CONTROLE DE QUALIDADE DE CÁPSULAS DE NIFEDIPINO MANIPULADAS NA REGIÃO DA ZONA DA MATA MINEIRA

Artigo original CONTROLE DE QUALIDADE DE CÁPSULAS DE NIFEDIPINO MANIPULADAS NA REGIÃO DA ZONA DA MATA MINEIRA QUALITY CONTROL CAPSULES NIFEDIPINE MANIPULATED IN THE REGION OF MINING FOREST AREA Danielle Póvoa de Faria 1*, Marcelo Mendes de Carvalho 2 1 Aluna do Curso de Farmácia da Faculdade do Futuro 2 Docente da Faculdade do Futuro Endereço para correspondência: Rua Professor Juventino Nunes, 359, apt 102. Centro. Manhuaçu/MG. daniellepovoa.faria@gmail.com RESUMO O nifedipino é uma excelente alternativa no tratamento de crises hipertensivas e na angina variante. No entanto, o fármaco é altamente foto sensível e seus produtos de degradação possuem pouca ou nenhuma atividade farmacológica. Assim, o presente trabalho tem por objetivo verificar a qualidade de comprimidos de referência (especialidade farmacêutica) e cápsulas manipuladas em três diferentes farmácias magistrais (denominadas Farmácia A, B e C) na região da Zona da Mata Mineira, avaliando-se peso médio, identificação, uniformidade de conteúdo e doseamento. Os resultados da avaliação da qualidade dos comprimidos de especialidade farmacêutica e as Farmácias A e B estão de acordo com os parâmetros especificados nas Farmacopeias. No entanto, o resultado de doseamento para a Farmácia C apresentou um teor inferior a 90%, estando assim reprovada nesse teste, de acordo com o preconizado pela Farmacopeia Brasileira. Em conclusão, pode-se observar a necessidade de revisão dos processos de manipulação e da forma de dispensação. Palavras-chave: nifedipino; foto sensível; doseamento. ABSTRACT The nifedipine is an excellent alternative in the treatment of hypertensive crises and in variant angina. However, the drug is highly sensitive and photo degradation products have little or no pharmacological activity. Thus, this study aims to verify the quality of reference tablets (medicinal) and compounded capsules in three different pharmacies (Pharmacy called A, B and C) in the Zona da Mata region of Minas Gerais, to evaluate weight, identification, content uniformity and assay. The results of quality evaluation of medicinal tablets and pharmacies A and B are in accordance with the parameters specified in Pharmacopoeias. However, the result of determination to the Pharmacy C has a content of less than 90%, and thus failed this test, according to the criteria of the Pharmacopoeia Brazil. In conclusion, we can observe the need for revision procedures for handling and dispensing form. Keywords: nifedipine, photo sensitivity, assay. 82

INTRODUÇÃO No Brasil, a farmácia magistral tem passado por profundas transformações e desafios para atender aos preceitos crescentes de qualidade (Ferreira, 2008). O segmento de farmácia de manipulação atua num setor de saúde extremamente competitivo e sensível sob o controle de órgãos regulamentadores bastante exigentes, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Por isso a qualidade é especialmente importante, essencialmente na farmácia magistral, pois representa uma importante fonte econômica e social no mercado brasileiro, e, foi conquistando progressivamente a confiança dos profissionais da área de saúde e de seus pacientes (Amaral et al., 2003). Porém, apesar das possíveis vantagens que o medicamento manipulado oferece, são numerosos os obstáculos que dificultam o crescimento do setor (Ferreira, 2008). Segundo a legislação brasileira, o medicamento genérico deve ser o equivalente farmacêutico ao seu respectivo medicamento de referência, devendo conter o mesmo fármaco, na mesma dosagem e na sua respectiva forma farmacêutica. Diante disto, a ANVISA, desde a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 33 de abril de 2000, tem exigido maior rigor nos procedimentos de preparo de produtos manipulados, objetivando a padronização e, em consequência, a melhoria da qualidade (Paludetti, 2000). O nifedipino é um éster dimetílico do ácido 1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)- 3,5-piridinodicarboxílico (Farmacopeia Brasileira, 1996), derivado da diidropiridina, muito utilizado para o tratamento de crises hipertensivas, devido à rápida e eficiente ação hipotensora. Pertence a um grupo de substâncias conhecidas como bloqueadores de canal de cálcio, ou seja, inibem a entrada de cálcio para as células estriadas cardíacas. É considerada também a droga de escolha no tratamento da angina variante, devido à ação antiespasmódica sobre as artérias coronárias de grandes e médios calibres (Penildon, 2006). O nifedipino é um potente vasodilatador arterial periférico, devido à redução da resistência vascular, tendo assim a ação antihipertensiva (Korolkovas e França, 2008). Tal medicamento, quando exposto a luz solar ou a luz ultravioleta, sofre degradação e os produtos obtidos possuem pouca ou nenhuma atividade farmacológica, perdendo assim a qualidade e a eficácia no tratamento (Grundy et al., 1994). 83

