crianças maiores de um ano. Quando se analisa a média de anos potenciais de vida perdidos devido ao câncer, são as crianças que apresentam os maiores índices nas estatísticas americanas, com 118.000 pessoas/ano. No Brasil, os dados de incidência de neoplasias são obtidos dos registros de base populacional, sendo mais apropriados para a interpretação do câncer do adulto, uma vez que privilegiam a classificação por sítios primários de origem, enquanto, em crianças, a classificação dos 1

tumores deve ser baseada nos achados de cito-histopatologia. 4,5 As taxas são apresentadas por 100.000 pessoas sob risco e não por um milhão, número mais apropriado para analisar tumores raros, como os pediátricos, o que dificulta a descrição de incidência. 6 Do ponto de vista epidemiológico, a situação do câncer pediátrico no Brasil tende a se aproximar daquela vivenciada nos países desenvolvidos, visto que, com o controle das doenças imunopreveníveis e o evidente declínio da mortalidade por doenças diarréicas e infecções respiratórias agudas, 7 as neoplasias já representam a terceira causa de morte em crianças abaixo de 15 anos de idade, excluídas as causas externas. Na Região Sudeste, no estado e município de São Paulo, o câncer é a primeira causa de morte entre crianças na faixa etária de 5 a 14 anos, excluindo-se as causas externas. 8 Em Pernambuco, no Nordeste do Brasil, segundo dados da Secretaria Estadual de Saúde referentes ao ano de 2002, a situação assemelha-se àquela encontrada no Sudeste, sendo as neoplasias infantis a primeira causa de óbito por doença em crianças na faixa etária de 5 a 14 anos, excluídas as causas externas. 9 O diagnóstico e o tratamento do câncer representam uma das áreas com maior avanço tecnológico, tanto no que se refere às pesquisas nas áreas genética e celular quanto na área assistencial, e vários tumores são, atualmente, doenças curáveis. É esperado que, em 2010, um em cada 250 adultos seja sobrevivente de câncer na infância. 10 Nesse contexto, começam a surgir investimentos em pesquisas e programas direcionados ao controle e diagnóstico precoce das neoplasias infantis, 11 com a visão de que, apesar de raro, o câncer pediátrico é uma realidade, assim como sua cura. Esta deve ser considerada como um direito fundamental de todas as crianças afetadas, independentemente do local onde residam e das suas condições socioeconômicas. Dessa forma, têm surgido vários programas de colaboração com os países em desenvolvimento, com o objetivo de 2

melhorar os percentuais de cura de forma significativa, incorporando-se, assim, às atuais estatísticas mundiais. 12,13 1. 2 Leucemia Aguda na Infância A leucemia aguda é caracterizada pela proliferação de células imaturas na medula óssea e posterior liberação para o sangue periférico e outros órgãos. 14 É a neoplasia mais freqüente na faixa etária pediátrica, correspondendo a 30% de todas as neoplasias diagnosticadas na infância. Sua incidência é de aproximadamente 40 casos para cada milhão de crianças menores de 15 anos de idade, sendo a primeira causa de morte relacionada a câncer na infância. 15 A leucemia aguda é classificada, de acordo com a linhagem celular envolvida, como leucemia linfóide aguda (LLA) e leucemia mielóide aguda (LMA). Um pequeno número de pacientes não revela uma linhagem bem definida, apresentando antígenos de linhagem mielóide e linfóide; esses casos recebem a denominação de leucemias de células mistas. 16,17 1.2.1 Etiologia As causas determinantes da leucemia aguda são ainda desconhecidas, porém estudos recentes têm contribuído para esclarecer algumas dessas causas. Publicações dos últimos cinco anos evidenciaram a origem pré-natal de algumas translocações resultantes de fusões gênicas que funcionariam como um primeiro evento para o desenvolvimento da doença. 18,19 Reconhecidamente, alguns fatores estão relacionados ao maior risco para o desenvolvimento de leucemias na infância, como o uso de drogas, principalmente os agentes antineoplásicos e os imunossupressores; exposições a radiações ionizantes; anormalidades cromossômicas, como as encontradas na síndrome de Down, síndrome de Bloom e anemia de Fanconi; as imunodeficiências congênitas, como ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiscott- Aldrich; e as infecções por retrovírus. O mecanismo pelo qual estas condições induzem ao 3

