Câncer Colorretal Hereditário

Câncer Colorretal Hereditário Critérios Diagnósticos João Gomes Netinho jgnetinho@riopreto.com.br

Câncer Colorretal Incidência no mundo - 3ª causa mais comum em ambos os sexos - 2ª nos paises desenvolvidos

Tipos de câncer mais incidentes, estimados para 2008, na população brasileira, sem pele não melanoma. Nº de Casos 60.000 50.000 Feminino Masculino 40.000 30.000 20.000 10.000 0 Mama Feminina Próstata Tranquéia, Brônquio e Pulmão Cólon e Reto Estômago Colo do Útero Cavidade Oral Esôfago Leucemias Pele Melanona Fonte: MS/Instituto Nacional de Câncer - INCA

Fatores de Risco Câncer Colorretal - História Familiar de CCR - Predisposição Genética - Dieta gorduras; fibras vegetais - Álcool - Tabagismo - Sedentarismo - Idade

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed, 2004.

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Familiar (~30,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed, 2004.

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Familiar (~30,0%) Síndrome de Câncer Colorretal Hereditário (~10,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed,2004.

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Familiar (~30,0%) HNPCC (3,0-5,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed, 2004.

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Familiar (~30,0%) FAP (<1,0%) HNPCC (3,0-5,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed, 2004.

Câncer Colorretal Hereditário Esporádico (~60,0%) Familiar (~30,0%) Síndromes raras (~4,0%) FAP (<1,0%) HNPCC (3,0-5,0%) Nature Medicine 1996; 2:169-74 Lynch H T et al. In Câncer de Cólon Reto e Ânus. Rossi BM, et al, Lemar e Tecmedd Ed, 2004.

HNPCC 1913: Aldred Warthin: - relato de família G com múltiplos casos de neoplasia de cólon, endométrio e estômago. Warthin AS. Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern Med 1913.

HNPCC Henry T. Lynch: - Maior pesquisador e colaborador no estudo do HNPCC - Criação do ICG HNPCC* - Identificação da genética relacionada ao HNPCC * ICG:International Colaborative Group on HNPCC (1989)

HNPCC Lynch I - Cólon e reto X Lynch II - Cólon e reto - Endométrio - Ovário - Mama - Estômago - Delgado - Pâncreas - Ureter - Pelve renal

HNPCC resulta de mutações em genes de reparo de DNA (MMR) MSH2 HNPCC (3,0-5,0%) MLH1 HNPCC está geralmente associado a mutações em MLH1 e MSH2 Nature Medicine 1996; 2:169-74

HNPCC Transmissão autossômica dominante - Penetrância 80% Mutação em genes de reparo de DNA (MMR) - hmlh1 e hmsh2 90% - hmsh6 < 10% - hpms1 e hpms2 raro

Genética DNA humano HNPCC - Dupla fita composta por três bilhões de pares de nucleotídeos Adenina (A), Timina (T), Citosina (C), Guanina (G) - Seqüências únicas 60 a 75% - Seqüências repetitivas 25 a 40% minissatélites microssatélites: mono, bi ou trinucleotídeos, presente em 90% casos de HNPCC e 10% a 15% nos CCR esporádico

Genética Carcinogênese colorretal: - Via I: Instabilidade cromossômica: acúmulo de mutações em genes supressores tumorais e oncogenes (APC, K-ras, DCC, P53). - Via II: Instabilidade de microssatélites: defeitos no sistema MMR (reparo do DNA).

Seqüência Adenoma-Carcinoma

Características do HNPCC Hereditário Esporádico CRC, 47 CRC, 63 CRC, 42 & 51 CRC, 71 CRC, 53 Endo, 46 História pessoal ou familiar de cânceres colorretal (CRC) ou de endométrio antes dos 50 anos Múltiplos cânceres em um indivíduo Várias gerações afetadas Outros tumores associados com HNPCC: ovário, GI superior, pelve renal, cérebro História familiar de câncer colorretal sem nenhum outro tumor associado com HNPCC Idade avançada de manifestação Ausência de padrão definido em qualquer dos lados da família

Aspectos clínicos Idade: - HNPCC - 45 anos X Esporádico - 64 anos. Localização: - 70% tumores situados até o ângulo esplênico. Risco de tumores metacrônicos: - 30 a 50% dos pacientes submetidos a colectomia segmentar desenvolvem tumores metacrônicos após 10 a 15 anos de seguimento.

Risco de câncer em portadores de HNPCC Localização do tumor Cólon e reto Endométrio Ovário Intestino delgado Sistema biliar Sistema nervoso central Vias urinárias Estômago HNPCC (%) 75-80 50-60 12 1-4 2 4 3 13 Geral (%) 5-6 2-3 1-2 0,01 0,6 0,6 1 1

HNPCC Diagnóstico - Critérios clínicos - Critérios laboratoriais Amsterdan I Amsterdan II Bethesda Instabilidade de microssatélites Imunohistoquímica Seqüenciamento genético

HNPCC Critérios para caracterização clínica Amsterdam I - Três ou mais parentes com CCR, c/ pelo menos 1 deles de 1º grau dos outros 2. - Duas ou mais gerações afetadas. - Um dos diagnósticos de CCR deve ser realizado antes dos 50 anos de idade. - Um dos diagnósticos comprovado histologicamente. - FAP deve ser excluída.