Assim, este trabalho busca desenvolver o estudo da qualidade do produto acabado proveniente de três diferentes farmácias magistrais da região da Zona da Mata Mineira, comparando-as com o medicamento de referência, por meio dos testes de peso médio, identificação, uniformidade de conteúdo e doseamento, com o interesse em assegurar a segurança e a idoneidade tanto dos medicamentos manipulados quanto dos industrializados. METODOLOGIA Um lote de nifedipino (SQR com teor 99,6%) foi adquirido de fornecedor de insumos farmacêuticos (PHARMA NOSTRA procedente da ÍNDIA, com lote 06040484A e validade 11/2010), por meio de uma farmácia magistral, acompanhada de análise do fornecedor. As cápsulas manipuladas foram obtidas de três diferentes farmácias de manipulação, denominadas Farmácias A, B e C, da região da Zona da Mata Mineira, mediante autorização dos responsáveis pelas farmácias, com o teor declarado de 10 mg de nifedipino. Também foram utilizados comprimidos industrializados do medicamento referência ADALAT RETARD (BAYER S.A.), com lote BB105GW e validade 05/2011. Esse produto contém 10 mg de nifedipino e os excipientes utilizados pelo fabricante são: hipromelose, lactose, polietilenoglicol, estearato de magnésio, amido, celulose microcristalina, polissorbato, óxido de ferro e dióxido de titânio. A matéria prima nifedipino foi avaliada sensorialmente quanto ao aspecto, à cor e ao odor. Avaliou-se também a solubilidade da amostra de matéria prima de nifedipino, frente a diferentes solventes. Os solventes testados foram: água destilada; etanol (VETEC, lote 0803212) e acetona (MALLINCKRODT CHEMICALS, lote H15E25). O teste foi conduzido à temperatura ambiente (25 ± 1 C). Foram adicionados volumes crescentes de cada solvente sobre o fármaco, mediante agitação, até a completa solubilização. Para a determinação da faixa de fusão, uma pequena quantidade da matéria prima nifedipino foi colocada em um tubo capilar (até atingir uma altura de aproximadamente 4 a 6 milímetros). Antes de introduzir o tubo capilar no aparelho GEHAKA PF 1000, elevou-se a temperatura do mesmo até aproximadamente 10ºC 84