aparecimento de leucemia ainda não está totalmente esclarecido, porém algumas estão associadas a fragilidades cromossômicas e lesões do DNA. 20 A síndrome de Down merece destaque por ser o fator predisponente genético mais comumente associado ao risco de leucemia. Crianças portadoras de síndrome de Down têm um risco de 10 a 20 vezes maior que a população geral de desenvolver leucemia. 21 As leucemias agudas, como outras neoplasias malignas, apresentam uma carga genética importante, o que contribui para que, em relação à população geral, a sua incidência seja maior dentro de uma mesma família. Assim é que irmãos de pacientes com leucemia têm um risco de duas a quatro vezes maior de ter a doença do que a população em geral. Esse risco é ainda maior no caso de irmãos gêmeos univitelinos, nos quais a possibilidade será tanto maior quanto mais cedo a doença for diagnosticada. Alguns fatores de risco estão mais 22, 23,24 freqüentemente ligados ao aparecimento de LLA; outros, ao aparecimento de LMA. 1.2.2 Critérios diagnósticos A caracterização morfológica da leucemia aguda é a célula indiferenciada, conhecida como linfoblasto e mieloblasto. O hemograma é o exame mais simples, solicitado na investigação de diversas doenças e capaz de identificar os blastos, que devem ser confirmados com a análise do aspirado de medula óssea (mielograma). Considera-se LLA quando existe uma infiltração medular pela célula imatura (linfoblasto) superior a 25% do total de células nucleadas, e LMA, quando essa infiltração é superior a 20% e a célula imatura é o mieloblasto. 25 A diferenciação da linhagem celular e a definição do tipo de leucemia são realizadas através do exame das características morfológicas da população blástica. Na maioria dos casos, essa diferenciação pode ser feita facilmente, visto que existem certas características dos blastos que são específicas de um ou outro tipo de leucemia. Entretanto, algumas vezes, a 4

diferenciação torna-se difícil e exige estudos mais específicos, como a citoquímica, a imunofenotipagem, a citogenética e a biologia molecular. Esses estudos são importantes não apenas para o diagnóstico, mas também para a definição de critérios de risco e a orientação na 26, 27, 28,29 forma do tratamento, direcionada ao risco. 1.2.3 Leucemia linfóide aguda (LLA) A LLA é a doença maligna mais comum na criança, correspondendo a 25% de todas as neoplasias diagnosticadas na infância e a 75% das leucemias na faixa etária pediátrica. Aproximadamente 2.500 a 3.000 crianças são diagnosticadas com LLA a cada ano nos EUA, o que representa 3 a 4 casos por 100.000 crianças. A faixa etária de maior incidência de LLA é de 3 a 5 anos de idade, sendo um pouco mais freqüente nos meninos e nas crianças de raça branca. 30,31 No Serviço de Oncologia Pediátrica do Imip, no período de 1994 a 2002, foram admitidas 391 crianças com diagnóstico de leucemias. Destas, 74,8% tinham diagnóstico de LLA, o que é compatível com os dados da literatura. 32 A LLA tem sido tradicionalmente classificada, de acordo com os critérios do grupo Francês, Americano e Britânico (grupo FAB), em L1, L2 e L3, segundo a característica morfológica do blasto. O tipo L1 é o mais comum, representando 80%; o tipo L2 corresponde a 17%; e o L3, 3%. No entanto, essa classificação atualmente carece de maior importância, devido à falta de correlação com os aspectos clínicos e com os achados imunofenotípicos e 33, 34, 35,36 genéticos. 5

1.2.3.1 Aspectos históricos A experiência terapêutica da LLA é uma história de sucesso da oncologia clínica moderna, transformando, num período de 50 anos, uma doença fatal em uma doença com taxa de cura em torno de 80%. 37 Esse avanço terapêutico teve início com a identificação de agentes quimioterápicos no final dos anos 40, seguido pelo desenvolvimento de esquemas de combinação quimioterápica e terapia de manutenção nos anos 50 e início dos anos 60 e pela introdução de terapia 38, 39 preventiva dirigida ao SNC no final dessa mesma década. A terapia dirigida para o risco e a sua intensificação para o grupo de alto risco contribuíram com 10% a 20% nos avanços obtidos nas taxas de cura desde os meados dos anos 70 até o final dos anos 80. Os últimos progressos nas caracterizações molecular, citogenética e imunofenotípica dos blastos leucêmicos têm melhorado o entendimento acerca da biologia da LLA e refinado os critérios de estratificação do grupo de risco. A combinação desses avanços com contínuas melhoras nos cuidados de suporte tem conduzido às atuais taxas de cura. 40,41 1.2.3.2 Características clínicas O quadro clínico da LLA na infância reflete o grau de infiltração medular e a extensão extramedular da doença. Os sinais e sintomas clínicos mais comuns são: palidez, fadiga, sangramentos e febre, decorrentes da anemia, plaquetopenia e neutropenia, secundários à infiltração da medula óssea. 42 A duração dos sintomas em crianças com LLA pode variar de dias a meses. Anorexia é comum, mas perda de peso significativa é infreqüente. Dor óssea, particularmente nos ossos longos, é comum e reflete envolvimento leucêmico do osso e do periósteo. 6