Amsterdam II HNPCC Critérios para caracterização clínica - Três ou mais parentes com tumores relacionados ao HNPCC (CCR, endométrio, i. delgado, ureter ou pelve renal), com pelo menos um deles de 1º grau dos outros 2. - Duas ou mais gerações afetadas. - Um dos casos deve ser diagnosticado antes dos 50 anos. - FAP deve ser excluída

HNPCC Recomendações para Teste Genético (Bethesda /AGA) - Preencher os critérios de Amsterdam, OU - 2 tumores relacionados ao HNPCC no mesmo indivíduo, OU - CCR e um parente de primeiro grau com CCR e/ou câncer extracolônico relacionado ao HNPCC e/ou um adenoma, pelo menos um diagnosticado antes dos 50 anos.

HNPCC Recomendações para Teste Genético (Bethesda /AGA) Triagem com MSI, seguida de Teste Genético se positiva - Câncer associado ao HNPCC em dois parentes em primeiro grau, independente da idade - CCR ou de endométrio diagnosticados precocemente, independente da história familiar

Diagnóstico Imunohistoquímica Expressão Não expressão

Aspectos clínicos Sobrevida: Alguns estudos têm demonstrado que pacientes com HNPCC portadores de câncer colorretal apresentam maior sobrevida global e por estádio quando comparados ao tipo esporádico. Tipos histológicos menos diferenciados e maior sobrevida Vias de carcinogênese distintas. Erros de replicação induziriam mais apoptose e resposta imune às células tumorais. Jas JR. Ann NY Acad Sci, 2000.

HNPCC e pólipos Podem ser encontrados em até 30% dos pacientes com HNPCC, tendem a ser maiores, com maior taxa de componente viloso e displasia de alto grau. Localizam-se com maior freqüência no cólon direito. O tempo médio de malignização dos pólipos no HNPCC é de 2 a 3 anos. Winaber SJ. NEJM, 1993

HNPCC Tratamento Pacientes HNPCC confirmado com CA colorretal - Colectomia total com ileorretoanastomose - Justificativa: CCR metacrônico em 40% em 10 anos - Acompanhamento endoscópico do coto retal: risco de CA no coto retal é de 6% a 12% em 12 anos (hmsh2)

Pacientes HNPCC confirmado com CA colorretal - Casos de CA de reto: proctocolectomia total com anastomose íleo-anal e confecção de bolsa íleal em J HNPCC Tratamento ou ileostomia terminal.

HNPCC Tratamento Pacientes HNPCC confirmado sem CA - Colectomia total profilática? - Penetrância de 80% - Colectomia não proteje de CA em outros órgãos - Teoricamente retirar todos órgãos alvo: inviável - Colonoscopia anual ou bianual a partir 25 anos - EDA e exame de imagem abdominal e pélvica

Pacientes HNPCC confirmado sem CA - Jarnem et al. (2000) Rastreamento colonoscópico reduziu a incidência de CA colorretal de 41% para 18% - Syngal et al. (1998) HNPCC Tratamento Ganho de sobrevida associado a: Colectomia total profilática (15,3 anos) - Proctocolectomia total (15,6 anos) - Seguimento colonoscópico (13,5 anos)

HNPCC Tratamento Pacientes HNPCC confirmado sem CA - Colectomia profilática apenas: Escolha própria Impossibilidade de seguimento adequado Colonoscopia incompleta

HNPCC Tratamento Pacientes com risco de HNPCC sem confirmação - Presença de Câncer Tratados conforme o sítio da lesão respeitando os princípios da cirurgia oncológica - Ausência de Câncer Não deve ser indicado cirurgias profiláticas Seguimento rigoroso com exames periódicos (como se fossem portadores de HNPCC)

HNPCC Tratamento Pacientes com CA extra-cólico em HNPCC - Ressecção clássica com retirada do órgão em questão - Carcinoma de pelve renal ou ureter proximal: nefroureterectomia - Carcinoma de delgado: enterectomia segmentar com mesentério correspondente - OBS: Controvérsia para profilaxia Histerectomia total + salpingooforectomia em pósmenopausa Histerectomia total após idade reprodutiva Histerectomia no ato da ressecção do CCR

HNPCC Tratamento - Tumores metacrônicos: Em 1/3 dos pacientes com colectomia parcial. - O risco cumulativo de um segundo tumor colorretal 40 anos após uma colectomia segmentar é de 72%. - Tempo médio para aparecimento de tumor metacrônico: 11 anos.

HNPCC Recomendações do IGC-HNPCC para vigilância Órgão Exame Início Intervalo Cólon e Reto Colono 20 25 anos 1 2 anos Estômago EDA 25 35 anos 1 2 anos Endométrio USG EV, EG, Ca-125, BX 30 35 anos 1 2 anos Ovários US EV 30 35 anos 2 3 anos Sistema Urinário US, Citologia Urinária 30 35 anos 2 3 anos

HNPCC Estudos de prevenção - HNPCC é susceptível à manipulação ambiental - Estudos atuais sobre o papel da Aspirina na prevenção de câncer do intestino

HNPCC Tratamento Adjuvante - Alguns estudos demonstram que pacientes em estadio II e estadio III portadores de MSI-H tem uma pior resposta a terapia adjuvante - Estudos in vitro têm proposto que as linhagens de células MSI-H tem pior resposta ao uso do 5- fluouracil.

Orientação Familiar HNPCC - Rotina de atendimento a famílias portadoras de HNPCC - Organização e registro - Coleta de material biológico para testes genéticos - Acompanhamento com equipe multidisciplinar - Esclarecimento sobre a doença e os teste genéticos - Decisões cirúrgicas são discutidas