do ponto de fusão, como presumido na monografia. Posteriormente introduziu-se o tubo capilar no aparelho e esperou-se até que a última partícula passasse para a fase líquida para assim considerar a temperatura do ponto de fusão. Para a determinação da perda por dessecação, pesou-se e anotou-se a massa de um vidro de relógio. Pesou-se, exatamente, cerca de 1g da amostra e transferiuse para esse mesmo vidro de relógio. O vidro de relógio contendo a amostra foi pesado, e sua massa foi anotada. Esta amostra foi colocada em estufa à 105 ± 1 C por aproximadamente duas horas. Ao final, o vidro de relógio novamente foi pesado e sua massa anotada. Este procedimento repetiu-se a intervalos regulares de 1 hora, até que a medida da massa se mostrasse constante. Posteriormente, foram realizados os cálculos para a porcentagem de perda por dessecação. O teste de identificação foi realizado no Laboratório de Química da Faculdade do Futuro, utilizando a metodologia padronizada pela Farmacopeia Brasileira IV (1996). Foram dissolvidos 50 mg da matéria prima nifedipino em um ml de dimetilsulfóxido (HENRIFARMA, lote 20022007). A positividade do teste é confirmada pelo aparecimento da cor amarela e com absorção máxima em 330 nm. Após, adicionou-se cinco gotas de hidróxido de sódio (SYNTH, lote 118423) 8%. O teste é confirmado pela modificação da cor amarela para vermelha, com absorção máxima em 451 nm. Para o doseamento do princípio ativo, pesou-se cerca de 0,1300 g da amostra e dissolveu-se numa mistura de 25 ml de 2-metilpropano-2-ol R e 25 ml de solução de ácido perclórico R (8,5 ml de ácido perclórico em 100 ml de água destilada). Titulou-se com sulfato cérico amoniacal 0,1 M em presença de 0,1 ml de ferroína R até desaparecimento da coloração rósea. As determinações de descrição, solubilidade, faixa de fusão, perda por dessecação e doseamento foram realizadas pelo Laboratório Quimiplan Análises e Consultoria seguindo os critérios estabelecidos pela British Pharmacopeia (2007). A determinação de peso dos comprimidos (especialidade farmacêutica) e cápsulas (manipuladas) foi realizada segundo critérios estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira IV (2006) e os testes foram realizados no Laboratório de Química II da FAF. Vinte unidades das diferentes formulações foram pesadas individualmente para a determinação do peso médio e dos desvios individuais em relação ao peso médio. A variação individual permitida é de ± 10% em relação ao 85

peso médio para comprimidos e cápsulas testadas. Podem ser toleradas não mais que duas unidades fora do limite especificado, em relação ao peso médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das percentagens indicadas. As amostras avaliadas foram identificadas através de cromatografia em camada delgada segundo a Farmacopeia Portuguesa (2002), sendo o teste realizado no Laboratório de Química Faculdade do Futuro. Foram utilizadas, como fase estacionária, placas de sílica gel da MACHEREY- NaGEL e a fase móvel constituiu-se da mistura de 40 volumes de acetato de etila (VETEC, lote 0905938) R e 60 volumes de ciclo-hexano (VETEC, lote 0607694) R. Para a aplicação das amostras na placa de sílica gel, foram preparadas soluções metanólicas na concentração de 1 mg/ml. Utilizou-se uma pipeta automática com volume de 5 µl para a aplicação dos pontos contendo as substâncias em análise. Os pontos de aplicação apresentaram uma distância de um cm entre si e da borda lateral da placa. Além disso, a aplicação foi realizada numa distância de dois cm da borda inferior. Aguardou-se a evaporação do solvente e inseriu-se a placa de sílica gel verticalmente numa cuba previamente preparada para a migração do eluente e aguardou-se que o eluente migrasse aproximadamente 10 cm. Após a secagem do eluente em temperatura ambiente, procedeu-se a revelação das manchas correspondentes à migração das amostras a partir de seus respectivos pontos de aplicação sob luz ultravioleta (SP LABOR ), em comprimento de onda de 254 nm. Por fim, determinou-se o fator de retenção (Rf), mediante a determinação das distâncias percorridas de cada mancha e do eluente. O Rf das amostras foi comparado com o Rf da solução padrão, em análise simultânea na mesma placa. O Rf foi calculado de acordo com a Equação 1: Equação 1: Rf = distância percorrida pelo centro da zona do soluto distância percorrida pela frente do solvente Nos testes de uniformidade de conteúdo foram enviadas 30 unidades de cada amostra para o Laboratório Quimiplan Análises e Consultoria para a determinação da uniformidade, seguindo os critérios da Farmacopeia Brasileira IV (1996). Aleatoriamente, foram retiradas 10 unidades para análise. Recolheu-se o conteúdo de cada cápsula (manipulada) e comprimido (especialidade farmacêutica) para balão volumétrico âmbar de 50 ml, completou-se o volume com metanol (SYNTIH, lote 126548) e colocou-se em Banho de Ultrasson (CRISTÓFOLI ) por 15 minutos, a fim de solubilizar e homogeneizar as amostras. Filtrou-se. Do filtrado, 86