Linfoadenomegalia localizada ou generalizada, usualmente indolor, e hepatoesplenomegalia são também manifestações de disseminação extramedular da doença. Por outro lado, as crianças com LLA podem, tipicamente, apresentar sintomas não específicos que mimetizam condições não malignas, como infecções virais, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia aplástica, osteomielite e, principalmente, doenças reumáticas. 25 Crianças pequenas podem apresentar dificuldade para caminhar. Esse sintoma e a presença de artralgias tornam difícil o diagnóstico diferencial entre as leucemias e doenças não malignas, como febre reumática, artrite reumatóide juvenil ou outros distúrbios reumatológicos. 43,44 Pacientes com leucemias de células T podem apresentar grandes massas de mediastino anterior, associadas ou não a derrame pleural. Esses pacientes freqüentemente apresentam outros sintomas associados, como tosse, estridor, dispnéia e edema de face e pescoço, os quais 25, 45 representam uma emergência médica. 1.2.3.3 Fatores prognósticos Apesar do sucesso no tratamento da LLA, cerca de 25% dos pacientes ainda morrem devido à doença. O reconhecimento de determinadas características permite identificar as leucemias como de melhor ou de pior prognóstico. Vários são os fatores prognósticos utilizados, porém os mais relevantes são a idade do paciente e o número de leucócitos no momento do diagnóstico, somados à resposta terapêutica inicial (Quadro 1). 46 Os fatores que estão associados a um pior prognóstico incluem: idade menor que 1 ano 46 ou maior que 10 anos, número de leucócitos acima de 50.000/mm³, envolvimento do SNC, má resposta ao tratamento inicial, presença de linhagem T e determinadas alterações citogenéticas. Pacientes portadores de LLA de linhagem B com idade entre 1 e 9 anos, 7

contagem de leucócitos menor que 50.000/mm 3, fusão gênica TEL/AML e rápida resposta terapêutica são classificados como de prognóstico altamente favorável. 48,49 Quadro 1 Fatores prognósticos na LLA Fatores Adversos Fatores Favoráveis Leucócitos > 50.000/mm 3 Leucócitos < 50.000/mm 3 Idade < 1 ano 10 anos Leucemia de linhagem T Doença no SNC ao diagnóstico Pobre resposta na avaliação do D15* Translocações da faixa 11q23 Idade entre 1 e 10 anos Linhagem B Fusão gênica TEL/AML Rápida resposta terapêutica Hiperdiplóide * D15 = 15º dia do início do tratamento - 45 Pui CH. Leucemia linfoblástica aguda in Link M. P. Clínicas Pediátricas da América do Norte. 1997. 1.2.4 Leucemia mielóide aguda A LMA é responsável por cerca de 20% de todas as leucemias da criança. A cada ano, nos EUA, são diagnosticados aproximadamente 500 novos casos de LMA em crianças. A incidência de LMA é igualmente distribuída entre as crianças desde o nascimento até a idade de 10 anos. Um ligeiro aumento na incidência é visto no primeiro ano de vida e no período da adolescência. Depois dessa idade, a incidência se mantém estável até por volta dos 55 anos, quando se observa novo aumento. 50 A LMA apresenta vários subtipos citológicos e moleculares, que são classificados, pelo grupo FAB, de acordo com o tipo celular, em oito subgrupos, denominados de M0 a M7. 51 A identificação e caracterização das alterações cromossômicas na LMA permitiram distinguir os vários subgrupos biológicos, que se correlacionam com o prognóstico. 52 8

Vários estudos têm demonstrado associação entre as anormalidades cromossômicas e os resultados terapêuticos. As LMAs com inv(16) e t(8;21) têm prognóstico mais favorável do que as que apresentam translocações envolvendo a banda cromossômica 11q23 e a monossomia do cromossomo sete (7q-). Existem fortes evidências de que o rearranjo 11q23 ocorra na vida intra-uterina. 53 1.2.4.1 Aspectos históricos Durante a última década, novas descobertas na base molecular da LMA têm aumentado a compreensão da patogênese e da biologia dessa doença. Esses avanços, em conjunto com a quimioterapia intensiva pós-remissão, o transplante de medula óssea (TMO) e a melhora nos cuidados de suporte, têm aumentado o percentual de cura. Apesar disso, apenas 40% das crianças com diagnóstico de LMA estão sendo curadas. A expectativa sobre o futuro é o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras para o tratamento da LMA na infância. 54 1.2.4.2 Características clínicas Em termos gerais, os sinais e sintomas nas LMAs se assemelham àqueles observados na LLA, conseqüentes à substituição das células normais da medula óssea por blastos e liberação destes para o sangue periférico, com infiltração em diferentes órgãos e tecidos. Entretanto, grandes linfoadenomegalias, hepatoesplenomegalias e dores osteoarticulares são achados infreqüentes na LMA. Alguns sinais e sintomas são mais característicos da LMA e podem, inclusive, sugerir o subtipo diagnóstico, como a coagulação intravascular disseminada, mais associada à LMA- M3, e a presença de cloromas (tumores vistos em pacientes com LMA, os quais podem se originar nos ossos e nas partes moles, em qualquer região do corpo, sendo mais freqüentes na cabeça e no pescoço, ao redor das órbitas e na área epidural), que são mais comuns em 9

lactentes com os subtipos M4 ou M5 e que estão freqüentemente associados à hiperleucocitose e ao comprometimento do SNC. 55 1.2.4.3 Fatores prognósticos Nas LMAs, os fatores que têm sido associados a baixos índices de remissão (Quadro 2) 50 são: o número de leucócitos acima de 100.000/mm 3, por ocasião do diagnóstico, LMA secundária ao uso de drogas quimioterápicas e/ou LMA que evoluiu a partir de uma síndrome mielodisplásica. O índice mais baixo de remissão associado à hiperleucocitose é explicado apenas parcialmente pela morte precoce em decorrência de hemorragia intracraniana, que ocorre como conseqüência da leucostasia. Em várias ocasiões, constatou-se que os subtipos FAB M4 e M5, o elevado número de leucócitos, a idade abaixo de 2 anos e a presença de leucemia extramedular têm um impacto adverso sobre a duração da remissão. Um dos fatores mais fortemente associados ao prognóstico são as translocações cromossômicas. A presença de t(8;21) ou inv(16) está associada a um prognóstico bastante favorável. 56 As crianças com síndrome de Down, com idade inferior a 3 anos, também têm prognóstico favorável. 57 Quadro 2 Fatores prognósticos nas LMAs na infância Fatores Adversos Leucócitos > 100.000/mm 3 LMA secundária ou SMD prévia Monossomia do 7 (7q-) Leucemia extramedular Ausência de resposta ou resposta parcial ao primeiro curso de quimioterapia Fatores Favoráveis FAB M1 com bastonetes de Auer t(8;21) Subtipo inv(16) / M4 Eo t(15;17) M3 Fonte: David H. Ebb, MD and Howard J. Weinstein, MD in Diagnóstico e Tratamento da Leucemia Mielóide Aguda da Infância, in Clínicas Pediátricas da América do Norte 1997 MP Link) 64 10

1.3 Retardo no Diagnóstico do Câncer Infantil A detecção de câncer em estágios assintomáticos (pré-clínicos) tem ajudado a reduzir a taxa de mortalidade de alguns tumores comuns nos adultos, como câncer de mama, colo uterino e cólon. Nas neoplasias infantis, os testes de rastreamento não são viáveis, devido à ausência de marcadores facilmente detectáveis. A possibilidade de realização desses testes tem sido avaliada para neuroblastoma, um dos tumores sólidos mais comuns da criança, com o objetivo de detectar aumento nos níveis de catecolaminas na urina, entretanto, a efetividade do teste de rastreamento para essa doença permanece controversa. 58 Nas neoplasias infantis, a detecção precoce, imediatamente após os primeiros sintomas, oferece maior confiabilidade que os testes de rastreamento. 59 Alguns estudos estão sendo realizados com o objetivo de reduzir o tempo transcorrido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico do câncer infantil. A apresentação clínica da doença e a sua agressividade dependem, muitas vezes, de fatores biológicos que se superpõem aos fatores extrínsecos. 59 Entretanto, analisando-se os diversos fatores que podem estar associados ao retardo na procura pelo médico após o início dos sintomas, pode-se observar forte influência de aspectos socioeconômicos e culturais, que influenciam a capacidade de observação dos responsáveis pela criança. 60, 61 O baixo nível de educação dos pais tem sido referido como o fator que contribui para o retardo no diagnóstico. 62 Outros fatores descritos são a idade da criança e dos pais, renda per capita e condições de acesso ao serviço de saúde, para atendimento inicial. 63 O segundo obstáculo encontrado nesse processo se refere ao atendimento médico, à percepção da gravidade da doença e ao encaminhamento a um hospital de referência, seja para tratamento ou para dar continuidade ao diagnóstico. Aqui, várias dificuldades podem ser ressaltadas. Em primeiro lugar, a raridade da doença influencia na informação repassada 11