transferiu-se uma alíquota de 5 ml para o balão volumétrico âmbar de 50 ml, a fim de obter uma concentração final de 20 mg/ml. Preparou-se a solução padrão de nifedipino na mesma concentração. Fez-se a leitura da absorvância em 350 nm, utilizando como branco o metanol, em espectrofotômetro MICRONAL B582. Após, calculou-se o teor de nifedipino em cada cápsula ou comprimido revestido. A determinação do teor de nifedipino foi realizada no Laboratório Quimiplan Análises e Consultoria, segundo critérios estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira IV (1996). Utilizaram 10 unidades contendo 10 mg de nifedipino. Recolheu-se o conteúdo das cápsulas e comprimidos para um balão volumétrico âmbar de 100 ml, completou-se o volume com metanol e levou-se ao Banho de Ultrasson (CRISTÓFOLI) por 15 minutos, a fim de solubilizar e homogeneizar as amostras. Filtrou-se. Do filtrado, foram transferidos uma alíquota de 5 ml para um balão volumétrico âmbar de 100 ml e completou-se o volume com metanol, de modo a obter uma concentração final de 0,05 mg/ml. Preparou-se a solução padrão na mesma concentração. A leitura foi feita em espectrofotômetro MICRONAL B582, utilizando metanol como branco, em um comprimento de onda de 350 nm. RESULTADOS Todos os testes realizados no presente trabalho seguiram os critérios exigidos pelas Farmacopeias. Em relação aos testes feitos com a matéria prima nifedipino, nenhum dos ensaios realizados encontrou-se fora dos parâmetros permitidos (Tabela 1). Os testes de descrição, solubilidade, ponto de fusão, perda por dessecação e doseamento, foram realizados de acordo com o padronizado da British Pharmacopeia (2007), enquanto o teste de identificação foi realizado de acordo com a Farmacopeia Brasileira IV (1996). 87

Tabela 1 Ensaios Realizados em relação à matéria prima nifedipino Ensaios Realizados Especificação Resultado Descrição Pó amarelo De acordo Solubilidade Facilmente solúvel em acetona; Levemente solúvel em etanol; Praticamente insolúvel em água. De acordo Ponto de fusão 171 175ºC 174ºC Perda por dessecação Não mais que 0.5% 0,23% Doseamento 98,0 102,0% 98,84% Desta forma, a matéria prima nifedipino atendeu às especificações exigidas tanto pela Farmacopeia Brasileira IV (1996) quanto pela British Pharmacopeia (2007). A determinação do peso médio foi realizada de acordo com o padronizado pela Farmacopeia Brasileira IV (1996), através da pesagem individual de 20 cápsulas e comprimidos da especialidade farmacêutica. Todas as formulações apresentaram-se dentro dos limites superior e inferior determinados, conforme a Tabela 2. Tabela 2 Determinação do peso médio das amostras avaliadas Formulação Média (g) Variação Permitida (%) Desvio Padrão Coeficiente de Variação (%) Especialidade Farmacêutica 0,082 ± 10 0,002 2,7 Farmácia A 0,256 ± 10 0,005 2,1 Farmácia B 0,157 ± 10 0,003 2,2 Farmácia C 0,181 ± 10 0,004 2,3 Avaliando-se os valores permitidos das variações por meio do coeficiente de variação, pode-se dizer que todas as formulações analisadas demonstraram homogeneidade no processo de fabricação. Através da comparação das manchas e medidas de Rf obtidas pela CCD, foi possível identificar o fármaco em todas as amostras avaliadas (Tabela 3). 88