durante a formação acadêmica do profissional de saúde. Segundo, a própria apresentação clínica com sintomas inespecíficos, tornando, muitas vezes, difícil para o médico construir um raciocínio clínico tendo como hipótese diagnóstica uma doença rara, em detrimento das doenças prevalentes na infância, que, em muitas ocasiões, apresentam-se de forma clínica similar. A estrutura do serviço de saúde, a dinâmica do atendimento médico e a atuação dos agentes de saúde na comunidade também representam possíveis fatores que podem estar associados ao retardo no diagnóstico. Um outro aspecto importante a ser analisado é o tempo transcorrido entre o encaminhamento pelo médico e o atendimento no hospital de referência, destacando-se, como pontos fundamentais desse intervalo, a distância da unidade de atendimento inicial até a unidade de referência e a estrutura do sistema de saúde, no que se refere ao transporte e à agilidade no atendimento. No hospital de referência, deve ainda ser considerado o tempo transcorrido entre o atendimento do paciente e a confirmação diagnóstica para o início do tratamento. Finalmente, o tempo transcorrido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico tem variado em diversos estudos, de acordo com o tipo de neoplasia sendo as menores médias de tempo encontradas nas leucemias, e as maiores, no sarcoma de Ewing e nos tumores do sistema nervoso central. 59 Em diversos tipos de câncer no adulto, a detecção precoce tem sido associada com melhora da sobrevida. Em mulheres com câncer de mama, por exemplo, independentemente de outras variáveis (nível socioeconômico, baixo nível educacional, falta de acesso a instituições de saúde, raça e local de residência), um diagnóstico precoce foi relacionado com bom prognóstico e vice-versa. 64 Poucos estudos têm sido publicados com relação ao tempo para o diagnóstico de câncer na infância, porém alguns fatores parecem estar associados ao retardo no diagnóstico 12

dos diversos tumores, os quais podem estar relacionados à própria biologia da doença, ao sítio anatômico do tumor, à idade da criança, à percepção da doença pelos pais, ao índice de suspeita clínica pelo médico atendente e às características do sistema de saúde local. 61, 62, 65. Alguns estudos têm demonstrado que, em crianças com tumores sólidos, o tempo para o diagnóstico é preditivo de sobrevida. Piores resultados são observados quando se verifica retardo entre o primeiro atendimento médico e o diagnóstico, concluindo-se que, encurtando o período para o diagnóstico, poder-se-ia, provavelmente, melhorar o prognóstico. 59, 61, 66. Nos países em desenvolvimento, o período transcorrido para o diagnóstico costuma ser longo, e o diagnóstico do câncer na infância tem sido feito em estágios avançados da doença 61, 62. No Recife, Nordeste do Brasil, apesar da melhora nos cuidados de suporte e sobrevida livre de eventos na última década, a sobrevida livre de doença (SLD), em cinco anos, para pacientes com LLA, é de 63%, bem menor que a de SLD, de 81%, encontrada no St. Jude Hospital (EUA), com o mesmo regime quimioterápico. A morte por toxicidade foi de 14%, no Recife, versus 2% nos países ricos 40 Os possíveis fatores associados a essa diferença prognóstica, entretanto, não foram ainda elucidados. 1.3.1 Retardo no Diagnóstico das Leucemias Agudas No estudo das leucemias agudas, em particular, o tempo para o diagnóstico não influencia no estadiamento, visto tratar-se de doença sistêmica, cujo prognóstico em longo prazo depende principalmente de fatores biológicos bem estabelecidos. 67 Entretanto, o tempo decorrido para o diagnóstico nas leucemias agudas poderá influenciar na morbidade relacionada à doença no momento do diagnóstico e na letalidade precoce. 68 Apesar de os estudos sobre retardo no diagnóstico em leucemias agudas na infância serem relativamente escassos, conforme observado após busca nos bancos de dados Medline, Lilacs e Scielo, é possível extrapolar para as leucemias os resultados dos estudos, abordando o 13

retardo no diagnóstico nos diversos tipos de câncer infantil. Para a compreensão das possíveis inter-relações entre os diversos fatores preditivos e o retardo no diagnóstico das leucemias agudas na infância, adaptamos o modelo causal proposto por Fajardo Gutierrez et al. (2002) para crianças com câncer (Figura 1). 62 Diagnóstico de leucemia aguda na infância Ambiente familiar Pais: - Nível de educação - Condição social - Idade - Percepção Serviço de saúde - Agente de saúde - Unidade responsável - Distância Fatores biológicos - Alterações do DNA - Idade - Número de leucócitos Tempo do diagnóstico Médico - Prevalência da doença - Educação - Experiência clínica - Tecnologia - Outros Paciente - Idade - Sexo - Condição clínica Figura 1 Modelo causal para diagnóstico de leucemia aguda na infância (adaptado de Gutierez AF, Sandoval- Mex AM, Mejia-Arangure JM, Rendom-Macias ME, Martinez-garcia MC Clinical and Social Factors that Affect the Time to Diagnosis of Mexican Children With Cancer. Med Pediatr Oncol 2002; 39; 25-31. 14

Das neoplasias infantis, as leucemias agudas são as que apresentam maior mortalidade precoce. Certamente, isso é o reflexo da maior incidência relativa de leucemia na infância. A principal causa de morte nessas crianças é infecção, em particular enterocolite neutropênica e infecções fúngicas. A imunodepressão que ocorre em decorrência da falência medular é a principal responsável pela susceptibilidade infecciosa das crianças com leucemia já ao diagnóstico. Outras causas de óbito são a síndrome de lise tumoral, a leucostase e a CIVD, principalmente na leucemia mielóide aguda, tornando, assim, o diagnóstico precoce e o manejo terapêutico adequado de fundamental importância para o controle dessas complicações e para o sucesso no tratamento. 68 Poucos estudos têm sido publicados com relação aos fatores que influenciam o tempo para o diagnóstico nas crianças com câncer, e, no estado de Pernambuco, nenhum estudo foi encontrado a esse respeito. Percebemos a importância desse tipo de informação, visto que parte dos pacientes admitidos no serviço de oncologia pediátrica do Imip é diagnosticada tardiamente, em estágios avançados ou em condição clínica precária para o início da quimioterapia. Esse retardo provavelmente prolonga a permanência hospitalar e eleva a letalidade precoce, além de onerar ainda mais o tratamento, devido à maior necessidade de terapia de suporte. Esse estudo visa descrever e avaliar os principais fatores associados ao retardo no diagnóstico das leucemias agudas no Serviço de Oncologia Pediátrica do Instituto Materno- Infantil Prof. Fernando Figueira, no Recife, Nordeste do Brasil. 15

OBJETIVOS 16

2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral Descrever o tempo transcorrido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico e determinar os fatores associados ao retardo no diagnóstico de leucemias agudas em crianças atendidas em um serviço de Oncologia Pediátrica do Nordeste do Brasil. 2.2 Objetivos Específicos Em crianças com diagnóstico de leucemias agudas atendidas em um serviço de Oncologia Pediátrica do Nordeste do Brasil: 1. Descrever as características clínicas (sinais e sintomas) que motivaram a primeira consulta médica, de acordo com o tipo de leucemia. 2. Descrever o tempo transcorrido entre: o início dos sintomas e o primeiro atendimento médico, o primeiro atendimento médico e o encaminhamento ao IMIP, o encaminhamento e a admissão no IMIP e entre a admissão no IMIP e o diagnóstico, de acordo com o tipo de leucemia. 3. Determinar a associação entre as características clínicas que motivaram a primeira consulta médica e o retardo no diagnóstico. 4. Determinar a associação entre as características biológicas (idade, sexo, cor, estado nutricional) e sócio-demográficas (procedência, escolaridade materna e paterna, renda familiar per capita, idade dos pais, ocupação dos pais, número de filhos e ordem da criança na família) e retardo no diagnóstico. 17