Tabela 3 Medidas do Fator de Retenção (Rf) nas amostras magistrais e especialidade farmacêutica, por cromatografia em camada delgada (CCD) Amostra Fator de Retenção (Rf) Padrão de nifedipino 0,51 Especialidade farmacêutica 0,50 Farmácia A 0,49 Farmácia B 0,49 Farmácia C 0,50 A ausência de manchas secundárias na CCD, a semelhança das manchas do padrão de nifedipino e as amostras em análise sugeriu a não ocorrência de produtos de degradação. Segundo o critério de aceitação para uniformidade de conteúdo, todas as formulações magistrais e a especialidade farmacêutica cumpriram o teste para uniformidade de conteúdo, uma vez que o teor das unidades testadas encontrou-se entre 85,0% e 115,0%; e o Desvio Padrão Relativo (DPR) foi inferior a 6,0%, porém, vale ressaltar que a Farmácia C apresentou resultado muito próximo ao limite inferior permitido (Tabela 4). Tabela 4 Percentual de nifedipino nas amostras magistrais e especialidade farmacêutica, obtidos no teste de uniformidade de conteúdo Amostra Especialidade Farmacêutica Farmácia A Farmácia B Farmácia C Teor (mg) Teor (%) Teor (mg) Teor (%) Teor (mg) Teor (%) Teor (mg) Teor (%) 1 0,0480 95,95 0,0488 97,65 0,0477 95,38 0,0459 91,83 2 0,0450 89,99 0,0489 97,79 0,0478 95,52 0,0431 86,15 3 0,0472 94,39 0,0488 97,65 0,0467 93,39 0,0447 89,42 4 0,0461 92,26 0,0478 95,52 0,0485 97,08 0,0440 87,99 5 0,0497 99,49 0,0473 94,67 0,0485 97,08 0,0460 91,97 6 0,0446 89,13 0,0470 93,96 0,0464 92,82 0,0456 91,26 7 0,0470 94,10 0,0487 97,37 0,0462 92,39 0,0478 95,66 8 0,0460 91,83 0,0485 97,08 0,0474 94,81 0,0457 91,40 9 0,0472 94,39 0,0478 95,52 0,0459 91,83 0,0434 86,72 10 0,0496 99,21 0,0521 104,18 0,0469 93,82 0,0435 87,00 Média 0,0470 94,07 0,0485 97,14 0,0472 94,41 0,0459 89,94 DPR* 3,69 2,91 1,97 3,35 *DPR = Desvio Padrão Relativo. 89

O doseamento das formulações foi realizado mediante a utilização do método previamente validado. Os resultados do doseamento da especialidade farmacêutica e das cápsulas manipuladas de nifedipino podem ser observados na Tabela 5. Tabela 5 Teor de Nifedipino nas cápsulas manipuladas e especialidade farmacêutica. Amostra Doseamento (%) Especialidade Farmacêutica 97,50 Farmácia A 97,79 Farmácia B 97,08 Farmácia C 89,42 Uma vez que a faixa permitida para o doseamento é de 90,0 a 110,0% do valor rotulado, apenas a Farmácia C não cumpriu os requisitos do teste, estando assim, reprovada para o teste de doseamento. Verificando as porcentagens individuais do teste de uniformidade de conteúdo da Farmácia C (Tabela 4), observa-se que das 10 unidades testadas, 9 apresentaram limites inferiores a 95,0%, sendo que 3 unidades (amostras 2, 9 e 10) apresentaram teores bem próximos ao limite mínimo permitido, o que pode justificar sua reprovação. Supõe-se também que pode ter havido segregação dos excipientes e da substância ativa durante o processo de mistura. DISCUSSÃO A finalidade do teste de uniformidade de conteúdo é de indicar a quantidade de substância ativa presente no produto acabado. Neste trabalho ficou demonstrado que não houve diferença significativa entre o teor de nifedipino presente no medicamento de referência e nos produtos manipulados. No entanto, a amostra da Farmácia C ficou muito próxima do limite mínimo preconizado pela Farmacopéia Brasileira (1996). Segundo Brandão (2005), o processo de produção por nivelamento de superfície constitui-se o principal método de preparo de cápsulas em farmácias magistrais por ser o mais acessível financeiramente, no entanto, pode resultar em perdas na produção, levando a uma provável falta de uniformidade do conteúdo. Em relação à natureza dos excipientes utilizados para completar o volume das cápsulas de nifedipino, as cápsulas industrializadas são preenchidas com o 90