5. Determinar a associação entre as características do atendimento inicial e da referência ao nível terciário (profissional responsável pelo atendimento, unidade de saúde, cidade e distância até o serviço de referência), e retardo no diagnóstico. 18

MÉTODOS 19

3 MÉTODOS 3.1 Local do estudo: o estudo foi realizado na unidade de Oncologia Pediátrica do Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira (IMIP), onde se atendem em média 180 pacientes novos por ano, dos quais 30% têm diagnóstico de leucemia aguda (linfóide e mielóide), correspondendo a aproximadamente metade das crianças diagnosticadas com câncer no estado de Pernambuco. Destes, 75% das crianças são procedentes do interior do Estado, 18% são do Recife e 7% de outros estados *. A estrutura hospitalar da unidade é constituída por 35 leitos e uma unidade de terapia intensiva composta por 6 leitos, em funcionamento desde 2003. 3.2 Desenho do estudo: foi realizado um estudo retrospectivo, do tipo corte transversal. 3.3 População do estudo: crianças com diagnóstico de leucemias agudas com idade entre um mês e 19 anos admitidas na unidade de Oncologia Pediátrica do IMIP no período do estudo. 3.4 Amostra: foram incluídas todas as crianças com idade entre um mês e 19 anos, admitidas na unidade de Oncologia Pediátrica do IMIP no período do estudo. 3.5 Período do estudo: o estudo compreendeu o período entre primeiro de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2004. * Informações disponibilizadas em documentos internos IMIP/CEHOPE 20

3.6 Tamanho da Amostra O cálculo do tamanho da amostra foi realizado no módulo STATCALC do programa Epi-Info 6.04b, utilizando-se a seguinte fórmula para uma única proporção: N z² p (1-p) n = --------------------- d² (N-1) + z² p (1-p) Onde: N : população total z : escore z (nível de confiança) d : precisão absoluta p : proporção esperada na população Existem relativamente poucos estudos na literatura analisando retardo diagnóstico em pacientes pediátricos com leucemia. Considerando-se uma freqüência de retardo diagnóstico (maior que quatro semanas desde o início dos sintomas) de 12% 65 com uma precisão de 5% e um nível de confiança de 95%, seria necessária a inclusão de 162 pacientes. Considerando-se que o estudo também avaliou a associação entre diversas variáveis preditoras e o retardo no diagnóstico, também se calculou a amostra para comparação de dois grupos (em estudos de corte transversal), no mesmo programa, considerando-se a variável escolaridade dos pais. A fórmula utilizada foi a seguinte: n = n'/4 * [1+ 1+2(c+1)/(n'c p2-p1) ))]² com [ Z(1-α/2) (c+1) p (1-p) + Z(1-ß) c* p1 (1-p1) + p2 (1-p2)]² n'= ------------------------------------------------------------------ c * (p2-p1)² p = (p1 + cp2)/(1 + c) p1 : prevalência no grupo 1 p2 : prevalência no grupo 2 21

c : razão grupo 1/grupo 2 Zα : risco alfa Z(1-ß): poder desejado Com uma freqüência esperada de retardo diagnóstico de 29% no grupo com baixa escolaridade e 6% no grupo com maior escolaridade (segundo grau completo ou superior), para um poder de 80% e um erro alfa de 5%, o n necessário seria de 100 casos. Optou-se pelo primeiro cálculo, por implicar em um tamanho amostral maior. 3.7 Critérios e procedimentos para seleção dos sujeitos 3.7.1 Critérios de Inclusão Diagnóstico de leucemia aguda Idade entre um mês e 19 anos Admissão no serviço de Oncologia Pediátrica do IMIP 3.7.2 Critérios de Exclusão Leucemias congênitas (diagnosticadas nas primeiras quatro semanas de vida). Crianças com leucemias recidivadas ou secundárias ao uso de quimioterápicos. 3.7.3 Procedimentos para seleção dos sujeitos A seleção foi realizada a partir de um banco de dados existente no serviço de Oncologia Pediátrica, identificando-se os registros dos pacientes com leucemias agudas. Com os números de registro, foram selecionados os prontuários, que foram revisados pela pesquisadora. 22

3.8 Variáveis de Análise 3.8.1 Variáveis independentes Características clínicas motivando a primeira consulta médica Sinais e Sintomas: febre, manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, sangramento de mucosas), palidez, aumento do volume abdominal, perda de peso, dores ósteoarticulares, dor abdominal, tosse e dispnéia Características biológicas Idade Sexo Cor Estado nutricional Características sócio-demográficas Procedência Escolaridade dos pais Renda familiar per capita Idade dos pais Ocupação dos pais Número de filhos Ordem da criança na família Características do atendimento inicial e da referência ao nível terciário Visitas de agentes de saúde 23

Unidade de saúde Cidade do atendimento Profissional de saúde responsável pelo atendimento Intervalos transcorridos entre o início dos sintomas e o diagnóstico Intervalo transcorrido entre o início dos sintomas e o primeiro atendimento médico Intervalo transcorrido entre e o primeiro atendimento médico e o encaminhamento ao hospital de referência (nível terciário) Intervalo transcorrido entre o encaminhamento no nível primário e o atendimento no hospital de referência (nível terciário) Intervalo entre o atendimento no hospital de referência e o diagnóstico de leucemia Intervalo transcorrido entre os primeiros sintomas e o diagnóstico de leucemia 3.8.2 Variável dependente Retardo diagnóstico 3.8.3 Variável de Controle Tipo de leucemia 3.9 Definição de Termos e Variáveis 3.9.1 Termos Leucemia linfóide aguda: 24

Caracterizada pela proliferação de precursores imaturos da série linfóide (linfoblastos) num percentual maior ou igual a 25% da celularidade da medula óssea, detectado através do mielograma. Leucemia mielóide aguda: Caracterizada pela proliferação de precursores imaturos da série mielóide (mieloblastos) num percentual maior ou igual a 20% da celularidade da medula óssea, detectado através do mielograma. 3.9.2 Variáveis Características clínicas motivando a primeira consulta médica sinais ou sintomas que, de acordo com a informação do responsável pelo paciente, motivaram o primeiro atendimento da criança, incluindo: febre, manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, sangramento de mucosas), palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrofia gengival, perda de peso, linfadenomegalias, tumorações de pele, dores ósseas, dores articulares, dor abdominal, cefaléia, anorexia, astenia, tosse, taquidispnéia. Cada uma destas manifestações corresponde a uma variável dicotômica (sim ou não). Ao final da coleta foram selecionadas as características de maior freqüência para análise. Idade idade da criança em meses completos no momento do diagnóstico. Variável quantitativa, contínua, recodificada para análise em menor ou igual a dois anos e maior que dois anos. Sexo variável categórica, dicotômica: masculino ou feminino. Cor variável categórica, policotômica: branco, pardo, preto, de acordo com a informação do prontuário. Foi categorizada para análise em parda/negra e branca. 25

Estado nutricional estado nutricional da criança, avaliado no momento da admissão através dos seguintes indicadores: peso/idade, altura/idade e peso/altura, segundo referência do National Center for Health Statistics (NCHS), considerando-se o escore Z. Para análise, o estado nutricional foi codificado em duas categorias: desnutrição moderada a grave ( < -2 escore Z ) e desnutrição leve/eutrófico ( - 2 escore Z ). Procedência estado e município de residência da família. Variável categórica policotômica incluindo as diversas cidades de Pernambuco e outros estados. Esta variável foi recategorizada para análise como Recife e Região Metropolitana do Recife (RMR) e outras cidades. Escolaridade dos pais anos concluídos e aprovados de estudo no momento do diagnóstico, conforme informação do responsável pela criança. Variável quantitativa, discreta, categorizada para análise em período de estudo menor que oito anos e maior ou igual a oito anos. Os prontuários que não continham a informação foram excluídos desta análise. Renda familiar per capita corresponde à renda total da família dividida pelo número de pessoas vivendo na mesma casa, conforme informação dos pais (registrada em prontuário), no momento do diagnóstico. Variável quantitativa, contínua, expressa em reais, categorizada para análise em menor ou igual a um e maior que um salário mínimo. Alguns prontuários não continham esta informação e foram excluídos desta análise. Idade dos pais idade do pai e da mãe, em anos completos, no momento do diagnóstico, conforme registrado no prontuário. Variável quantitativa, contínua. Para a análise, foram excluídos os prontuários que não continham esta informação. A idade materna e paterna foi categorizada em menor que 30 anos, 30-44 anos e maior ou igual a 45 anos. Ocupação dos pais conforme informação do prontuário, no momento do diagnóstico. Variável categórica policotômica. A ocupação paterna foi recodificada para análise em 26