nifedipino líquido enquanto que nas farmácias magistrais, o princípio ativo é homogeneizado com excipientes sólidos. Desse modo, questiona-se se o tipo de excipiente utilizado no preenchimento do volume destas cápsulas não poderia influenciar a uniformidade de conteúdo das cápsulas analisadas, uma vez que as farmácias A e B declararam usar um único tipo de excipiente padronizado como diluente para todos os tipos de cápsulas enquanto a Farmácia C declarou usar uma mistura de amido e talco. Em trabalho realizado por Pissatto et al (2006), esse fato mostrou-se nítido neste ensaio de uniformidade de conteúdo, já que a variação entre as cápsulas de uma mesma formulação apresentou-se elevada, ocasionando a reprovação de todas as formulações magistrais analisadas, o que sugere uma deficiência no processo primário de produção. Este fato pode ser revertido a partir da escolha do excipiente correto, com boas propriedades de fluxo, determinando consideravelmente a uniformidade de conteúdo, gerando, dessa forma, um empacotamento reprodutível. Assim, sugere-se que seja realizada uma padronização em relação ao excipiente utilizado bem como a concentração de cada componente, visando alcançar melhores resultados em comparação com o medicamento de referência. Sabendo-se que o doseamento das formulações é feito a partir de uma prévia homogeneização do conteúdo de cápsulas, o que contempla uma porção representativa da amostra, o teor se apresentou adequado em quase todas as formulações, sendo reprovada apenas a Farmácia C. Com esse resultado, vale ressaltar que um parâmetro que pode ter influenciado no momento da manipulação é o tempo de exposição do nifedipino à luz, pois a estabilidade do mesmo depende da não exposição à luz do dia. Tal substância pode perder até 25% da sua eficácia em apenas três horas de exposição à luz, ou até mesmo perda completa em sete horas (Shamsipur et al., 2003). Essa exposição à luz ocasiona a formação de diidronifedipina e nitrosodiidronifedipina, que possuem pouca ou nenhuma atividade farmacológica (Miotto Jr e Adams, 2004), resultando em concentrações de nifedipino abaixo do limite estabelecido pela Farmacopéia Brasileira (1996), que no caso das cápsulas de nifedipino é de 90 110%. Este fato pode justificar a não conformidade da Farmácia C. 91

CONCLUSÃO As formulações magistrais e especialidade farmacêutica mostraram-se dentro dos limites padronizados para as análises de variação de peso médio, identificação e uniformidade de conteúdo. No entanto, para a determinação do teor de nifedipino nas formulações, somente a Farmácia C foi reprovada, estando abaixo do limite mínimo permitido (89,42%). Dessa forma, pode-se dizer que o simples uso da variação do peso médio utilizado pelas farmácias magistrais não conduz um retrato real do processo de manipulação, uma vez que não traz os reais valores de concentração da substância ativa presente nas cápsulas. Portanto, na avaliação geral, apenas uma farmácia magistral foi reprovada em um dos testes realizado. Estes resultados apontam para a necessidade de revisão dos procedimentos de manipulação, que envolvem análise de matéria-prima, pesagem, processo de mistura, encapsulação, armazenamento, a forma de dispensação deste fármaco e a necessidade de se realizar mais testes, visando obter produtos com qualidade, garantindo a eficácia e segurança do tratamento. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS AMARAL, F. M. M., COUTINHO, D. F., RIBEIRO, M. N. S., OLIVEIRA, M. A. Avaliação da qualidade de drogas vegetais comercializadas em São Luiz. Rev. Bras. Farmacogn. v. 13, (Supl.1), p. 27-30, 2003. BRANDÃO, A. Revista Pharmacia Brasileira, março/abril/maio: 4-7. 2005. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). RDC nº87, 21 novembro de 2008. Altera o Regulamento Técnico sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em Farmácias. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 24 de novembro de 2008, Seção 1. BRITISH Pharmacopeia. 5ª. ed. Lodon: The Stationery Office, 2007. Vol. I e II FARMACOPEIA BRASILEIRA. Fascículo I, 4ª ed. São Paulo: Atheneu, 1996. FARMACOPEIA PORTUGUESA VII. Lisboa: Pharmacopeia, 2002. FERREIRA, A. O. Guia prático de farmácia magistral. 3ª ed. São Paulo: Pharmabooks, 2008. GRUNDY, J. S.; KHERANI, R.; FOSTER, R.T. Photostability determination of commercially available nifedipine oral dosage formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. v.12, n.12, p.1529-1535, 1994. 92

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